尼達尼布在特發(fā)性肺纖維化中的應(yīng)用及不良事件的管理

韋 鵬，周 磊，黎 雨，李殷康，楊彩珍，柳廣南

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)第八附屬醫(yī)院暨貴港市人民醫(yī)院呼吸與危重癥科，廣西 貴港 537100；2.湖南省胸科醫(yī)院，湖南 長沙 410013；3.廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥科，廣西 南寧 530007)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種病因不明的慢性、進行性和不可逆的肺間質(zhì)炎性反應(yīng)性疾病。作為特發(fā)性間質(zhì)性肺炎中最常見、最嚴重的類型，其特征是正常的肺泡組織遭到破壞，被增殖的細胞外基質(zhì)所取代，使得肺通氣減少、氣體交換受阻，肺功能不可逆下降。該病嚴重威脅患者健康，最終可導(dǎo)致呼吸衰竭甚至死亡[1]。近年來，IPF的發(fā)病率持續(xù)上升，在歐洲及北美，年發(fā)病率約為2.8～18 /10萬[2-3]。亞洲及南美洲的發(fā)病率較低，估計年發(fā)病率約為0.5～4.2 /10萬。IPF患者以男性居多，64.7%的患者有吸煙史，50歲以下患病者較為罕見，診斷時的平均年齡約為65歲[4-6]。其病程變化多端，且不可預(yù)測，一經(jīng)診斷后的中位生存期為2～4年[7]。肺移植是唯一能提高IPF患者預(yù)期壽命的干預(yù)措施，但在肺移植過程中存在疾病特異性挑戰(zhàn)，且由于捐贈來源太少，手術(shù)費用高，故這種干預(yù)并不適用于該群體的大部分患者，只有極少數(shù)患者能選擇該治療手段[8]，目前更多患者采用內(nèi)科藥物治療。

纖維化中涉及最重要的機制是肌成纖維細胞的活化，使得細胞外基質(zhì)成分過度、持續(xù)產(chǎn)生，導(dǎo)致纖維組織形成[9]。尼達尼布(Nintedanib)是一種強效的多重酪氨酸激酶受體抑制劑，抑制涉及纖維化發(fā)病機制的多種信號傳導(dǎo)受體，包括血小板衍生生長因子受體(PDFGR-α,β)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR-1,2,3)和血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR-1,2,3)在內(nèi)的酪氨酸激酶受體以及非酪氨酸激酶的Src家族(Src，Lyn和Lck)[10-11]。尼達尼布在肺組織中發(fā)揮強大的抗纖維化作用。2014年11月，尼達尼布在美國通過了食品和藥物管理局(FDA)的審批，率先用于治療IPF[12]。正是因其具備優(yōu)秀的抗纖維化特性及安全性，尼達尼布在眾多藥物中脫穎而出，成為指南推薦選用藥物之一[13]，陸續(xù)在多個國家批準(zhǔn)用于治療IPF。大量研究證實了尼達尼布在IPF中的療效，但研究人員發(fā)現(xiàn)其在治療過程中亦存在不良事件(adverse events，AE)。本文就尼達尼布在IPF的應(yīng)用以及AE的管理進行綜述。

1 尼達尼布在特發(fā)性肺纖維化中的應(yīng)用

有研究表明，尼達尼布能抑制VEGF和FGF在IPF患者原代人肺成纖維細胞中的促纖維化作用，并減少了轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)所誘導(dǎo)的膠原沉積[14]。通過抑制PDGF-BB誘導(dǎo)的 PDGF受體的磷酸化，尼達尼布能抑制近70%成纖維細胞增殖，除此之外還抑制了人肺成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)化，干預(yù)的早晚及時間的長短與治療肺組織纖維化的作用效能具有一定的關(guān)系[15]。尼達尼布還通過抑制促進肺內(nèi)血管生成的三種細胞(包括內(nèi)皮細胞、周細胞和平滑肌細胞)的增殖而發(fā)揮抗血管生成作用，進而減少纖維組織形成[16]。此外，亦有研究表明尼達尼布可通過抑制Src途徑來減輕博來霉素所誘導(dǎo)的小鼠上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[17]。

2011年發(fā)表在新英格蘭雜志上的TOMORROW研究是尼達尼布治療IPF患者的療效的第一個探索性試驗，這是一項為期52周、多國參與的雙盲隨機對照的Ⅱ期臨床試驗[18]。該研究的主要終點是用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)的年下降率，次要終點是IPF急性加重時間和通過圣喬治呼吸問卷(SGRQ問卷)評估的生化質(zhì)量變化。這項臨床試驗共招募了428例患者，他們被隨機編入對照組及不同劑量的口服尼達尼布組。研究人員發(fā)現(xiàn)，使用任何劑量尼達尼布的患者，急性加重的次數(shù)和時間均低于對照組。其中，口服150 mg，2次/d的尼達尼布的IPF患者FVC下降速度較對照組明顯減緩，急性惡化的發(fā)生率顯著降低，生活質(zhì)量的改善也較對照組作用明顯[18]。不久之后，為了進一步證實尼達尼布治療IPF的效果，研究人員進行了INPULSIS試驗，這其中包括了兩項為期52周的重復(fù)、雙盲、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(INPULSIS-1和INPULSIS-2)[10]。這2項Ⅲ期試驗共納入了24個國家的1 066例IPF患者，這些患者以3∶2的比例被隨機編入尼達尼布組(口服150 mg，2次/d)和對照組。結(jié)果與TOMORROW試驗一致，尼達尼布顯著降低了患者FVC的年下降率，改善了患者的生活質(zhì)量。INPULSIS-1試驗中，尼達尼布組患者的FVC年下降114.7 ml，對照組為239.9 ml，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。而INPULSIS-2試驗中，尼達尼布組患者的FVC年下降113.6 ml，對照組為207.3 ml，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。INPULSIS-1的尼達尼布組治療52 周后IPF患者FVC下降小于預(yù)期值 5%或10%的比例明顯多于對照組；INPULSIS-2的尼達尼布組52周后IPF患者FVC下降小于預(yù)期值5%的比例同樣明顯多于對照組[10]。不久后，研究人員進一步證明尼達尼布的有效性與年齡、性別、種族無關(guān)[19-20]，值得一提的是，尼達尼布在亞洲黃種人人群中同樣有效。在INPULSIS試驗完成后，尼達尼布在美國、歐洲和日本被批準(zhǔn)用于IPF的治療[13]。

關(guān)于nintedanib長期療效的描述性數(shù)據(jù)來自INPULSIS-ON試驗，這是一項開放性的延伸試驗，完成INPULSIS試驗的患者可以繼續(xù)使用尼達尼布治療[21]。共有734例患者(在完成INPULSIS試驗的807例患者中，占比91%)接受了INPULSIS-ON治療(430例持續(xù)使用尼達尼布，304例患者開始使用尼達尼布)。2016年10月進行的中期數(shù)據(jù)分析表明，尼達尼布在減緩呼吸功能下降方面的效果持續(xù)超過144周[21]。在INPULSIS-ON中開始使用尼達尼布治療的患者的平均總暴露時間為28.8個月。這些患者在144周期間的年FVC下降率與INPULSIS試驗中的數(shù)據(jù)相似。在INPULSIS和INPULSIS-ON中接受nintedanib治療的患者的平均總暴露時間為40.7個月，最大暴露時間為63.1個月?？傊?，該項研究數(shù)據(jù)表明，尼達尼布可有效減少FVC的下降至少3年，并可改善IPF終末期患者的生活質(zhì)量[21]。德國的一項現(xiàn)實世界中的研究也證實了尼達尼布在臨床應(yīng)用中的療效，該項研究提示尼達尼布可減緩大多數(shù)IPF患者的疾病進展。在使用尼達尼布治療6個月后，63%的患者的FVC下降幅度小于基線的5%[22]。英國的一項研究共招募了來自三個肺病治療中心的187例IPF患者，研究結(jié)果顯示，使用了尼達尼布(觀察時間為半年和一年)后患者的FVC下降率較使用前明顯降低，絕大多數(shù)的患者肺功能趨于穩(wěn)定[23]。目前的觀點認為，無論在IPF的任何階段，尼達尼布都被證實是有效的，這也就強調(diào)了迅速診斷IPF的重要性，使患者能夠盡快接受尼達尼布治療，并盡可能獲得長期的有益效果[24]。

2 尼達尼布治療特發(fā)性肺纖維化時不良事件的管理

研究人員除了關(guān)心尼達尼布應(yīng)用于IPF的療效外，同樣關(guān)注該藥物的安全性問題，尤其是出現(xiàn)AE時的管理。已有研究證實尼達尼布在治療過程中存在不同程度的AE。AE的強度評定為：輕度(容易耐受)、中度(較多的不適，導(dǎo)致干擾正常活動)和重度(自理能力喪失、無法工作或進行常規(guī)活動)。

2.1胃腸道反應(yīng)：不久前，有學(xué)者對六項有關(guān)尼達尼布的臨床試驗進行了匯總。這六項臨床研究包括了TOMORROW試驗和它的開放擴展研究(Ⅱ期試驗)、兩項INPULSIS試驗以及它們的開放擴展研究(Ⅲ期試驗)以及一項探索性安慰劑Ⅲb期試驗。總共有1 126例患者接受150 mg，2次/d尼達尼布口服治療(隨訪平均28個月和最長93個月)，565例患者接受安慰劑治療[25]。

研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道反應(yīng)是使用尼達尼布治療最常見的AE，其中又以腹瀉的發(fā)生率最高。在合并組中每100例患者平均每年發(fā)生76.5次腹瀉的事件[25]。在TOMORROW試驗中，55.3%口服150 mg，2次/d尼達尼布的患者出現(xiàn)腹瀉[18]。而在INPULSIS試驗中，62.4%使用尼達尼布的患者至少有一次腹瀉的AE，其中只有55%腹瀉患者接受抗腹瀉藥物[10]。大多數(shù)腹瀉AE的強度較輕，無需減少劑量或中斷治療即可解決，只有不到5%的患者因腹瀉而永久停用了尼達尼布。INPULSIS試驗中其他常見的胃腸道AE還包括：惡心(24.5%)，嘔吐(11.6%)等[26]，且?guī)缀跛袗盒暮蛧I吐AE的強度都是輕度或中度的。在真實世界中，使用尼達尼布的臨床經(jīng)驗和數(shù)據(jù)有限，這些患者的年齡較大，合并癥多并且可能不符合納入臨床試驗所要求的嚴格標(biāo)準(zhǔn)。英國的一項回顧性研究結(jié)果顯示，最常見的AE是腹瀉，50%的患者至少有一次腹瀉發(fā)作，其次是惡心(36%)，食欲減退(24%)和胃食管反流(18%)[23]。腹瀉是尼達尼布劑量永久減少，也是患者過早停藥的最常見原因[24]。眾所周知，腹瀉是酪氨酸激酶抑制劑的不良反應(yīng)，但確切機制尚不清楚[27]。部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)VEGF和VEGFR在內(nèi)分泌腺，胃和腸中呈高度表達，酪氨酸激酶抑制劑可能導(dǎo)致胃腸黏膜的形態(tài)變化[27-28]。建議患者服用尼達尼布出現(xiàn)腹瀉時，確保充分補水，并立即服用止瀉藥(如洛哌丁胺)[29-30]。還可考慮降低尼達尼布的劑量(如將尼達尼布的劑量改為100 mg，2次/d或150 mg，1次/d)，調(diào)整劑量同樣能減少惡心和嘔吐AE的發(fā)生[29]，合并惡心、嘔吐的患者也同時建議使用質(zhì)子泵抑制劑，H2組胺受體拮抗劑和止吐藥。如經(jīng)上述處理仍有反復(fù)腹瀉，應(yīng)停止使用尼達尼布。

2.2肝酶改變：肝酶改變，尤其是谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和膽紅素升高，也是使用尼達尼布過程中可能出現(xiàn)的常見不良事件。ALT、AST或膽紅素>正常上限(ULN)1.5 倍的患者不能入組TOMORROW和INPULSIS試驗[10,26]。六項臨床研究匯總的尼達尼布合并組中，每100例患者平均每年發(fā)生12.1次肝酶升高的事件[25]。INPULSIS試驗中，14%接受尼達尼布治療的患者出現(xiàn)肝酶升高，而安慰劑組患者為3%[10]。與安慰劑組相比，尼達尼布組患者ALT或AST升高超過ULN的比例較高，其中5%的患者肝酶升高超過3倍ULN，而安慰劑組的比例是0.7%。有趣的是，盡管肝酶升高的發(fā)生率不低，但在尼達尼布劑量減少、暫?；蚪K止治療后，絕大多數(shù)患者肝酶升高的情況是可逆的。INPULSIS試驗?zāi)徇_尼布組中，沒有一例肝酶升高的患者出現(xiàn)肝功能衰竭，也沒有相關(guān)肝臟疾病導(dǎo)致患者死亡的報道。目前，使用尼布治療后肝酶或膽紅素升高的機制尚不清楚。在相關(guān)管理上，所有患者應(yīng)在使用尼布前進行肝功能檢查(包括ALT、AST和膽紅素)。前三個月每個月檢查一次，此后每三個月檢查一次[30]。此外，對于中度至重度肝功能損害(Child-Pugh B和C)的患者，不應(yīng)使用尼達尼布，對于輕度肝功能損害(Child-Pugh A)的患者，應(yīng)使用100 mg，2次/d的劑量。劑量降低后肝酶仍高時，應(yīng)考慮暫時或永久性停藥。

2.3心血管不良事件：INPULSIS試驗中，尼達尼布組和安慰劑組的心血管AE的發(fā)生率相似(尼達尼布組為10%，安慰劑組為10.6%)，但尼達尼布組心肌梗死的發(fā)生率略高(2.7%對 1.2%)，其他缺血性心臟疾病AE發(fā)生率略低(1.7%對3.1%)[27]。每100個使用尼達尼布患者平均每年發(fā)生1.68次心肌梗死的AE，安慰劑組為0.48次。真實世界不良反應(yīng)的發(fā)生率和臨床試驗結(jié)果基本一致。美國的一項大型藥物上市研究，收集了上市一年后，6 758例患者使用尼達尼布治療的相關(guān)數(shù)據(jù)，在4 062例特殊AE中，只有27例為主要心臟AE，8例為心肌梗死[31]。對于已知心血管疾病高風(fēng)險患者(如冠心病患者)，應(yīng)謹慎使用尼達尼布。

2.4出血：與其他血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑一樣，尼達尼布可能會使出血的風(fēng)險增加[32]。最常見的出血AE是鼻出血和咯血。INPULSIS試驗中，每100個使用尼達尼布患者平均每年發(fā)生10.2次出血事件。10.3%服用尼達尼布的患者出現(xiàn)出血AE，服用安慰劑的患者有7.8%；但嚴重出血事件發(fā)生率相似，為1.3%和1.4%[26]。在美國的尼達尼布上市一年的監(jiān)測數(shù)據(jù)中，有322例致命性的AE，其中只有2例為嚴重的出血事件[31]。同時，出血事件的風(fēng)險并不會隨著治療時間的延長而增加。然而，必須注意的是，具有已知出血風(fēng)險的患者，包括那些使用全劑量抗凝劑或高劑量抗血小板治療的患者，被臨床試驗排除之外。所以，對于有潛在出血風(fēng)險或在服用抗凝劑、抗血小板藥物的患者，應(yīng)謹慎使用，只有在預(yù)期的益處超過潛在風(fēng)險時，才建議將尼達尼布用于已知出血風(fēng)險的患者[29]。

3 結(jié)論

IPF是一種病因不明的慢性、進行性和不可逆的肺部纖維化疾病，可導(dǎo)致患者呼吸衰竭甚至死亡。近年來，該病發(fā)病率和病死率有上升趨勢，臨床上治療手段有限且療效欠佳。尼達尼布是一種強效的酪氨酸激酶受體抑制劑，能抑制涉及纖維化發(fā)病機制的多種信號傳導(dǎo)受體。作為新型的抗纖維化藥物，尼達尼布能有效減緩IPF患者的肺功能下降，并能改善患者的生活質(zhì)量。與此同時，尼達尼布治療過程中AE的管理一樣值得人們重視。