重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合SP方案治療晚期胃癌的效果及對(duì)患者血清CA199、CA724和CEA水平的影響

劉人杰

【摘要】 目的：探討重組人血管內(nèi)皮抑制素（rh-Endo）聯(lián)合SP方案治療晚期胃癌的效果及對(duì)患者血清CA199、CA724和CEA水平的影響。方法：選取2019年2月-2020年2月本院收治的86例晚期胃癌患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組43例。對(duì)照組給予SP方案治療，觀察組在對(duì)照組加用rh-Endo治療，比較兩組近期療效，不良反應(yīng)，血清CA199、CA724和CEA水平及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與生存情況。結(jié)果：觀察組ORR（53.49%）、DCR（79.07%）分別高于對(duì)照組的ORR（30.23%）、DCR（58.14%）（P<0.05）;兩組口腔黏膜炎、乏力、消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、神經(jīng)毒性、心電圖異常、肝腎功能異常等發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組血清CA199、CA724和CEA水平均低于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組隨訪12～24個(gè)月復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低于對(duì)照組，無病生存率、總生存率均高于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：rh-Endo聯(lián)合SP方案治療晚期胃癌的近遠(yuǎn)期效果確切，可降低血清CA199、CA724和CEA水平，減少腫瘤負(fù)荷，延長生存期。

【關(guān)鍵詞】 重組人血管內(nèi)皮抑制素 SP方案 胃癌 晚期 CA199 CA724 CEA

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Recombinant Human Endostatin （rh-Endo） combined with SP regimen in the treatment of advanced gastric cancer and its effect on the serum CA199， CA724 and CEA levels of patients. Method： A total of 86 patients with advanced gastric cancer admitted to our hospital from February 2019 to February 2020 were selected and divided into two groups by random number table， 43 cases in each group. The control group was treated with SP regimen， and the observation group was treated with rh-Endo on the basis of the control group. The short-term efficacy， adverse reactions， serum CA199， CA724 and CEA levels， recurrence， metastasis and survivals of two groups were compared. Result： The ORR （53.49%） and DCR （79.07%） of the observation group were higher than ORR （30.23%） and DCR （58.14%） of the control group （P<0.05）. There were no significant differences in the incidences of oral mucositis， fatigue， gastrointestinal reaction， leukopenia， neurotoxicity， abnormal electrocardiogram， abnormal liver and kidney function between two groups （P>0.05）. After treatment， the serum CA199， CA724 and CEA levels of the observation group were lower than those of the control group （P<0.05）. Follow-up for 12-24 months， the recurrence or distant metastasis rate of the observation group was lower than that of the control group， and the disease-free survival rate and overall survival rate were higher than those of the control group （P<0.05）. Conclusion： rh-Endo combined with SP regimen has a definite short-term and long-term curative effect in the treatment of advanced gastric cancer， it can reduce serum CA199， CA724 and CEA levels， reduce tumor burden， and prolong survival.

[Key words] rh-Endo SP regimen Gastric cancer Advanced CA199 CA724 CEA

First-authors address： Jiamusi Tuberculosis Prevention and Control Hospital， Jiamusi 154007， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.18.007

有報(bào)告顯示，2018年我國胃癌發(fā)病率（10.60%）、死亡率（13.60%）分別居癌癥發(fā)病和死亡的第3位和第2位[1]。另有數(shù)據(jù)顯示，確診時(shí)約70%者已為晚期，喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，5年生存率僅5%～10%[2]。替吉奧（S-1）+順鉑，即SP方案是晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案之一，但因腫瘤存在耐藥性，單純的化療效果欠佳[3]。重組人血管內(nèi)皮抑制素（rh-Endo）可特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，阻斷腫瘤新生血管生成，誘導(dǎo)其凋亡[4]。糖鏈抗原199（CA199）、癌抗原724（CA724）與癌胚抗原（CEA）等腫瘤標(biāo)志物水平與晚期胃癌的腫瘤負(fù)荷、轉(zhuǎn)移相關(guān)，可用于輔助評(píng)估治療效果及預(yù)后[5]。本文探討rh-Endo聯(lián)合SP方案治療晚期胃癌的效果及對(duì)患者血清CA199、CA724和CEA水平的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月-2020年2月本院收治的86例晚期胃癌患者作為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)確診，且診斷符合《胃癌診療規(guī)范（2018年版）》標(biāo)準(zhǔn)[6];②TNM分期為ⅢB～Ⅳ期;③初診，卡氏評(píng)分>60分，且預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月;④入組前6周內(nèi)左室射血分?jǐn)?shù)≥50%。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①已全身廣泛轉(zhuǎn)移;②有全身衰竭癥狀;③嚴(yán)重肝腎功能障礙。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組43例。患者知情本研究并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組給予SP方案治療：順鉑（生產(chǎn)廠家：云南植物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H53021741，規(guī)格：6 mL︰30 mg）60 mg/m2，靜脈滴注，第1天。S-1（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20100150，規(guī)格：20 mg）劑量視患者體表面積（BSA）決定，BSA<1.25 m2，80 mg/d;1.25 m2≤BSA<1.50 m2，100 mg/d;BSA≥1.50 m2，120 mg/d，分早晚兩次餐后口服，第1～14天。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用rh-Endo（生產(chǎn)廠家：山東先聲生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20050088，規(guī)格：15 mg/2.4×105 U/3 mL/支），15 mg/d，靜脈滴注，第1～14天。兩組均以21 d為一個(gè)治療周期，均連續(xù)治療4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）近期療效評(píng)定：治療4個(gè)周期后，參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST） 1.1[7]評(píng)估，完全緩解（CR）為腫瘤完全消失維持≥4周;部分緩解（PR）為腫瘤最大直徑與最大垂直直徑的乘積縮小≥50%維持≥4周;疾病穩(wěn)定（SD）為病變兩徑乘積有縮小但未達(dá)PR或有增加未達(dá)PD;疾病進(jìn)展（PD）為病變兩徑乘積增加≥25%。客觀有效率（ORR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）不良反應(yīng)記錄：化療期間，記錄口腔黏膜炎、乏力、消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、神經(jīng)毒性、心電圖異常、肝腎功能異常等發(fā)生情況。（3）血清CA199、CA724和CEA水平測(cè)定：治療前后分別抽取空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，取血清，采用TC9080型全自動(dòng)生化分析儀（江西特康科技有限公司，贛械注準(zhǔn)20162400044），以化學(xué)發(fā)光法（試劑盒購于北京健安生物科技有限公司，國械注準(zhǔn)20203400111）檢測(cè)。（4）生存情況隨訪：每2周電話隨訪一次，每3個(gè)月門診復(fù)查CT一次，隨訪12～24個(gè)月，記錄無病生存、總生存率，其中無病生存為隨訪期間未發(fā)生腫瘤惡化、死亡?？偵鏋殡S訪期間未死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組，男27例，女16例;年齡39～72歲，平均（67.47±5.41）歲;TNM分期：ⅢB期18例，Ⅳ期25例;分化程度：中高分化26例，低分化17例;Lauren分型：腸型24例，彌漫型14例，混合型5例。對(duì)照組，男28例，女15例;年齡39～71歲，平均（67.53±5.43）歲;TNM分期：ⅢB期19例，Ⅳ期24例;分化程度：中高分化25例，低分化18例;Lauren分型：腸型25例，彌漫型13例，混合型5例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期療效比較 觀察組ORR、DCR均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組不良反應(yīng)情況比較 兩組口腔黏膜炎、乏力、消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、神經(jīng)毒性、心電圖異常、肝腎功能異常發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.4 兩組治療前后血清CA199、CA724和CEA水平比較 治療前，兩組血清CA199、CA724和CEA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組血清CA199、CA724和CEA水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05），見表3。

2.5 兩組隨訪12～24個(gè)月復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和生存情況比較 觀察組復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低于對(duì)照組，無病生存率、總生存率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3 討論

胃癌為常見的惡性腫瘤，發(fā)病與身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、高密度脂蛋白、飲食不規(guī)律、上消化道疾病史、腫瘤家族史及慢性感染等相關(guān)[8-11]。早期胃癌常無特異的癥狀，在病情進(jìn)展下可出現(xiàn)類似胃炎、潰瘍病的癥狀，確診時(shí)大多已晚期[12]。SP方案化療為不可根治的晚期胃癌的基礎(chǔ)治療手段之一，其中順鉑具有細(xì)胞毒性，可抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成，并可損傷其細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，促進(jìn)其凋亡;S-1為氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，可維持較高的血藥濃度，提高抗癌活性[13]。SP方案化療可一定程度上延長生存期，但單純化療的5年生存率不高，而癌細(xì)胞出現(xiàn)增殖、轉(zhuǎn)移為化療失敗的重要原因。

已有大量研究證實(shí)，實(shí)體瘤存活、生長有賴于血管生成，及其通過灌注形式為腫瘤細(xì)胞提供的營養(yǎng)供給，故而認(rèn)為新生血管為腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，而抗腫瘤血管新生則能夠限制癌細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移[14-15]。rh-Endo為重組人血管內(nèi)皮抑制劑，可特異性地作用于新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞，抑制其遷移，誘導(dǎo)其凋亡，同時(shí)，rh-Endo能夠抑制血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，拮抗內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生蛋白水解酶，有效抑制腫瘤新生血管，間接導(dǎo)致腫瘤休眠或退縮[16]。本研究中，觀察組ORR（53.49%）、DCR（79.07%）均高于對(duì)照組的ORR（30.23%）、DCR（58.14%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組口腔黏膜炎、乏力、消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、神經(jīng)毒性、心電圖異常、肝腎功能異常發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），與楊景茹等[17]的研究結(jié)果一致，均提示相較于單純SP方案治療，rh-Endo聯(lián)合SP方案的近期療效更優(yōu)，且并未增加毒性，患者耐受性較好。分析原因是：rh-Endo可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞內(nèi)血流，減小腫瘤細(xì)胞間質(zhì)的壓力，其有助于促進(jìn)SP化療方案藥物均勻滲透于腫瘤內(nèi)部，更有效地殺滅腫瘤細(xì)胞，協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。

CA199、CA724和CEA等為腫瘤標(biāo)志物，屬于腫瘤相關(guān)抗原，與腫瘤負(fù)荷、轉(zhuǎn)移相關(guān)，可用于輔助評(píng)估隱性或亞臨床期轉(zhuǎn)移灶[18]。鐘蘭等[19]的研究證實(shí)，腫瘤大小≥5 cm2，TNM分期為Ⅲ、Ⅳ期的胃癌患者血清CA199、CA724和CEA水平均高于腫瘤大小<5 cm2的TNM分期為Ⅰ、Ⅱ期者。張蕾等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，血清CA199、CA724和CEA水平與胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、胃壁浸潤深度有關(guān)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤越深，CA199、CA724和CEA水平越高。本研究中，治療后，觀察組血清CA199、CA724和CEA水平均低于對(duì)照組（P<0.05）。分析原因：rh-Endo聯(lián)合SP方案協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)更理想，可進(jìn)一步減少腫瘤負(fù)荷，減弱腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲能力，因此血清CA199、CA724和CEA水平下降更顯著。本研究觀察組隨訪12～24個(gè)月復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低于對(duì)照組，無病生存率、總生存率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示rh-Endo聯(lián)合SP方案可延長晚期胃癌患者生存期。

綜上所述，rh-Endo聯(lián)合SP方案治療晚期胃癌的近遠(yuǎn)效果確切，可降低血清CA199、CA724和CEA水平，減少腫瘤負(fù)荷，延長生存期。

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（收稿日期：2021-05-26） （本文編輯：程旭然）