GnRH激動劑聯(lián)合小劑量HCG雙扳機(jī)在卵巢儲備功能下降患者中的應(yīng)用

李思慧，黨小紅

（長沙生殖醫(yī)學(xué)醫(yī)院生殖中心，湖南 長沙 410006）

卵巢儲備功能減退（decreasing ovarian reserve，DOR）指育齡期女性的生育潛能下降，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)甚至不孕等，加上家庭及社會壓力的加重，給患者的身心健康及家庭和諧造成嚴(yán)重影響。促排卵過程中，DOR因卵巢體積縮小及竇卵泡數(shù)目減少，可造成周期排卵率低，周期取消高，嚴(yán)重影響獲卵數(shù)目和受精率，還會對胚胎質(zhì)量和妊娠率造成不良影響[1]。因此，臨床通過采取不同卵巢刺激方案以期提高DOR患者的獲卵率和胚胎數(shù)。

超促排卵（COH）方案是體外受精-胚胎移植（IVF-ET）的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其中拮抗劑方案使用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）扳機(jī)不僅能促進(jìn)成熟卵泡數(shù)目增加，與傳統(tǒng)拮抗劑方案中的人絨毛膜促性腺激素（HCG）扳機(jī)比較，還可降低中重度卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率，逐漸應(yīng)用于DOR、多囊卵巢綜合征患者中[2]。但仍有研究報道和薈萃分析表明，應(yīng)用GnRH-a扳機(jī)后，患者在誘導(dǎo)卵泡成熟后極易出現(xiàn)黃體功能不足，嚴(yán)重影響妊娠質(zhì)量，限制了GnRH-a扳機(jī)應(yīng)用[3]。本研究回顧性分析GnRH 激動劑聯(lián)合小劑量HCG 雙扳機(jī)治療的93例DOR患者的應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2019年3月至2020年3月在本院生殖中心擬行IVF-ET 的158 例DOR 患者的臨床資料。根據(jù)HCG日扳機(jī)藥物不同分為兩組，對照組（n=65）采用常規(guī)劑量HCG治療，觀察組（n=93）采用GnRH激動劑聯(lián)合小劑量HCG雙扳機(jī)治療。兩組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡22～45 歲，不孕年限2～20 年者；基礎(chǔ)激素卵泡刺激素（FSH）≥10 U/L 或FSH/黃體生成素（LH）＞2，卵巢基礎(chǔ)竇卵泡≤5個，前1周期獲卵數(shù)＜3枚，以上3項滿足其中1項即可確診為DOR者[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并多囊卵巢綜合征者；高泌乳素血癥者；子宮畸形者；子宮內(nèi)膜異位癥Ⅲ～Ⅳ期者；男方或女方染色體異常者；輸卵管積水者；甲狀腺功能異常者。

表1 兩組臨床資料及用藥情況比較（）

表1 兩組臨床資料及用藥情況比較（）

組別觀察組對照組χ2/t值P值例數(shù)93 65年齡（歲）36.82±6.12 37.12±6.53 0.295 0.768不孕年限（年）8.15±3.12 8.09±3.08 0.120 0.905 BIM（kg/m2）23.15±2.12 22.95±2.07 0.589 0.557基礎(chǔ) FSH（U/L）15.25±4.55 15.41±4.61 0.216 0.829 Gn天數(shù)（d）8.26±1.85 8.31±1.78 0.170 0.865 Gn用量（U）858.26±55.26 872.56±56.58 1.585 0.115

1.2 方法

1.2.1 控制性超促排卵方案 月經(jīng)周期第2～3天，選擇克羅米芬100 mg/d或予以促性腺素（Gn）直接啟動，并依據(jù)陰道B超結(jié)果和性激素檢測結(jié)果觀察卵巢反應(yīng)性以調(diào)整Gn劑量。一旦出現(xiàn)≥2個卵泡，且卵泡直徑≥18 mm時，觀察組給予GnRH-a[達(dá)必佳，輝凌（德國）制藥有限公司，批注文號：JX20150266]0.2 mg皮下注射+HCG 2 000 U肌注；對照組給予艾澤250 μg扳機(jī)。35～36 h后行陰道超聲引導(dǎo)下取卵術(shù)。

1.2.2 人工黃體支持 取卵日給予黃體酮軟膠囊0.3 g，陰道上藥，每天2 次，取卵后第3 天，觀察患者有無OHSS 征象，若無則借助超聲引導(dǎo)下移植D3 胚胎1～2 枚，待移植12 d 檢測β-HCG含量，結(jié)果顯示陽性則提示生化妊娠，待移植28 d經(jīng)陰道B超顯示胎心搏動則提示臨床妊娠。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者胚胎實驗室結(jié)局，包括獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、優(yōu)胎率、可移植胚胎數(shù)；比較兩組患者治療情況，如住院天數(shù)、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生情況及并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用“”表示，組間比較采用方差分析[非正態(tài)分布且方差不齊采用秩和檢驗（Kruskal-Wallis）]；計數(shù)資料采用構(gòu)成比或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗（或Fisher 精確概率法），以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組胚胎實驗室結(jié)局比較 觀察組優(yōu)胎率、可移植胚胎數(shù)顯著高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組胚胎實驗室結(jié)局比較（）

表2 兩組胚胎實驗室結(jié)局比較（）

可移植胚胎數(shù)（個）11.02±6.26 9.06±4.11 2.212 0.028組別觀察組對照組t值P值例數(shù)93 65獲卵數(shù)（個）5.08±1.02 4.99±0.97 0.557 0.578受精率（%）67.26±14.07 64.26±12.42 1.383 0.169卵裂率（%）62.23±12.52 60.56±12.41 0.828 0.409優(yōu)胎率（%）72.02±19.22 58.23±21.23 4.250＜0.001

2.2 兩組患者治療情況比較 觀察組住院天數(shù)顯著短于對照組，OHSS發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療情況比較

3 討論

自然周期中，在促進(jìn)月經(jīng)中期卵母細(xì)胞成熟及排出的過程中，LH峰具有關(guān)鍵作用。在超排卵中，HCG因α鏈與LH相同，其β 鏈有81%的同源性，能取代內(nèi)源性LH 峰，成為用于誘發(fā)卵泡成熟的替代藥物，但其半衰期較LH有明顯延長，大劑量使用不僅會增加OHSS 誘發(fā)風(fēng)險，還可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低，對胚胎著床造成不利影響[4-5]。盡管有學(xué)者將HCG調(diào)整為合適小劑量以誘導(dǎo)卵泡成熟，但所獲卵母細(xì)胞仍有部分不成熟，不成熟卵母細(xì)胞處于生發(fā)泡期或第一次減數(shù)分裂中期[6]。

相關(guān)研究證實，GnRH-a能誘發(fā)卵母細(xì)胞的最終成熟，其作用機(jī)制是利用激發(fā)垂體的“flare-up”效應(yīng)，誘導(dǎo)接近自然周期的LH和FSH釋放量，并有效降低OHSS風(fēng)險，以獲取成熟卵母細(xì)胞[7]。但GnRH-a 扳機(jī)觸發(fā)的LH 峰持續(xù)時間不久，僅維持在24～36 h，遠(yuǎn)不足48 h左右（生理性LH峰持續(xù)時間），且GnRH-a半衰期較短，極易造成黃體功能缺陷，導(dǎo)致黃體中期的LH 水平升高不足，遠(yuǎn)低于自然周期的75%，卵巢反應(yīng)性不良，嚴(yán)重影響卵泡成熟，從而造成胚胎種植障礙[8]。有多名學(xué)者指出[9-11]，DOR患者應(yīng)用雙扳機(jī)藥物誘發(fā)排卵，即GnRH激動劑聯(lián)合小劑量HCG雙扳機(jī)治療，不僅能促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟，還可降低OHSS 發(fā)生率，且雙扳機(jī)方案所獲取卵數(shù)、優(yōu)胚率及可移植胚胎率遠(yuǎn)高于單純GnRH-a 扳機(jī)或正常劑量HCG扳機(jī)。本研究結(jié)果顯示，觀察組優(yōu)胎率、可移植胚胎數(shù)高于對照組（P＜0.05），與上述研究報道相似，說明采用GnRH 激動劑聯(lián)合小劑量HCG 雙扳機(jī)方案可行性高，能提高優(yōu)胎率、可移植胚胎數(shù)。另外，觀察組住院天數(shù)顯著短于對照組，OHSS發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.05），說明上述雙扳機(jī)方案能縮短患者住院治療時間，預(yù)防OHSS 發(fā)生，與李賽姣等[2]報道相似。

綜上所述，在IVF-ET過程中，應(yīng)用GnRH激動劑聯(lián)合小劑量HCG 雙扳機(jī)能提高DOR 患者的卵巢儲備功能，提高其優(yōu)胎率、可移植胚胎數(shù)，不僅能補(bǔ)充單純GnRH-a扳機(jī)所致黃體期LH不足，還能降低因大劑量HCG雙扳所帶來的負(fù)面生物學(xué)效應(yīng)，防止OHSS發(fā)生，值得臨床推廣應(yīng)用。