經(jīng)陰道彩色多普勒超聲聯(lián)合血清IL-37和SCCA診斷宮頸癌的臨床應(yīng)用價值

曹海秀

（九江市第一人民醫(yī)院超聲影像科，江西 九江 332000）

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，流行病學顯示全球每年新發(fā)病例高達52 萬，且有26 萬患者死于宮頸癌。此外，宮頸癌在發(fā)展中國家更加流行，在所有婦科腫瘤發(fā)病率中排行第2[1]。臨床研究表明宮頸癌越早診斷其治療的預(yù)后越好[2]。當前宮頸癌篩查主要依賴宮頸刮片聯(lián)合高危人乳頭瘤病毒檢測，但該方法具有侵入性且花費較高，不利于人群篩查[3]。找尋高性能的血清學標志物聯(lián)合影像學檢查如經(jīng)陰道彩色多普勒超聲（transvaginal color Doppler sonography，TVCDS）檢查，是目前該領(lǐng)域研究的重點。鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma-related antigen，SCCA）是既往發(fā)現(xiàn)在28%～85%宮頸癌患者中高表達的血清指標，但其對于診斷早期宮頸癌的敏感性相對較低[4]。新近發(fā)現(xiàn)白介素37（Interleukin-37,IL-37）可抑制人宮頸癌細胞的侵襲和增殖，可能在宮頸癌中扮演一定的角色，但在宮頸癌患者中的表達未見報道[5]。據(jù)此，本研究將探究TVCDS 聯(lián)合血清SCCA 和IL-37 診斷宮頸癌的臨床應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年7月至2019年8月于九江市第一人民醫(yī)院婦科或腫瘤科就診且經(jīng)病理組織學明確診斷的宮頸癌患者37 例，平均年齡（49.35±17.79）歲。所有患者均為初診病例，先前未接受任何抗腫瘤治療，排除合并其他臟器腫瘤、子宮肌瘤及炎癥性疾病等患者。依據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會修訂的宮頸癌臨床分期標準（2009 版）[6]將所有患者分為ⅠA～ⅠB 期25 例和ⅡA～ⅢB 期12 例。其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者8 例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者29 例。鱗癌28 例，非鱗癌9例。另選取同期25 例宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）患者作為疾病對照組，平均年齡（48.56±18.32）歲。此外，選取同期確診為子宮良性病變的患者27 例作為良性疾病組，平均年齡（48.93±15.28）歲。收集所有研究對象的一般資料，包括HPV感染情況和BMI等。入院后術(shù)前均行TVCDS和血清學指標檢測。所有患者均對本研究知情同意，并自愿簽署知情書，本研究已通過本院倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 TVCDS 檢查 所有患者均行陰道彩色多普勒超聲檢查，采用GE Voluson E8行陰超檢查，具體操作如下：探頭頻率5～9 MHz，膀胱截石位，探頭處涂抹少量耦合劑，然后套上兩層隔離套，探頭推入陰道實施橫、斜、縱向探查，仔細探查宮頸口和宮頸管回聲情況并測量血流分布和血流阻力指數(shù)（RI）。全程由專業(yè)超聲醫(yī)生在同一臺超聲儀上執(zhí)行，并由2位主治醫(yī)師以上的超聲診斷醫(yī)生明確超聲結(jié)論。

1.2.2 血清IL-37和SCCA檢測 采集所有患者入院后治療前清晨空腹靜脈血6 mL，分裝于2個干燥儲血管中，其中1管立即送檢，用于血清SCCA 測定，采用羅氏combas501 全自動電化學發(fā)光儀及其配套試劑測定SCCA 濃度。另1 管室溫靜置20 min，4 000 rpm 10 min離心分離血清并凍存于-80 ℃冰箱中，用于血清IL-37的測定。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清IL-37水平，試劑盒購自美國R&D公司，嚴格按照試劑盒說明書執(zhí)行。

1.3 觀察指標 比較3 組臨床資料，血清IL-37、SCCA 和血流RI 情況，分析血清IL-37 與宮頸癌臨床病理學參數(shù)的關(guān)系，探討各指標單獨檢測及聯(lián)合檢測的診斷學性能。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以“”表示，兩組間均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析。計數(shù)資料采用百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、約登指數(shù)和受試者診斷曲線下面積（ROCAUC）用于評估各指標的診斷性能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3組一般資料比較 3組人群平均年齡和BMI比較差異無統(tǒng)計學意義；宮頸癌組患者HPV 感染率顯著高于CIN 組和正常組，見表1。

2.2 3 組血清IL-37、SCCA 和血流RI 比較 宮頸癌患者血清IL-37 顯著高于CIN 組和正常組，而CIN 組和正常組血清IL-37 比較差異無統(tǒng)計學意義；宮頸癌組SCCA 高于CIN 組、正常組；宮頸癌組血流RI顯著低于CIN組、正常組，見表2。

表1 3組人群一般資料比較Table 1 Comparison of general information among the 3 groups

表2 3組血清IL-37、SCCA和血流RI比較（）Table 2 Comparison of serum IL-37,SCCA,and blood flow RI in 3 groups()

表2 3組血清IL-37、SCCA和血流RI比較（）Table 2 Comparison of serum IL-37,SCCA,and blood flow RI in 3 groups()

注：與正常組比較，aP＜0.05；與CIN組比較，bP＜0.05

組別宮頸癌組CIN組正常組t值P值血流RI 0.50±0.16ab 0.67±0.29a 0.77±0.35 12.435＜0.001例數(shù)37 25 27 IL-37（ng/mL）93.72±29.04ab 26.65±12.29 23.03±13.40 27.823＜0.001 SCCA（ng/mL）5.61±1.93ab 1.72±0.83a 0.97±0.45 36.729＜0.001

2.3 血清IL-37與宮頸癌臨床病理學參數(shù)的關(guān)系 鱗癌和非鱗癌患者血清IL-37比較差異無統(tǒng)計學意義，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者和ⅡA～ⅢB期患者相較淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移和ⅠA～ⅠB患者均顯著升高，見表3。

表3 血清IL-37與宮頸癌臨床病理學參數(shù)的關(guān)系Table 3 Relationship between serum IL-37 and clinicopathological parameters of cervical cancer

2.4 單獨檢測及聯(lián)合檢測的診斷學性能評價 單一TVCDS檢查特異度為83.12%，陰性預(yù)測值為83.02%，但靈敏度較低，僅為67.89%。血清IL-37 靈敏度較高為79.12%，陽性預(yù)測值為73.28%，ROCAUC 高達0.79，但特異度較低。而SCCA則具有較高的特異度為87.12%，但靈敏度、陰性預(yù)測值和約登指數(shù)均較低。聯(lián)合三者檢測則發(fā)現(xiàn)靈敏度、特異性、陰陽性預(yù)測值、約登指數(shù)以及ROCAUC均有所提高，見表4。

表4 各指標單獨檢測及聯(lián)合檢測的診斷學性能評價Table 4 Evaluation of the diagnostic performance of each index individually and combined

3 討論

盡管宮頸癌是可以預(yù)防的，但在過去10 年間宮頸癌的發(fā)病率和死亡率在我國依舊呈明顯上升的趨勢。因此，找尋一種有效便捷的人群篩查方法，迫在眉睫。當前宮頸刮片、薄層葉基細胞學以及陰道鏡檢查常用于臨床宮頸癌檢查[7]。然而，由于這些方法并不是金標準，導致部分患者誤診[8]。故發(fā)掘新的生物標志物和簡便的方法對于宮頸癌早期診斷非常必要。腫瘤標志物是一類在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中由腫瘤細胞或宿主細胞分泌的蛋白或酶類物質(zhì)，檢測腫瘤標志物對于腫瘤早期診斷是一種重要的方法[9]。當前用于宮頸癌篩查的標志物為CA125 和CA199 等，但既往研究發(fā)現(xiàn)這些標志物敏感性和特異度較低，不利于早期診斷。SCCA 是診斷鱗癌的特異性標志物，目前已成為宮頸鱗癌的首選標志物，但其對非鱗癌的診斷價值有限。本研究結(jié)果顯示，非鱗癌型宮頸癌患者中SCCA表達水平雖有上調(diào)，但并不顯著，且單一診斷敏感性較低，僅為53.62%，不利于早期診斷。IL-37 是一類新型抑炎細胞因子，既往研究報道IL-37水平在肝細胞癌、肺癌和結(jié)直腸癌患者中顯著下降[10]，但在口腔鱗癌患者中顯著上調(diào)，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[11]。這與本研究結(jié)果一致，宮頸癌患者血清IL-37 濃度異常上調(diào)，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤分期關(guān)系密切。提示IL-37 在不同腫瘤類型中扮演的角色存在一定的差異，甚至相反。分析其作為診斷標志物的可能性，本研究結(jié)果顯示，單一診斷其敏感性較高為79.12%，ROCAUC 高達0.79，但特異度較低，可能是因為其在多種炎癥性疾病和腫瘤中均存在異常。因此，結(jié)合特異度較高的SCCA 和靈敏度較高的IL-37 可能更有利于對宮頸癌的診斷，但單憑液態(tài)活檢標志物并不能獲得腫瘤大小和位置及周邊情況。TVCDS是一類無創(chuàng)的宮頸疾病影像學檢查方法，依據(jù)TVCDS 不僅可直接顯示宮頸、血管和腔內(nèi)血流情況，還可以將檢查結(jié)果量化，同時期檢查范圍較大，不易受腸腔和膀胱的影響，已經(jīng)成為宮頸疾病篩查的便捷方法[12-13]。但其診斷較為主觀，人為因素造成的誤差可能影響診斷準確性。本研究結(jié)果顯示，單一使用TVCDS 時靈敏度較低，且陽性預(yù)測值較低。聯(lián)合影像學和客觀的血液學指標后，其靈敏度、特異性、陰陽性預(yù)測值、約登指數(shù)以及ROCAUC 均顯著提高，有助于宮頸癌篩查。這與林芳芳[14]和孫明霞等[15]學者的研究結(jié)果類似，提示找尋較高診斷性能的生物標志物，聯(lián)合TVCDS已經(jīng)成為宮頸癌篩查領(lǐng)域研究的重點方向。

綜上所述，本研究初步發(fā)現(xiàn)血清IL-37在宮頸癌患者中異常上調(diào)，且與腫瘤分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，此外聯(lián)合血清IL-37、SCCA 以及TVCDS 可顯著提高宮頸癌的檢出準確性。