從瘀論治IgA 腎病的相關(guān)研究進(jìn)展

郭壘壘 田 耘

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西咸陽 712046；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院腎病科，陜西西安 710004

IgA 腎?。↖gA nephropathy，IgAN），是一組以腎小球系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)增生，伴有以IgA 為主的免疫復(fù)合物沉積為特征的免疫類型腎炎。IgAN 病情輕重懸殊，病理改變多樣，病程長短不一，病情進(jìn)展速度不一，主要臨床癥狀是遷延反復(fù)的血尿、蛋白尿、肢體水腫、免疫復(fù)合物在系膜區(qū)沉積、毛細(xì)血管瘀堵等，其病情多遷延不愈，病程較長[1]。臨床上該病占據(jù)原發(fā)性腎小球疾病的比例最高，在我國IgAN 占原發(fā)性腎小球疾病的40.0%～47.2%，而且有資料顯示其在未來有顯著上升的勢頭[2]，其中又有30%以上的患者在10 年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎功能衰竭，表明IgAN 是我國尿毒癥的重要危險因素之一[3]。但由于其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前尚無統(tǒng)一的治療方案，臨床上常綜合癥狀表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查及病理表現(xiàn)為患者制訂個體化的治療方案。近年來，中醫(yī)藥治療IgAN 凸顯出一定的優(yōu)勢。根據(jù)IgAN 的臨床表現(xiàn)可將其納入中醫(yī)“血證”“水腫”“虛勞”“腰痛”等范疇。通過檢索大量資料后可以發(fā)現(xiàn)IgAN 的發(fā)病與血瘀、濕熱等實(shí)邪密切相關(guān)。陳香美等[4]對IgAN 中醫(yī)證候的多中心流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，標(biāo)證中以血瘀和濕熱證最為常見，分別占28.9%和31.6%。同時中醫(yī)認(rèn)為IgAN 中的血尿是血不循經(jīng)的表現(xiàn)，“出血必有瘀滯”，血瘀貫穿于本病始終，清代醫(yī)家葉天士亦提出了“久病入絡(luò)為血瘀”，亦為從瘀論治IgAN 提供了理論依據(jù)。本文就從血瘀論治IgA 腎病作一綜述。

1 IgA 腎病“瘀”的發(fā)病機(jī)制

1.1 中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)認(rèn)為IgAN 發(fā)病多系先天稟賦不足或正氣虧虛，機(jī)體抵御外邪能力不足之時感受外感六淫之邪而發(fā)病?！吨T病源候論》云：“虛勞則生七傷六極，氣血俱損，腎家偏虛，不能藏精，故精血俱出也?！蓖飧辛燥L(fēng)熱之邪見著。勞倦思慮過及，損傷脾胃，脾虛運(yùn)化無力，腎虛關(guān)門不利，水液代謝障礙而致水濕內(nèi)停，濕停日久，化熱化濁，阻滯氣機(jī)，導(dǎo)致氣血失和，瘀血內(nèi)停。濕熱濁邪蘊(yùn)結(jié)，氣血瘀滯，致腎絡(luò)不暢，氣化開合失司，精微大量丟失，而見臨床諸證。IgAN 是本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜之證，本虛是氣虛，氣陰兩虛，肺、脾、腎三臟虧虛，標(biāo)實(shí)是水濕、血瘀、外邪等。本病發(fā)病初期階段以風(fēng)熱犯肺為主，或火熱熾盛，或濕熱瘀阻，終致絡(luò)傷血溢，以邪實(shí)為主；慢性進(jìn)展階段以腎虛、氣虛、陰虛、氣陰兩虛、脾腎虧虛或夾濕、夾瘀為主，脾腎氣虛，或氣血雙虧，或陰虧陽傷，或因虛致瘀，以致陰絡(luò)損傷，血溢于外，本虛為主[5]。

1.2 西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

西方醫(yī)學(xué)指出，血液循環(huán)障礙、血栓形成、血小板黏附聚集、感染、炎癥、組織增生變性、免疫等可能與血瘀證的病理改變有關(guān)[6]。IgAN 是免疫復(fù)合物異常沉積造成的腎小球疾病，還存在腎小球血液動力學(xué)改變、腎內(nèi)小動脈管腔狹窄、血流緩慢、管壁增厚、玻璃樣變、腎小球及腎間質(zhì)缺血、纖維化等變化，這些符合中醫(yī)血瘀證中的“不動”“難破”的特點(diǎn)，與中醫(yī)在IgAN 血瘀論認(rèn)識上有異曲同工的表現(xiàn)。研究表明，血液流變學(xué)變化廣泛發(fā)生于慢性腎炎過程中，在判斷使用活血藥物治療慢性腎炎效果時，可以把血液流變學(xué)作為客觀指標(biāo)之一[7]。IgAN 患者的血液中易凝易黏、血液流變學(xué)異常的狀態(tài)，會使腎內(nèi)發(fā)生微小血栓，影響腎臟的微小循環(huán)，加重腎臟損害，影響腎臟的血液灌流，使腎小球的過濾功能發(fā)生障礙。所以可認(rèn)為血瘀不但是本病的病理產(chǎn)物，也是造成本病的原因，且血瘀存在于本病的始終[8]。

2 分型論治

2.1 氣陰兩虛夾血瘀證

IgAN 發(fā)病初期以氣陰兩虛為主，后期兼證又以夾血瘀多見?！督饏T鉤玄》曰：“陰氣一虧傷，所變之證妄行于上則吐、衄，衰涸于外則虛癆，妄返于下則便紅，稍血熱則膀胱癃閉，溺血滲透腸間則為腸風(fēng)?！敝赋鲅C的發(fā)生與氣陰、肝腎密不可分。肝腎虧虛，陰氣耗傷，致使血液不循常道，或上溢于口鼻諸竅，或下泄于前后二陰。氣虛運(yùn)化無力則水液代謝障礙致水濕內(nèi)停，濕停日久，化熱化濁，阻滯氣機(jī)，導(dǎo)致氣血失和、血瘀內(nèi)停。本證患者主要臨床表現(xiàn)為尿血嚴(yán)重，同時伴有乏力、咽干口燥、五心煩熱、潮熱盜汗、脈細(xì)澀、舌紅少苔、舌下脈絡(luò)迂曲等。治當(dāng)益氣滋陰，活血祛瘀。本證早期以氣陰兩虛為主，可用益氣滋陰之參芪地黃湯加減。中后期氣虛夾瘀，可用益氣滋陰兼以瀉瘀之消瘀泄?jié)犸嫛Ｖ委熯^程中應(yīng)不斷扶正，適時驅(qū)邪[9]。

林麗貞等[10]在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加服保腎口服液治療氣陰兩虛夾血瘀證，其有效率達(dá)90%，在一定程度上改善了機(jī)體微循環(huán)及腎臟血液流變學(xué)，提高了細(xì)胞免疫功能，減少了免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)的沉積。馬進(jìn)等[11]的研究提示桃紅四物湯可通過干預(yù)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）因子及其磷酸化水平表達(dá)，延緩IgAN 纖維化進(jìn)程。由此本證可用參芪地黃湯合桃紅四物湯治療。杜美娟等[12]用自擬滋腎補(bǔ)氣活血方治療本證，效果明顯。其方由麥冬、車前子、赤芍、丹參、生地黃、鬼箭羽、太子參、生黃芪組成，研究顯示該方可顯著改善本證患者腎臟局部為高凝狀態(tài)及纖維蛋白溶解功能異常，提高機(jī)體的免疫力，從而達(dá)到控制蛋白尿及血尿、抑制腎小球硬化、減緩腎功能衰退的作用[12]?？偠灾?，在本證發(fā)生早期氣陰兩虛為其主要病機(jī)，此時腎功能多正常，治療以扶正為主，益氣滋陰，宜選用黃芪、山藥、白術(shù)、酒萸肉等補(bǔ)益脾腎之藥。中后期兼以血瘀時，腎功能多進(jìn)行性減退，治療時應(yīng)在益氣滋陰的基礎(chǔ)上加以祛瘀活血藥，常用丹參、茜草、桃仁、川芎、紅花、當(dāng)歸等。

2.2 脾腎陽虛夾血瘀證

在IgAN 后期的重癥患者中脾腎陽虛夾血瘀證多見。脾腎虧虛，主運(yùn)化、升清、藏精、開闔的功能異常，則泄露體內(nèi)精微，呈蛋白尿；水液代謝障礙，浸漬于肌膚則肢體水腫；水液、氣血代謝障礙，日久濕濁、血瘀相搏結(jié)，痹阻腎絡(luò)，血不循經(jīng)，迫血妄行，最終呈現(xiàn)血尿?；颊吲R床表現(xiàn)為下肢水腫、畏寒肢冷、乏力、不欲飲食、脈弱、舌體胖大、舌下脈絡(luò)迂曲等。治當(dāng)健脾補(bǔ)腎，兼以活血祛瘀為主。

董揚(yáng)洲等[13]用自擬方腎安湯治療本證。此方重用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為可以有效調(diào)節(jié)抑制機(jī)體中氧化反應(yīng)，從而保護(hù)腎臟的黃芪、淫羊藿等藥物。佐以益氣滋陰補(bǔ)腎之杜仲、黃精。其次，用擅化涎痰的白芥子配伍能夠增加腎小球?yàn)V過率、改善腎臟血流灌注的丹參、王不留行以祛瘀、通痹、活血，全方共奏益腎健脾、祛瘀通痹之效。侯衛(wèi)國等[14]用黃芪桂枝五物湯治療脾腎陽虛型IgAN，效果顯著。本方黃芪為君，益氣固表升陽，扶正祛邪，兼以利水。性溫之大棗、桂枝、生姜配合甘酸之芍藥同治表虛，養(yǎng)血益氣，調(diào)和營衛(wèi)。諸藥共奏益氣溫經(jīng)、和血通痹之功。研究表明，黃芪桂枝五物湯能夠有效降低IgAN 小鼠血脂，升高血清白蛋白，提高腎功能，且對肝腎無毒副作用[15]。倪家慶等[16]通過針刺脾腧、腎腧、關(guān)元、足三里、三陰交聯(lián)合健脾固腎通絡(luò)之實(shí)脾固腎化瘀方治療脾腎虧虛兼血瘀型IgAN，結(jié)果顯示此法能顯著改善臨床癥狀，保護(hù)腎功能，改善預(yù)后。

2.3 瘀毒互結(jié)證

此證多見于IgAN 發(fā)病初期或反復(fù)發(fā)病的患者。多由風(fēng)熱與濕熱毒邪反復(fù)侵?jǐn)_肺、胃腸或膀胱引起。風(fēng)熱與濕熱毒邪膠著于上呼吸道而損傷血絡(luò)、阻滯氣機(jī)導(dǎo)致血瘀，血瘀化生熱邪，熱迫血行加重血尿，濕熱瘀毒久蘊(yùn)體內(nèi)，對腎臟造成傷害，是血尿遷延難消的根本原因；或擾腎關(guān)使腎失封藏，產(chǎn)生血尿、蛋白尿。患者臨床多見血尿、咽喉紅腫疼痛、咳嗽、發(fā)熱、吞咽痛、腰痛固定或刺痛、面色黧黑或晦暗、乏力、肌膚甲錯、小便黃熱、大便干、舌質(zhì)暗紅、苔黃、脈滑數(shù)。治當(dāng)以清熱解毒、涼血化瘀等為主。

孫麗燕[17]用清熱涼血化瘀湯聯(lián)合點(diǎn)刺放血治療本證，顯示其效果確切，并能有效改善患者的臨床癥狀，降低血肌酐、尿素氮水平，提高腎小球?yàn)V過率，減少血尿、蛋白尿，減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生。其方中生地黃、玄參、黃芩，清熱涼血，滋陰益腎；炒梔子、金銀花、連翹、白花蛇舌草，清熱涼血，解毒止痛；牛蒡子解毒利咽，透疹止痛；白茅根、小薊、側(cè)柏葉、茜草，清熱涼血，止血利尿；棕櫚炭、桃仁、紅花，收斂止血，活血祛瘀；聯(lián)合針刺放血少商、商陽、大椎共奏起效。王斌[18]用解毒活血方治療瘀毒互結(jié)型IgAN 效果顯著。其方中君藥金銀花、連翹性味芳香，配伍川芎、赤芍，四藥合用，可清熱毒、化瘀血。佐以板藍(lán)根、蟬蛻、僵蠶，以加強(qiáng)君藥清熱毒之功；丹皮涼血活血；三七止血不留瘀；半枝蓮、蛇舌草，清熱，解濕熱毒邪；利尿清熱之石韋、瞿麥、白茅根，導(dǎo)熱邪以出；最后以甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，以奏奇效。

2.4 腎虛血瘀證

在IgAN 中后期的患者中此證多見?！巴庑扒忠u，內(nèi)傷脾腎”是其主要病機(jī)。外邪襲擾日久生濕熱，濕熱阻滯氣機(jī)日久導(dǎo)致血瘀，血瘀阻絡(luò)，血運(yùn)不暢，濕熱血瘀搏結(jié)則遷延不愈；脾腎虧虛，封藏失司，清氣不升，使精微下泄。此證病情遷延，病勢趨重?；颊吲R床多見血尿、浮腫、頭暈、視物模糊、面色晦暗、口干唇燥、失眠心煩、腰痛固定、乏力腰酸、泡沫尿、舌暗紅或暗淡、脈弦細(xì)或沉細(xì)。治當(dāng)以益腎固精、健脾益氣、祛風(fēng)通絡(luò)為主。

王春花等[19]通過益腎祛風(fēng)通絡(luò)方治療腎虛絡(luò)瘀型IgAN 的臨床研究提示其能夠改善患者腎臟功能，緩解患者癥狀。其方中生黃芪益氣化瘀活血，太子參健脾益氣固表，生薏苡仁健脾滲濕利水，赤芍合僵蠶調(diào)補(bǔ)脾腎，荔枝草除濕清熱，海風(fēng)藤和青風(fēng)藤祛風(fēng)通絡(luò)，地龍益腎活血化瘀，諸藥合用共奏益腎健脾、活血通絡(luò)之功。另有研究顯示，黃芪、太子參能顯著改善微循環(huán)、清除氧自由基、降低血脂[19]。劉可先等[20]用加味當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療本證，效果明顯，提示加味當(dāng)歸補(bǔ)血湯可以有效改善患者蛋白外泄的情況及臨床癥狀、預(yù)后。其方用性味甘溫之黃芪、當(dāng)歸為君藥，兩藥共奏補(bǔ)氣活血、生新祛瘀之功；黨參補(bǔ)益脾氣和腎氣；辛熱之附子、干姜溫補(bǔ)腎陽；桃仁、紅花逐瘀通經(jīng)；牛膝、桑寄生益腎活血逐瘀，又可利尿、引血下行。諸藥合用，共起益腎補(bǔ)氣、通絡(luò)活血之效。

3 小結(jié)

IgAN 發(fā)病進(jìn)程中本虛標(biāo)實(shí)，治療上應(yīng)攻補(bǔ)兼施、寒溫并進(jìn)，病方得痊。陳虹彤等[21]采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析292 篇文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，治療IgAN 時使用頻次最高的補(bǔ)虛藥為黃芪，其次是白術(shù)、山藥等，由以上分型論治亦可見一斑?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，黃芪可有效控制蛋白尿、延緩間質(zhì)纖維化、保護(hù)腎功能[22]。趙穎丹等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷通過抑制氧化應(yīng)激減輕對腎小管上皮細(xì)胞的損傷。楊麗等[24]的研究證實(shí)，黃芪可以顯著改善糖尿病大鼠腎功能，又能通過抗氧化應(yīng)激保護(hù)腎組織?；钛鏊幹休^為常用的為丹參、桃仁、當(dāng)歸等。邱鵬等[25]的研究提示，丹參能夠改善系膜增生性腎小球腎炎大鼠的炎癥反應(yīng)及系膜增生，保護(hù)腎功能。王欽汶等[26]的研究顯示，丹參可抑制氧化應(yīng)激介導(dǎo)葡萄糖誘導(dǎo)的腎損傷、改善2 型糖尿病患者中胰島β 細(xì)胞分泌功能，減輕腎間質(zhì)纖維化。韓冰冰等[27]的研究顯示，丹參多酚酸鹽可顯著控制原發(fā)性腎病綜合征患者的凝血與纖維蛋白溶解相關(guān)指標(biāo)，明顯降低靜脈血栓發(fā)生率。

IgAN 病程進(jìn)展較緩慢，病程較長，病情多遷延。臨床上多從虛、熱和瘀論治，血瘀證多見反復(fù)纏綿的血尿。治療上當(dāng)用活血祛瘀的藥物使血尿逐漸消失，血瘀祛，新血生，則氣血調(diào)暢，血瘀去則瘀熱解，諸癥皆消，忌見血止血。祛瘀止血是治療IgAN 血尿的主要治則之一。綜上可知黃芪在治療本病效果卓著，值得進(jìn)一步研究?？傮w而言，治療IgAN 宜謹(jǐn)遵病因病機(jī)，體-癥-證結(jié)合，三因制宜，化裁經(jīng)方活用，在守法的同時更要靈活配方，適當(dāng)加入對藥，方能取得較好療效。