脾虛證和血管活性腸肽相關(guān)性研究進(jìn)展

黃子明，侯 麗，李蕊白，李 瀟，王 沖，張雅月

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100007)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾是集合消化系統(tǒng)，并涉及其他臟器的重要功能單位，具有“主運(yùn)化、主統(tǒng)血”的生理功能，并以升清為其主要生理特性。脾虛證是中醫(yī)脾胃理論的重要組成部分，包括脾氣虛、脾陽虛及脾虛兼證等多種證型，脾虛證的形成機(jī)制涉及眾多物質(zhì)及系統(tǒng)功能的改變[1]。血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)是1970年Sami Said和Viktor Mutt從豬的小腸組織中分離出來的，因其具有明顯的擴(kuò)血管作用而命名[2]。VIP作為腦腸肽的一種，可以被作為中樞或腸道的肽能神經(jīng)所釋放的神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)節(jié)介質(zhì)起到調(diào)節(jié)組織或器官的生理作用，也可以作為胃腸道激素直接作用于胃腸道的感覺神經(jīng)末梢或者胃腸道平滑肌細(xì)胞上的相應(yīng)特異受體而起到調(diào)節(jié)胃腸道的感覺和運(yùn)動(dòng)功能。研究發(fā)現(xiàn)，脾虛證患者或脾虛證動(dòng)物模型都存在VIP等腦腸肽的分泌異常[3-4]，脾虛證與VIP存在一定相關(guān)性。探討中醫(yī)“脾”與VIP的關(guān)系，不僅可以揭示中醫(yī)“脾虛證”的生物學(xué)機(jī)制，還能為臨床“健脾”提供新的思路。筆者查閱近年文獻(xiàn)，就脾虛證與VIP相關(guān)性的研究作一綜述。

1 “脾虛不能運(yùn)化”與VIP

宋代醫(yī)家嚴(yán)用和最早明確提出“脾主運(yùn)化”：“蓋胃受水谷，脾主運(yùn)化，生血生氣，以充四體者也?！逼⒅鬟\(yùn)化概括了整個(gè)消化系統(tǒng)的全過程，強(qiáng)調(diào)了脾在各個(gè)消化臟腑中的統(tǒng)領(lǐng)作用和基礎(chǔ)地位。傳統(tǒng)意義上，脾主運(yùn)化是指脾將飲食水谷轉(zhuǎn)化成水谷精微與糟粕，并將水谷精微吸收、轉(zhuǎn)輸?shù)饺砀髋K腑的生理功能。脾主運(yùn)化包含“脾主運(yùn)”和“脾主化”兩個(gè)連續(xù)且相互包容的過程?！捌⒅鬟\(yùn)”指脾對(duì)津液、水谷精微的轉(zhuǎn)輸；“脾主化”主要指脾主司體內(nèi)精、氣、血、津液等精微物質(zhì)的化生, 精微物質(zhì)之間、精微物質(zhì)與能量之間的互相轉(zhuǎn)化[5]。

若脾虛失運(yùn)，不能發(fā)揮轉(zhuǎn)運(yùn)功能，氣血等物質(zhì)基礎(chǔ)生化無源，機(jī)體失養(yǎng)，物質(zhì)或能量提供不足，表現(xiàn)為營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收障礙。若脾化失司，則脾不散精、精微物質(zhì)不能正常蒸騰氣化，或散精受阻，滯留過多，積聚阻滯，而化痰、成濁、生濕、留瘀等蓄積于體內(nèi)不能及時(shí)排泄或消除，表現(xiàn)為物質(zhì)與物質(zhì)以及物質(zhì)與能量之間的轉(zhuǎn)化障礙。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論，脾虛與免疫、內(nèi)分泌、神經(jīng)、血液、水鹽代謝、能量轉(zhuǎn)化、消化等多系統(tǒng)、多器官功能降低的綜合表現(xiàn)，運(yùn)化失司時(shí)主要表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能、水液代謝、胃腸激素分泌紊亂，免疫系統(tǒng)功能低下，能量代謝失衡，腸道菌群失調(diào)等[6]。

VIP在消化系統(tǒng)作為胃腸激素，在神經(jīng)系統(tǒng)作為神經(jīng)遞質(zhì)，在免疫系統(tǒng)能同免疫細(xì)胞相應(yīng)受體結(jié)合產(chǎn)生免疫效應(yīng)。在生物體內(nèi)可使松弛平滑肌，調(diào)節(jié)分泌過程及胃腸道運(yùn)動(dòng)；改善腸黏膜組織內(nèi)環(huán)境，維持腸道菌群平衡；作為促分泌素可刺激多種激素的釋放，同時(shí)還參與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[7-8]，這與脾主運(yùn)化的生理功能有較大程度的重合性。

1.1中醫(yī)病機(jī)與VIP的相關(guān)研究 王洪海等[9]采用過度勞倦加飲食失節(jié)復(fù)合病因造模法復(fù)制大鼠脾虛模型，3周后大鼠在表現(xiàn)飲食減少、大便稀溏、活動(dòng)減少、神疲倦怠等癥的同時(shí)，伴見體重和尿D-木糖排泄率降低，提示成功建立中醫(yī)脾虛模型，并發(fā)現(xiàn)脾虛模型中存在VIP等多種胃腸激素的異常分泌。VIP的正常分泌與脾胃運(yùn)化功能、脾胃氣機(jī)的升清降濁密不可分[10]。在脾虛患者中，VIP代謝異常，導(dǎo)致胃腸黏膜損傷、胃腸運(yùn)動(dòng)功能紊亂、副交感興奮性提高、消化吸收功能低下等病理改變，可能是脾虛“運(yùn)化失?！碑a(chǎn)生納呆、腹脹、大便不調(diào)等癥狀的重要病理因素[3]。余躍等[11]研究發(fā)現(xiàn)脾氣虛時(shí)確實(shí)存在VIP過度釋放事件，由于VIP能夠通過環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A/(cAMP/PKA)途徑，降低小腸平滑肌內(nèi)Ca2+濃度，抑制小腸運(yùn)動(dòng)，因此推測(cè)VIP過度釋放能夠在一定程度上削弱小腸運(yùn)動(dòng)，從而影響機(jī)體的消化吸收，導(dǎo)致脾失健運(yùn)。脾氣虛后脾失健運(yùn)，氣血化生不足，神失所養(yǎng)，則會(huì)導(dǎo)致機(jī)體對(duì)外界敏感性下降以及表現(xiàn)出抑郁狀態(tài)。劉洋等[12]在探討脾氣虛模型大鼠焦慮樣行為與海馬血管活性腸肽的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，VIP能夠提高阿蒙角1區(qū)(cornu ammonis1，CA1)神經(jīng)元的突觸傳遞效能，具有抗焦慮作用，而模型組大鼠脾氣虛時(shí)海馬神經(jīng)元對(duì)VIP的反應(yīng)能力上升，可能通過上調(diào)VIP受體表達(dá)，參與脾氣虛時(shí)焦慮的抑制，進(jìn)一步證明了VIP的分泌異?？赡苁瞧⑻撟C的致病機(jī)制之一。

1.2健脾助運(yùn)化治療與VIP的相關(guān)研究 熊海燕等[13]用番瀉葉水煎液復(fù)制脾虛證模型，造模10 d后各造模組的血清VIP等胃腸激素分泌水平顯著升高，表明脾虛證大鼠胃腸功能紊亂，胃腸道失調(diào)；而分別單獨(dú)使用不同劑量的益生菌復(fù)合制劑和傳統(tǒng)健脾藥物四君子湯后，大鼠脾虛證的癥狀得到不同程度的改善，二者治療脾虛證的作用機(jī)制可能不一，但是均恢復(fù)了VIP的正常分泌。VIP與水液代謝密切相關(guān)，其可刺激結(jié)腸黏膜分泌細(xì)胞，增加腸道水分和電解質(zhì)的分泌，致使結(jié)腸收縮亢進(jìn)而導(dǎo)致腹瀉[14]，所以不少研究者發(fā)現(xiàn)，脾虛泄瀉模型中出現(xiàn)血清VIP含量升高[15-16]。王彥芳等[17]使用健脾滲濕方劑參苓白術(shù)散干預(yù)脾虛不能濕化模型大鼠后，大鼠血清VIP水平降至正常水平，大鼠便溏現(xiàn)象得以改善，認(rèn)為參苓白術(shù)散可能通過調(diào)節(jié)VIP的分泌，增加結(jié)腸對(duì)水分的吸收以達(dá)到“利小便實(shí)大便”的作用，調(diào)控結(jié)腸水液代謝。有學(xué)者認(rèn)為，血清及結(jié)腸組織中的VIP濃度減少，會(huì)導(dǎo)致腸神經(jīng)系統(tǒng)傳輸障礙，傳輸減慢，腸液分泌減少而影響腸道推進(jìn)，引起便秘[18]。蔡柏等[19]建立脾虛便秘型小鼠動(dòng)物模型，經(jīng)健脾通便湯灌胃治療后，小鼠結(jié)腸組織VIP表達(dá)水平顯著回升，認(rèn)為脾虛型便秘發(fā)病與結(jié)腸組織中VIP表達(dá)水平下降相關(guān)，健脾通便湯起到治療效果可能與增強(qiáng)結(jié)腸組織內(nèi)VIP的表達(dá)，促進(jìn)腸道推進(jìn)性收縮有關(guān)。有研究表明，益氣健脾方劑四君子湯可能通過腦腸軸調(diào)節(jié)VIP的分泌，糾正異常的VIP，從而改善脾胃功能，運(yùn)化氣血，調(diào)理氣機(jī)，發(fā)揮調(diào)節(jié)神志的作用[20]。曹曉嬌[21]從腦腸軸途徑探討中藥從脾論治治療功能性腹瀉的可能的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)經(jīng)從脾論治方劑治療后，脾虛濕困證和脾陽虛證患者的血清VIP與治療前相比含量降低，D-木糖排泄率明顯提高，中醫(yī)癥狀總積分降低，認(rèn)為脾虛證癥狀的改善與糾正VIP等腦腸肽的分泌失衡有關(guān)。

2 “脾虛不能統(tǒng)血”與VIP

脾主統(tǒng)血在古籍中的記載最早可追溯到《內(nèi)經(jīng)》、《難經(jīng)》。脾主統(tǒng)血功能即脾對(duì)血液具有統(tǒng)攝作用，保證其在脈管內(nèi)正常運(yùn)行。用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語釋義，中醫(yī)的“血”相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的血細(xì)胞(紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板)和血漿(白蛋白、球蛋白、凝血及抗凝因子、補(bǔ)體、抗體、酶、激素、電解質(zhì)等)。其中，血小板、凝血及抗凝因子、激素、白蛋白應(yīng)當(dāng)理解為脾統(tǒng)血的最重要物質(zhì)[22]。當(dāng)脾不統(tǒng)血時(shí)，臨床患者表現(xiàn)為在神疲乏力、氣短懶言、食少便溏、面色無華、舌淡苔白、脈細(xì)弱等脾氣虛基礎(chǔ)上，并見慢性出血，如便血、尿血、肌衄、齒衄，婦女可見月經(jīng)過多、崩漏等癥狀[23]。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度分析，脾不統(tǒng)血與血液系統(tǒng)、組織能量代謝、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子等有密切聯(lián)系，主要表現(xiàn)為凝血功能障礙與免疫功能紊亂[24]。

VIP組織學(xué)分布廣泛，作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，同時(shí)是一種重要的免疫內(nèi)分泌調(diào)節(jié)肽，通過與特異性受體結(jié)合，參與人體免疫功能調(diào)節(jié)，在多種炎性/自身免疫性疾病中發(fā)揮保護(hù)作用[25]。VIP與脾主統(tǒng)血在免疫調(diào)節(jié)等方面存在一定程度的共性。

2.1中醫(yī)病機(jī)與VIP的相關(guān)研究 脾氣虛弱，血液不能固守于脈內(nèi)而導(dǎo)致的各種出血癥狀是脾不統(tǒng)血證的基本表現(xiàn)。研究表明，在腦出血、功能性子宮出血、免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenic purpura,ITP)、食管靜脈曲張破裂出血等多種出血性疾病之中，都存在VIP分泌的異常[26-29]。有研究者認(rèn)為，VIP與ITP脾陽虛證具有一定的關(guān)聯(lián)性[30]，VIP的檢測(cè)可作為脾虛不能攝血證辨證的參考指標(biāo)之一[31]，進(jìn)一步豐富了“脾不統(tǒng)血”的科學(xué)內(nèi)涵。陳科等[27]比較血液神經(jīng)遞質(zhì)在脾不統(tǒng)血證的不同疾病中表達(dá)差異，用ELISA法檢測(cè)ITP、功能失調(diào)性子宮出血、消化道腫瘤3組脾虛患者的血液神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)水平，結(jié)果與正常人比較，3組患者血液VIP檢測(cè)值均下調(diào)，同時(shí)組間兩兩比較不同疾病之間VIP含量改變也存在差異，表明VIP含量與“脾主統(tǒng)血”理論存在一定關(guān)聯(lián)，但不同疾病間VIP表達(dá)存在明顯的差異。錢樹樹[32]探討ITP患者中醫(yī)證候特征及其與VIP水平相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)VIP在不同的中醫(yī)證候中存在差異，中醫(yī)單證按VIP水平由低到高，依次是氣不攝血證、陰虛火旺證、瘀血內(nèi)阻證、血熱妄行證；臟腑辨證各臟腑間VIP水平不全相等，其中脾臟病變的患者VIP水平最低，因此可以認(rèn)為ITP患者血漿VIP水平與中醫(yī)脾虛證具有相關(guān)性，VIP介導(dǎo)的腦腸肽失衡可能是脾虛證的現(xiàn)代機(jī)制之一。

2.2健脾攝血治療與VIP的相關(guān)研究 徐玥等[33]探討健脾攝血方對(duì)ITP小鼠血清神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)的影響，以免疫造模法建立ITP氣不攝血證候小鼠模型，予健脾攝血方灌胃處理后，小鼠外周血小板數(shù)值與VIP含量顯著回升，認(rèn)為VIP參與了氣不攝血證候小鼠模型的病理過程，提示其可作為ITP藥物干預(yù)機(jī)制研究的有益指標(biāo)。Li等[34]也研究發(fā)現(xiàn)，健脾益氣攝血方能減輕脾虛證模型小鼠出血傾向，但其止血作用與血小板的增加不成正比，其止血機(jī)制與非經(jīng)典免疫因子——VIP等血管活性物質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。劉慶[31]采用隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)的方法，用健脾益氣攝血方治療脾氣虛型ITP，50例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的ITP患者隨機(jī)分為健脾益氣攝血方組 (18例)、健脾益氣攝血配方顆粒聯(lián)合強(qiáng)的松 (19例)，強(qiáng)的松組 (13例)，結(jié)果提示健脾益氣攝血組和聯(lián)合組治療前后VIP含量有顯著性差異；健脾益氣攝血方和中西醫(yī)結(jié)合給藥在改善中醫(yī)證候方面明顯優(yōu)于單用強(qiáng)的松治療，且健脾益氣攝血方能夠明顯改善患者乏力癥狀。推測(cè)其可能的治療機(jī)制與其改善患者免疫功能狀態(tài)、升高肽類神經(jīng)遞質(zhì)——VIP有關(guān)，VIP可能是“脾主統(tǒng)血”微觀層面的物質(zhì)基礎(chǔ)。

3 小 結(jié)

脾虛證是一個(gè)復(fù)雜的綜合病證，涉及消化、內(nèi)分泌、免疫、血液、神經(jīng)等多個(gè)系統(tǒng)功能的病變，隨著生活方式和飲食習(xí)慣的改變，以脾虛為主要特征的疾病逐漸增多，因此探索并深化脾虛證這一中醫(yī)經(jīng)典證候的科學(xué)認(rèn)識(shí)顯得尤為重要。VIP與脾虛證聯(lián)系密切，脾虛所引起的消化功能活動(dòng)及全身功能紊亂與VIP分泌失調(diào)有關(guān)，健脾類方藥對(duì)VIP的分泌有重要調(diào)節(jié)作用，VIP可作為脾虛實(shí)質(zhì)的切入點(diǎn)之一。近年來，腦-腸軸、腦腸互動(dòng)日益受到關(guān)注，脾虛證的發(fā)生并非一個(gè)單一的過程，可能是VIP與其他腦-腸肽相互作用的結(jié)果，深入對(duì)VIP及腦-腸肽的研究，對(duì)于解碼脾虛證的實(shí)質(zhì)，治療臨床各個(gè)系統(tǒng)疾病出現(xiàn)的脾虛證將會(huì)有更進(jìn)一步的指導(dǎo)意義。未來中醫(yī)的發(fā)展應(yīng)緊密結(jié)合現(xiàn)代科技，借助先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)方法和技術(shù)，深入中醫(yī)證候在微觀層面的研究，揭示中醫(yī)經(jīng)典證候的實(shí)質(zhì)，明確其生物學(xué)機(jī)制，將抽象的中醫(yī)理論具體化、客觀化，為中醫(yī)的進(jìn)一步推廣和應(yīng)用提供更強(qiáng)有力、更科學(xué)的證據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。