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    四君子湯的藥理作用

    2021-03-26 20:31:09曹慧君
    當(dāng)代醫(yī)藥論叢 2021年1期
    關(guān)鍵詞:四君子湯藥理作用脾虛

    曹慧君

    (宜興市中醫(yī)醫(yī)院,江蘇 宜興 214200)

    四君子湯出自《太平惠民和劑局方》[1],是中醫(yī)經(jīng)典方劑?!短交菝窈蛣┚址健分姓f:“榮衛(wèi)氣虛,臟腑怯弱,心腹脹滿,全不思食,腸鳴泄瀉,嘔噦吐逆,大宜服之(四君子湯)?!彼木訙扇藚?、白術(shù)、茯苓、甘草4 味中藥組成,具有益氣健脾之功效,主治脾虛胃弱、言語低微、四肢無力、舌色淡、脈弱細(xì)無力、食欲銳減、滿腹腸鳴諸證[2]?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,四君子湯具有調(diào)節(jié)胃腸道功能、增強(qiáng)免疫力、抗血小板聚集、促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡等作用[3-5]。在本文中,筆者主要是對四君子湯的藥理作用進(jìn)行綜述,以期為該方的臨床應(yīng)用提供參考和借鑒。

    1 四君子湯中單味中藥材的活性成分及藥理作用

    1.1 人參

    人參中的主要活性成分是皂苷類化合物、多糖類化合物、揮發(fā)油、甾醇、多肽類化合物、木質(zhì)素、黃酮類化合物、蛋白質(zhì)、維生素等,其中最主要的活性成分是人參皂苷。尹麗麗等[6]研究指出,人參具有抗氧化、抗抑郁、抗衰老、改善動脈粥樣硬化、提高成骨細(xì)胞存活率、抑制腫瘤細(xì)胞生長等多種藥理作用。

    1.2 白術(shù)

    顧思浩等[7]研究指出,白術(shù)中的主要活性成分是揮發(fā)油(蒼術(shù)酮等)、多糖類化合物、內(nèi)酯類化合物(白術(shù)內(nèi)酯等)、氨基酸、維生素等。白術(shù)的藥理作用主要是抗腫瘤、抗炎、增強(qiáng)免疫力、調(diào)節(jié)胃腸道功能[8]、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)[9]、抗抑郁[10]及降血糖等。

    1.3 茯苓

    崔鶴蓉等[11]通過對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行研究分析指出,茯苓中的主要活性成分是三萜類化合物、多糖類化合物、甾體類化合物、膽堿、氨基酸、組氨酸、揮發(fā)油、鉀鹽等。茯苓的藥理作用主要是利尿、抗炎、保肝、調(diào)節(jié)胃腸道功能、增強(qiáng)免疫功能、鎮(zhèn)靜等。

    1.4 甘草

    甘草中的主要活性成分是甘草皂苷、甘草甜素、甘草黃酮及甘草多糖等[12]。甘草的主要藥理作用是抗炎、抗氧化、抗衰老、調(diào)節(jié)胃腸道功能、增強(qiáng)免疫力、抗腫瘤、抗抑郁、保肝及抗變態(tài)反應(yīng)等。

    2 四君子湯的藥理作用

    四君子湯作為補(bǔ)脾益氣的代表方劑,其主要藥理作用是調(diào)節(jié)胃腸功能、增強(qiáng)機(jī)體免疫力。諸多的研究表明,四君子湯可起到調(diào)節(jié)腸道菌群平衡、改善腸道微環(huán)境、提高免疫力等作用。此外,四君子湯還具有抗炎、抗腫瘤、抗衰老、改善血糖、防治阿爾茨海默?。ˋD)、調(diào)控細(xì)胞信號通路和基因表達(dá)等作用。現(xiàn)就四君子湯的藥理作用進(jìn)行綜述。

    2.1 調(diào)節(jié)胃腸道功能

    張望等[13]通過進(jìn)行大鼠實驗發(fā)現(xiàn),四君子湯可改善脾虛型功能性消化不良(FD)大鼠的體重,增加其進(jìn)食量和飲水量,延長其游泳力竭的時間。此藥的治療機(jī)制是:增加胃竇及空腸平滑肌組織中肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)的含量,降低平滑肌組織中細(xì)胞黏著分子(CaM)和血清膽囊收縮素(CCK)的含量。呂林[14]通過進(jìn)行四君子湯和莫沙必利的藥理對比實驗發(fā)現(xiàn),四君子湯與莫沙必利一樣,均能改善痞滿(FD)大鼠的癥狀。四君子湯治療FD 的機(jī)制可能是:提高血液中胃饑餓素(Ghrelin)的水平,減少胃竇中肥大細(xì)胞(MC)和MC 脫顆粒的數(shù)量,調(diào)整胃腔中食物的分布狀態(tài),增加近端胃內(nèi)食物的儲存。但該學(xué)者同時指出,該實驗沒有進(jìn)一步研究MC 脫顆粒物質(zhì)——五羥色胺(5-HT)、P 物質(zhì)(SP)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)在血清中的變化情況,未進(jìn)一步闡釋MC 脫顆粒物質(zhì)與FD的關(guān)系。在他的另一篇文獻(xiàn)[15]中則進(jìn)行了更為深入的研究:用四君子湯對脾虛證大鼠進(jìn)行干預(yù),在干預(yù)一段時間后通過雙抗體兩步夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測脾虛證大鼠血液中Ghrelin 的含量,并在高倍鏡(40×10)下觀察隨機(jī)選出的5 個連續(xù)視野,統(tǒng)計MC 計數(shù)及MC 脫顆粒計數(shù),結(jié)果發(fā)現(xiàn),用四君子湯對脾虛證大鼠進(jìn)行干預(yù)后其血液中Ghrelin的含量顯著升高,其胃竇中MC 及MC 脫顆粒的數(shù)量顯著下降。由此可以說明,四君子湯可通過提高血液中Ghrelin 的水平、減少胃竇中MC 及MC 脫顆粒的數(shù)量而起到治療FD的作用。張婷等[16]通過研究兩種不同劑型的四君子膏(顆粒膏和傳統(tǒng)膏)對脾氣虛模型大鼠胃腸功能、乙酰膽堿酯酶(AchE)及一氧化氮合酶(NOS)水平的影響發(fā)現(xiàn),不同劑型的四君子膏均可通過提高大鼠體內(nèi)AchE 的含量而降低其體內(nèi)NOS 的活力,進(jìn)而可改善其胃腸平滑肌的收縮能力及舒張能力。鐘婧等[17]建立流感病毒小鼠模型,并用四君子湯對流感病毒小鼠進(jìn)行干預(yù),在干預(yù)一段時間后采用Illumina Miseq 高通量測序法對小鼠的腸道菌群進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)小鼠腸道內(nèi)菌群的比例發(fā)生了明顯變化,主要表現(xiàn)為益生菌的數(shù)量增多,有害菌的數(shù)量減少。這說明,四君子湯具有調(diào)節(jié)腸道菌群的作用。孟良艷等[18]用四君子湯對脾虛大鼠進(jìn)行干預(yù)后,采用16S rDNA 測序法分析大鼠腸道菌群的變化,結(jié)果顯示,四君子湯能通過改善大鼠腸道菌群的多樣性而起到調(diào)節(jié)其脾胃功能的作用。黃文武等[19]采用氣相色譜法和16SrDNA- 聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)- 變性梯度凝膠電泳(PCR-DGGE)法分析脾虛大鼠糞便中短鏈脂肪酸(SCFAs)含量及腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化,以探討四君子湯及其單味藥水煎液對脾虛大鼠腸道菌群的調(diào)節(jié)作用,研究的結(jié)果顯示,治療結(jié)束時,與模型組大鼠比較,白術(shù)組大鼠糞便中SCFAs 的含量、腸道菌群多樣性指數(shù)和相似性系數(shù)均極顯著升高(P<0.01),四君子湯組大鼠、人參組大鼠和茯苓組大鼠的上述指標(biāo)部分極顯著升高、部分顯著升高(P<0.01,P<0.05)。由此可見,四君子湯及其單味藥水煎液對脾虛大鼠的腸道菌群具有良好的調(diào)節(jié)作用。吳秀[20]研究指出,四君子湯對雙歧桿菌、乳酸桿菌、大腸桿菌、脆弱擬桿菌等腸道菌群均有良好的調(diào)節(jié)作用。

    2.2 抗炎

    朱素有等[21]研究四君子湯加味聯(lián)合熱敏灸對慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期肺脾氣虛型患者血清及呼出冷凝液中白細(xì)胞介素-17(IL-17)、白細(xì)胞介素-22(IL-22)、白細(xì)胞介素-1α(IL-1α)及胱抑素C(Cys-C)水平的影響,結(jié)果顯示,用四君子湯加味聯(lián)合熱敏灸對患者進(jìn)行治療能顯著降低其血清及呼出冷凝液(EBC)中IL-17、IL-22、IL-1α和Cys-C 水平,其治療機(jī)制主要是通過抑制患者體內(nèi)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)而減輕其機(jī)體的炎癥反應(yīng)。胡濤等[22]研究發(fā)現(xiàn),加味四君子湯可使慢性阻塞性肺疾?。–OPD)小鼠體內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)和琥珀酸脫氫酶(SDH)的活性顯著升高,使其體內(nèi)丙二醛(MDA)的水平顯著下降,進(jìn)而可減輕其體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng),保護(hù)其膈肌線粒體結(jié)構(gòu)免受損傷,維持其體內(nèi)線粒體能量的正常代謝。鄭永富[23]對96 例慢性胃炎患者進(jìn)行研究,將其隨機(jī)分為對照組與試驗組,對對照組患者進(jìn)行常規(guī)西醫(yī)治療,在此基礎(chǔ)上加用四君子湯加減對試驗組患者進(jìn)行治療,結(jié)果顯示,治療后試驗組患者的中醫(yī)證候評分低于對照組患者,其血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的水平均低于對照組患者,其胃黏膜中前列腺素E2(PGE2)的含量高于對照組患者(P<0.05)。由此可見,四君子湯具有顯著的抗炎作用。

    2.3 抗腫瘤

    周昕欣等[24]通過細(xì)胞增殖(MTT)實驗證實,加味四君子湯含藥血清對B16 惡性黑色素瘤細(xì)胞的增殖可起到顯著的抑制作用,能促進(jìn)B16 惡性黑色素瘤細(xì)胞的凋亡。李朵璐等[25]研究了四君子湯提取物(Sijunzi Decoction extract,SDE)對人三陰性乳腺癌MDA-MB-468 細(xì)胞生長的作用,研究的結(jié)果顯示,SDE 能抑制MDA-MB-468 細(xì)胞的增殖和克隆形成,促進(jìn)其凋亡。

    2.4 抗衰老

    隋雨桐等[26]選取自然衰老的小鼠,檢測其血清中SOD、MDA 及一氧化氮(NO)的含量,以研究四君子湯對自然衰老小鼠的干預(yù)作用,研究的結(jié)果顯示,四君子湯對一些與衰老有關(guān)的生物標(biāo)記物(如亮氨酸、血栓素、花生四烯酸、谷胱甘肽等)可起到明顯的回調(diào)作用。

    2.5 改善血糖

    劉培等[27]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測四君子湯治療2 型糖尿病(T2DM)的主要活性成分和作用靶點,并選取腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號通路中的胰島素受體(InsR)和磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)進(jìn)行動物實驗驗證,實驗的結(jié)果證實,四君子湯可通過多靶點、多通路治療T2DM。

    2.6 防治AD

    鄧嬌[28]研究發(fā)現(xiàn),四君子湯水提取液對人β 淀粉樣蛋白25-35(Aβ25-35)誘導(dǎo)的人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HBMEC)損傷模型具有保護(hù)作用,能上調(diào)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1(LRP1)及LRP1 mRNA、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(1GLUT1)mRNA 的表達(dá),下調(diào)晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)蛋白和RAGE mRNA 的表達(dá),進(jìn)而可起到改善腦內(nèi)能量代謝、減輕Aβ 損傷及防治AD 的作用。

    2.7 調(diào)節(jié)生長激素的水平

    江小英等[29]將78 例特發(fā)性矮小癥患兒按隨機(jī)數(shù)表法分為A 組和B 組,用重組人生長激素(rhGH)對A 組患兒進(jìn)行治療,在此基礎(chǔ)上加用四君子湯加減對B 組患兒進(jìn)行治療,結(jié)果顯示,治療后B 組患兒的身高、體質(zhì)量、生長速度和骨齡變化程度均明顯優(yōu)于A 組患兒,P<0.05;B 組患兒胰島素生長因子-1(IGF-1)和胰島素生長因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)的水平均明顯高于A 組患兒,P<0.05。由此可見,四君子湯具有調(diào)節(jié)生長激素水平的作用。

    2.8 調(diào)控細(xì)胞信號通路和基因表達(dá)

    段永強(qiáng)[30]研究證實,四君子湯能明顯提高脾虛大鼠空腹血糖和血清胰島素的水平,提高其小腸、胰腺、骨骼肌和肝組織中鈉鉀離子三磷酸腺苷酶(Na+-K+-ATPase)、鈣鎂離子三磷酸腺苷酶(Ca2+-Mg2+-ATPase)和琥珀酸脫氫酶(SDH)的活性,降低其小腸、胰腺、骨骼肌和肝組織中乳酸脫氫酶(LDH)的活性,進(jìn)而可明顯降低其小腸組織中[Ca2+]i 的濃度,提高其胰腺、骨骼肌和肝組織中[Ca2+]i 的濃度,還能下調(diào)其小腸組織中CaM 基因、CaMK Ⅱ基因及CaM蛋白、CaMK Ⅱ蛋白和p-CaMK Ⅱ蛋白的表達(dá),上調(diào)其胰腺、骨骼肌和肝組織中CaM 基因、CaMK Ⅱ基因及CaM 蛋白、CaMK Ⅱ蛋白和p-CaMK Ⅱ蛋白的表達(dá)。陳婷[31]研究發(fā)現(xiàn),四君子湯不僅能促進(jìn)人結(jié)直腸腺癌細(xì)胞(Caco-2 細(xì)胞)的增殖和葡萄糖的吸收,還可逆轉(zhuǎn)由二氟甲基鳥氨酸(DFMO)所導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)多胺含量的降低,提高細(xì)胞中多胺的含量。何麗娟等[32]研究發(fā)現(xiàn),四君子湯可使脾氣虛證大鼠胃組織中環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和三磷酸腺苷(ATP)的含量增加,使其胃組織中蛋白激酶(PKA)、糖原磷酸化酶(GP)、AMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)和磷酸化酶激酶(PHK)mRNA 和蛋白的表達(dá)增強(qiáng),激活胃環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A(cAMP-PKA)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,從而可影響目的基因的轉(zhuǎn)錄。

    3 小結(jié)

    四君子湯是中醫(yī)的經(jīng)典方劑,具有益氣健脾之功效。從藥理學(xué)方面來看,四君子湯具有調(diào)節(jié)胃腸道功能、調(diào)節(jié)生長激素的水平、抗炎、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫功能、抗衰老、改善血糖、防治AD、調(diào)控細(xì)胞信號通路和基因表達(dá)等多種藥理作用。這些藥理作用將為臨床上應(yīng)用四君子湯治療諸多疾病提供理論依據(jù)。

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