銀屑病的治療進(jìn)展

范 婷，王 軍

（1.皖南醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，安徽 蕪湖 241000；2.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院弋磯山醫(yī)院，安徽 蕪湖 241000）

銀屑病是一種由免疫介導(dǎo)的多基因遺傳病。醫(yī)學(xué)界至今未找到治愈該病的方法。大多數(shù)的銀屑病患者需接受多種藥物聯(lián)合治療。臨床上在為銀屑病患者制定治療方案時(shí)，應(yīng)綜合考慮其病情、用藥效果、不良反應(yīng)對(duì)其生活質(zhì)量的影響，提高其治療方案的合理性和個(gè)體性，防止其病情反復(fù)發(fā)作。傳統(tǒng)的治療銀屑病的藥物及方法主要包括糖皮質(zhì)激素、維生素D3衍生物、維A酸類似物、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑及物理療法等[1]。近年來(lái)，生物制劑在銀屑病的治療中得到廣泛的應(yīng)用。本文對(duì)銀屑病的治療及研究進(jìn)展綜述如下。

1 用外用藥物治療銀屑病

1.1 潤(rùn)膚劑

在用局部外用藥物治療銀屑病時(shí)，潤(rùn)膚劑可作為基礎(chǔ)用藥，提高外用藥膏的滲透能力，增強(qiáng)激素類藥膏的療效[2]。

1.2 糖皮質(zhì)激素

有研究發(fā)現(xiàn)，皮膚中存在有缺陷的糖皮質(zhì)激素信號(hào)是銀屑病的發(fā)病機(jī)制之一。該信號(hào)可干擾表皮的分化，進(jìn)而可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的持續(xù)發(fā)生[3]。局限性地使用糖皮質(zhì)激素藥膏是治療銀屑病的主要方法之一。這類藥膏也是臨床上治療輕中度銀屑病的一線藥物。不過(guò)，糖皮質(zhì)激素的活性、劑型及濃度等因素均可影響這類藥膏的療效。一般來(lái)說(shuō)，尋常型銀屑病患者可選用中強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。紅皮病型和膿皰型銀屑病患者可選用弱效或中效糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。病灶位于面部、腋窩、陰囊等部位的銀屑病患者、兒童患者可選用中低效、不含氟的糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。掌跖銀屑病患者可選用極強(qiáng)效或強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療[2]。局部使用糖皮質(zhì)激素對(duì)銀屑病患者進(jìn)行治療不僅可恢復(fù)其表皮的分化功能，抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生，還可促進(jìn)其皮膚組織中內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)生[4]。

1.3 維生素D3衍生物

維生素D3可抑制皮損處的表皮過(guò)度增殖，也可激活轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶，促進(jìn)角化性包膜的形成，從而可誘導(dǎo)正常表皮的分化。維生素D3還可抑制炎性細(xì)胞的部分功能。卡泊三醇軟膏是維生素D3的活性代謝產(chǎn)物。該藥不僅可抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，促進(jìn)表皮的分化，還可增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素對(duì)淋巴細(xì)胞增殖的抑制作用。將該藥與糖皮質(zhì)激素合用治療銀屑病，可增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的療效[5]。

1.4 鈣調(diào)磷酸酶抑制藥

他克莫司是一種外用的鈣調(diào)磷酸酶抑制藥，屬于非激素類抗炎藥。該藥可抑制T淋巴細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而可抑制T淋巴細(xì)胞的活化，阻斷銀屑病的發(fā)病環(huán)節(jié)之一[6]。而且，該藥可抑制銀屑病患者病灶處皮膚中的炎癥細(xì)胞釋放炎癥因子，進(jìn)而可抑制T細(xì)胞的早期活化。因此，他克莫司可作為治療銀屑病的外用藥物。

1.5 維A酸類似物

他扎羅汀屬于第三代維A酸類似物。該藥可選擇性地與維A酸的RAR-B受體和RAR-r受體相結(jié)合，從而可減少表皮細(xì)胞的增殖。該藥還可通過(guò)增加聚絲蛋白的表達(dá)、下調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶、鳥氨酸脫羧酶、增殖性角蛋白等，調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的過(guò)度增殖和異常分化[7]。另外，該藥還可減弱IL-6、Ⅰ型細(xì)胞黏附分子、HLA-DR的表達(dá)，發(fā)揮抗炎的作用。

2 用系統(tǒng)藥物治療銀屑病

2.1 維A酸類藥物

維A酸類藥物包括阿維A酯、阿維A等。阿維A是治療銀屑病的一線藥物。該藥可通過(guò)調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化而發(fā)揮療效。目前，臨床上常用阿維A與UVB（Re-UVB）或PUVA（Re-PUVA）相結(jié)合對(duì)斑塊型銀屑病患者進(jìn)行治療，以提高光療的效果，減少紫外線照射[8]。阿維A的建議使用量為：20～50 mg/d，持續(xù)用藥2～4周。用阿維A治療紅皮病型銀屑病時(shí)，該藥的使用量為：0.25～0.5 mg/kg。用阿維A治療膿皰型銀屑病時(shí)，其使用量為：0.75～1 mg/kg。用該藥治療所有類型銀屑病的維持劑量為：0.125～0.5 mg/kg[9]。

2.2 免疫抑制劑

環(huán)孢素是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。該藥可通過(guò)與親環(huán)蛋白相結(jié)合，阻斷NFATc的去磷酸化、上調(diào)IL-2和IL-2受體的表達(dá)，減少表皮內(nèi)CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的數(shù)目，發(fā)揮治療銀屑病的作用。短期使用環(huán)孢素治療銀屑病可迅速控制該病的復(fù)發(fā)。在用該藥治療斑塊型銀屑病時(shí)，建議將初始的用藥量控制在2.5 mg/kg[8]。治療1個(gè)月后，療效若尚可，可繼續(xù)維持該劑量?；颊叩牟∏槿粑春棉D(zhuǎn)，可將環(huán)孢素的用量增加至5 mg/kg[9]。也可用環(huán)孢霉素治療膿皰性銀屑病，但初始的使用劑量較高[8]。在用環(huán)孢霉素對(duì)重度銀屑病或頑固性銀屑病患者進(jìn)行治療時(shí)，可從最大用藥量開始，在其病情明顯緩解后，按照每2周減少1 mg·kg-1·d-1的量逐步減少其用藥量，直至最小的有效維持劑量。

2.3 抗增殖藥物

甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗劑，具有抗增殖、抗腫瘤及免疫抑制等作用。該藥可抑制二氫葉酸還原酶的活性，從而可抑制嘌呤的合成。小劑量的甲氨蝶呤可誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞凋亡，大劑量的該藥可阻斷DNA的合成和細(xì)胞的增殖[8]。用該藥治療所有類型的銀屑病均有效。該藥的建議用法為：口服或進(jìn)行皮下注射，每周用藥1次。初始的用藥量為7.5 mg/次，可逐漸增加至最大的用藥量25 mg[9]。

2.4 富馬酸二甲酯

在德國(guó)，富馬酸二甲酯可用于中度至重度銀屑病的誘導(dǎo)治療[10]。用該藥治療銀屑病的機(jī)制可能為：該藥可通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用，誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞凋亡，改變細(xì)胞因子的分泌情況。該藥的用法為：初始劑量為0.2 mg/d，逐漸增加至最大的用藥量1.2 mg/d[8]。

3 用生物制劑治療銀屑病

近些年，生物制劑逐漸成為治療銀屑病的主要藥物。為銀屑病患者皮下注射或靜脈注射生物制劑后，藥物可通過(guò)特定的途徑發(fā)揮療效。目前，生物制劑的目標(biāo)途徑主要有兩條：IL-23/Th17軸和TNF-α信號(hào)通路[11]。

3.1 TNF-α信號(hào)通路

TNF-α抑制劑包括伊那西普、英夫利昔、阿達(dá)木單抗及賽妥珠單抗。伊那西普是重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體一抗體融合蛋白，是美國(guó)醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的第一種TNF-α抑制劑。英夫利昔是嵌合單克隆IgG1抗體。阿達(dá)木單抗是一種全人單克隆IgG1抗體。賽妥珠單抗是聚乙二醇的Fab片段針對(duì)TNF-α的人源化單克隆抗體[2]。英夫利昔可作為治療成人泛發(fā)性膿皰型銀屑病和皰疹樣膿皰病的一線藥物。但用該藥對(duì)這兩種患者進(jìn)行維持治療的有效性仍有待進(jìn)一步的研究，治療過(guò)程中存在繼發(fā)性失效的可能[12]。伊那西普和阿達(dá)木單抗可作為治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病的二線藥物。對(duì)于兒童泛發(fā)性膿皰型銀屑病，一線的治療藥物為伊那西普，二線的治療藥物為英夫利昔和阿達(dá)木單抗[12-13]。2018年，美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)發(fā)布的銀屑病關(guān)節(jié)炎治療指南中指出，TNF-α抑制劑是治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的優(yōu)選藥物。而且，該指南推薦的治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的轉(zhuǎn)換藥物選擇階梯一般為：TNFi＞IL.17i＞IL12i/23i＞阿巴西普或托法替尼[14]。

3.2 作用于IL-23/Th17軸的藥物

3.2.1 IL-23抑制劑 IL-23抑制劑主要針對(duì)p19亞單位的抗體。Blauvelt,A等[15]的一項(xiàng)回顧性研究的結(jié)果顯示，用古塞爾庫(kù)單抗治療銀屑病的效果優(yōu)于用阿達(dá)木單抗治療該病的效果。利桑單抗是一種以IL-23的p19亞基為靶點(diǎn)的IgG單克隆抗體[16]。該藥可中和IL-23的p19亞基，阻斷IL-23的激活，進(jìn)而可影響IL-23/Th17軸，抑制銀屑病所致的慢性炎癥反應(yīng)。2019年3月，古塞爾庫(kù)單抗首次在日本獲批上市，用于治療成人尋常型銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、全身膿皰型銀屑病和紅皮病型銀屑病[16]。優(yōu)特克單抗是一種針對(duì)IL-12p40的全人單克隆抗體[17]。IL-12p40是IL-12和IL-23的一個(gè)常見亞基。用該藥治療關(guān)節(jié)病型銀屑病的效果顯著，安全性較高。

3.2.2 IL-17抑制劑 IL-17抑制劑主要包括蘇金單抗、依奇珠單抗和柏達(dá)魯單抗。蘇金單抗和依奇珠單抗可直接阻斷IL-17A通路。柏達(dá)魯單抗可選擇性地針對(duì)IL-17受體A[11,18]。蘇金單抗是一種選擇性靶向中和IL-17A的人單克隆抗體，是2015年獲批的首個(gè)治療銀屑病的IL-17抑制劑[16,19]。隨后，該藥被批準(zhǔn)用于關(guān)節(jié)病型銀屑病及強(qiáng)直性脊柱炎的治療[11]。依奇珠單抗是抗IL-17A的人源化IgG4單克隆抗體，在2016年3月獲批用于治療中重度斑塊型銀屑病。蘇金單抗及依奇珠單抗已被證實(shí)可用于治療銀屑病，用這兩種藥物治療銀屑病1周即可獲得明顯的療效[11]。用蘇金單抗治療銀屑病時(shí)，有81.6%的患者用藥12周其銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriasisAreaandSeverityIndex，PASI）評(píng)分可達(dá)到75分，有28.6%的患者PASI評(píng)分達(dá)到100分。用依奇珠單抗治療銀屑病時(shí)，在治療至第12周時(shí)，有89.1%的患者PASI評(píng)分達(dá)到75分，有35.3%的患者PASI評(píng)分達(dá)到100分。2017年2月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)柏達(dá)魯單抗為治療中重度斑塊型銀屑病的新藥。

4 用物理療法治療銀屑病

窄譜紫外線B段（ultraviolet B，UVB）光療法是臨床上治療銀屑病常用的物理療法，是指利用波長(zhǎng)在311 nm的UVB光源（不依賴外用的光敏劑）對(duì)銀屑病患者進(jìn)行治療。研究發(fā)現(xiàn)，輻射光在被皮膚中的內(nèi)源性色基吸收后，可引發(fā)光化學(xué)反應(yīng)，吸收紫外線中的生物分子，介導(dǎo)各種生物學(xué)反應(yīng)的發(fā)生，最終可引起治療性效應(yīng)。UVB可誘導(dǎo)DNA損傷及細(xì)胞凋亡，改變表皮分泌細(xì)胞因子的特性，影響抗原提呈細(xì)胞的功能，從而發(fā)揮免疫抑制的作用。窄譜UVB光療法適用于治療中重度尋常型銀屑病、關(guān)節(jié)病型銀屑病。紅皮病型和膿皰型銀屑病患者應(yīng)慎用此療法[20,21]。308 nm準(zhǔn)分子激光可通過(guò)加速T細(xì)胞的凋亡，抑制炎性細(xì)胞的生長(zhǎng)，達(dá)到治療銀屑病的目的[20,22]。308準(zhǔn)分子激光適用于總皮損面積小于體表面積5%的銀屑病患者及用外用藥膏治療后效果不佳的銀屑病患者[20]。補(bǔ)骨脂素長(zhǎng)波紫外線（psoralen and ultrviolet A，PUVA）光療法適用于局限性、頑固性、肥厚性銀屑病的治療[20]。

5 用中醫(yī)療法治療銀屑病[23]

中醫(yī)認(rèn)為，銀屑病是由于營(yíng)血虧虛、血熱內(nèi)藴、化燥生風(fēng)、肌膚失養(yǎng)所導(dǎo)致的，應(yīng)采取內(nèi)外結(jié)合的思路對(duì)該病患者進(jìn)行辨證治療。處于病情進(jìn)行期的銀屑病患者，其治療原則以清熱涼血為主。處于病情靜止期及退行期的銀屑病患者，其治療原則以養(yǎng)血潤(rùn)燥、活血化瘀為主。目前，中醫(yī)臨床上常用消銀顆粒、郁金銀屑片及雷公藤多苷片等藥物對(duì)銀屑病患者進(jìn)行治療[23]。

6 對(duì)銀屑病患者進(jìn)行心理干預(yù)

銀屑病的發(fā)生與焦慮、抑郁、低自尊、述情障礙（難以識(shí)別或表達(dá)情緒）、精神壓力大、有自殘和自殺的傾向等多種不良的心理狀態(tài)有關(guān)[24]。據(jù)2015年的一項(xiàng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在澳大利亞的銀屑病患者中，約有超過(guò)三分之一的患者表示在日常生活中會(huì)感到有壓力和痛苦，且這一比例較2012年（22%）明顯升高[25]。因此，需引導(dǎo)銀屑病患者正確地認(rèn)識(shí)自身的病情，積極地配合醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行治療，并適當(dāng)?shù)劐憻捝眢w，保持積極樂觀的心態(tài)。

7 小結(jié)與展望

目前，臨床上多采用局部外用藥物、系統(tǒng)用藥、窄譜UVB光療法及PUVA光療法等方法治療銀屑病。對(duì)于病情嚴(yán)重或經(jīng)聯(lián)合治療后效果不佳的銀屑病患者，則使用更具有靶向性的生物制劑對(duì)其進(jìn)行治療。與生物制劑相比，用小分子藥物治療銀屑病時(shí)，藥物可擴(kuò)散至表皮細(xì)胞內(nèi)，靶向阻斷細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路。而且，這類藥物的成本低、滲透力強(qiáng)、可口服或局部用藥。不過(guò)，這類藥物存在靶向選擇性低、脫靶效應(yīng)嚴(yán)重的弊端，且療效不佳[26]。阿普雷米司特及PED-4抑制劑可用于治療銀屑病和關(guān)節(jié)病型銀屑病。但有文獻(xiàn)報(bào)道指出，用這兩種藥物治療掌趾膿皰病和發(fā)病部位在頭皮的銀屑病更加有效[26,27]。目前，輝瑞制藥有限公司正在對(duì)用托法替尼治療銀屑病的療效進(jìn)行深入的研究。JAK抑制劑也是一種治療銀屑病的新型藥物[28]。該藥可阻斷由JAK介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子（signaltransducerandactivatoroftranscripti on，STAT）蛋白的表達(dá)，從而可抑制促炎細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄。目前正在測(cè)試JAK抑制劑在治療銀屑病方面的潛在價(jià)值。在不久的將來(lái)，會(huì)有更多治療銀屑病的靶向藥物上市，該病患者的預(yù)后必將得到顯著的改善。