成纖維細(xì)胞生長因子21在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的研究進(jìn)展

劉 暢，譚 薇

?KEYWORDS:fibroblast growth factor 21; ocular neovascularization; diabetic retinopathy; adiponectin

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是全世界視力障礙的主要原因。糖尿病患者的人數(shù)每年都在增加，因此在許多國家，預(yù)防DR的發(fā)生已成為越來越重要的問題。目前，抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物已用于糖尿病性黃斑水腫及增生性視網(wǎng)膜病變的治療。然而，抗VEGF療法仍面臨一些困難，如患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)能力、視力改善效果不顯著以及長時(shí)間治療后可能發(fā)生視野縮小等，因此開發(fā)替代治療方法是必要的。近年研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞生長因子21(fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21)與DR亦有密不可分的關(guān)系，其可能是DR患者病理性血管生長的治療靶標(biāo)[1]。本文就FGF21在DR病理進(jìn)程中的作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 FGF21概述

1.1 FGF21的分子結(jié)構(gòu)成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs)是一類與細(xì)胞增殖分化、血管形成、神經(jīng)發(fā)育以及代謝穩(wěn)態(tài)等一系列生理及病理過程密切相關(guān)的細(xì)胞因子[2]。目前共發(fā)現(xiàn)22個(gè)成員，其中人類FGF19與小鼠FGF15同源。人類成纖維細(xì)胞生長因子家族根據(jù)作用機(jī)制的不同可分為胞分泌型、旁分泌型及內(nèi)分泌型三大類，其中胞分泌型、旁分泌型FGFs與硫酸肝素糖胺聚糖有較高的親和力，以其作為輔助受體結(jié)合并激活細(xì)胞表面的成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFRs)，進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)作用[3]。而FGF19亞族，亦稱為內(nèi)分泌型FGFs，包括FGF19、FGF21、FGF23，它們因缺乏肝素結(jié)合位點(diǎn)，需要跨膜糖蛋白α-Klotho或β-Klotho作為輔因子與FGFRs結(jié)合，并分泌入血液循環(huán)參與代謝調(diào)節(jié)[4]。

1.2 FGF21的生物學(xué)功能FGF21的代謝活性最初是在基于細(xì)胞的篩選中發(fā)現(xiàn)的，其可刺激脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖，隨后的體內(nèi)研究表明，F(xiàn)GF21改善了糖尿病嚙齒動(dòng)物的胰島素敏感性并降低了甘油三酯水平[5]。長期FGF21治療可以改善新陳代謝，同時(shí)通過增加能量消耗而不影響食物攝入來降低體質(zhì)量[6]。FGF21的藥理作用機(jī)制復(fù)雜，特別是β-Klotho/FGFR1異聚體在大腦和脂肪組織中的復(fù)雜機(jī)制[7]。除了復(fù)雜的藥理作用外，F(xiàn)GF21的生理作用也同樣復(fù)雜。盡管FGF21主要在肝臟中表達(dá)，但它也可以在其他組織中表達(dá)，包括白色和棕色脂肪組織、胰腺、肌肉[8]。通過飲食會(huì)影響FGF21表達(dá)，會(huì)出現(xiàn)組織特異性表達(dá)的現(xiàn)象，如生酮飲食會(huì)抑制FGF21的信號(hào)傳導(dǎo)，并導(dǎo)致肝臟和白色脂肪組織中不同的炎癥反應(yīng)，但會(huì)促進(jìn)肝臟中FGF21表達(dá)[9]。

1.3 FGF21與炎癥反應(yīng)近年研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21與諸多炎癥反應(yīng)性疾病的發(fā)展密切相關(guān)，如胰腺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、非酒精性脂肪性肝炎，其都能在病程中起到減輕炎癥反應(yīng)的作用。Singhal等[10]研究發(fā)現(xiàn)高脂肪飲食導(dǎo)致肥胖的小鼠，缺乏FGF21會(huì)出現(xiàn)明顯的胰島增生和導(dǎo)管周圍淋巴細(xì)胞炎癥。炎癥水平升高與諸如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)和白細(xì)胞介素-1β(interleukin 1β，IL-1β)等細(xì)胞因子的表達(dá)升高有關(guān)。FGF21可以限制胰島增生，也可以預(yù)防胰腺炎癥。FGF21通過抑制核因子-κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)/核因子-κB抑制蛋白(inhibitor of NF-κB，IκBα)信號(hào)通路顯示出與阿達(dá)木單抗等效的作用[11]。FGF21的長效類似物可以增強(qiáng)肝臟中的脂肪酸活化和線粒體氧化。巨噬細(xì)胞是FGF21抗炎作用的靶標(biāo)，F(xiàn)GF21主要通過增強(qiáng)核因子E2相關(guān)因子2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)介導(dǎo)的抗氧化能力和抑制NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)途徑發(fā)揮抗炎作用[12]。使用FGF21長效類似物后，小鼠肝臟炎癥明顯減輕，這與輔助性T細(xì)胞17(helper T cell 17，Th17)IL-17A表達(dá)的抑制有關(guān)。此外，這種FGF21的長效類似物依賴于脂聯(lián)素(adiponectin，APN)來發(fā)揮其對(duì)Th17細(xì)胞分化和IL-17A表達(dá)的抑制作用[13]。

2 FGF21在DR中的研究進(jìn)展

DR目前困擾著全世界約9300萬人，其中2800萬人患有威脅視力的增生性視網(wǎng)膜病變[14]。研究表明，1型糖尿病患者血清中FGF21水平低于健康對(duì)照組[15-16]。在鏈脲佐菌素(streptozocin，STZ)誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠中，F(xiàn)GF21類似物可降低血糖水平，并改善棕色脂肪組織中的葡萄糖攝取[17]。FGF21可防止1型糖尿病小鼠的腎脂質(zhì)蓄積并減輕其腎功能障礙[18]。在2型糖尿病患者中，視網(wǎng)膜病變患者的血清FGF21水平高于沒有視網(wǎng)膜病變的患者[19-20]。在患有2型糖尿病的猴子和肥胖嚙齒類動(dòng)物中，F(xiàn)GF21的治療可減輕體質(zhì)量并改善血脂狀況(降低甘油三酯，增加高密度脂蛋白膽固醇水平)[21-23]。FGF21血清濃度的升高與DR的嚴(yán)重程度有關(guān)，提示FGF21可能在DR的發(fā)病過程及程度中產(chǎn)生影響[19]。有研究顯示，較低和較高的血清FGF21水平與DR之間呈U型關(guān)系，表明血清FGF21水平過低本身可能與DR有關(guān)，血清FGF21水平相對(duì)升高也可能是代償性增加[24]。

2.1 FGF21是視網(wǎng)膜脂質(zhì)和葡萄糖代謝關(guān)鍵的調(diào)節(jié)劑FGF21通過分解代謝脂肪組織中的脂蛋白以降低血漿甘油三酯并維持脂肪細(xì)胞磷脂穩(wěn)態(tài)，F(xiàn)GF21還可增加對(duì)氨基酸饑餓的脂質(zhì)利用。FGF21通過調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖劑激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR)和過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1(peroxisome proliferator-activated receptorγcoactivator-1，PGC-1)的活性發(fā)揮功能。FGF21對(duì)于PPARα激動(dòng)劑改善肥胖小鼠的代謝紊亂至關(guān)重要[25]。X-box結(jié)合蛋白1(X-box binding protein1，XBP1s)的活性剪接變體在脂肪形成過程中會(huì)增強(qiáng)PPARγ表達(dá)，XBP1s增強(qiáng)了FGF21的表達(dá)，進(jìn)而提高了PPARγ活性，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白向細(xì)胞表面及脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)以提高葡萄糖攝取率[26]。在饑餓期間，F(xiàn)GF21還誘導(dǎo)PGC-1調(diào)節(jié)葡萄糖和脂肪酸代謝，PGC-1是PPARγ的轉(zhuǎn)錄共激活因子[27]。

2.2 FGF21通過APN抑制病理性視網(wǎng)膜新生血管的生長FGF21可促進(jìn)血液循環(huán)中APN的表達(dá)，且呈劑量依賴性[21，28]。Fu等[29]發(fā)現(xiàn)APN可抑制小鼠視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜新生血管形成。而使用長效FGF21類似物可增加小鼠視網(wǎng)膜APN濃度，表明FGF21是對(duì)代謝功能有重要影響的介體[30-31]。為了確定APN是否介導(dǎo)了FGF21對(duì)視網(wǎng)膜新血管形成的保護(hù)作用，對(duì)APN基因敲除小鼠進(jìn)行氧誘導(dǎo)性視網(wǎng)膜病變的情況下，對(duì)比使用和不使用長效FGF21類似物小鼠的視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)APN缺乏會(huì)加劇視網(wǎng)膜新生血管形成，且完全消除了長效FGF21類似物減少缺氧性視網(wǎng)膜新生血管形成的有益作用。此外，APN可通過降低TNF-α的水平抑制視網(wǎng)膜新生血管形成[32]?？傊現(xiàn)GF21是通過靶向調(diào)節(jié)APN進(jìn)而降低TNF-α來抑制病理性視網(wǎng)膜新生血管的生長，這是缺氧引起的視網(wǎng)膜病變的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素[33]。

2.3 FGF21通過保護(hù)感光細(xì)胞功能預(yù)防早期DR高血糖會(huì)誘發(fā)氧化應(yīng)激，這是導(dǎo)致DR的關(guān)鍵因素[34]。感光細(xì)胞是人體中代謝最活躍的細(xì)胞，非常容易發(fā)生代謝紊亂和氧化應(yīng)激[35]。Fu等[36]研究發(fā)現(xiàn)，在胰島素缺乏型糖尿病小鼠中使用FGF21可以逆轉(zhuǎn)糖尿病引起的視網(wǎng)膜神經(jīng)元缺陷，改善感光器功能和形態(tài)，并減少由感光細(xì)胞引起的炎癥。另有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21通過上調(diào)DR視網(wǎng)膜中Nrf2蛋白的表達(dá)水平并減少IL-1β的產(chǎn)生，進(jìn)而保護(hù)感光細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的影響，Nrf2有調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的作用[37]，IL-1β是引起視網(wǎng)膜神經(jīng)血管損傷的致炎因子[38]。研究表明，感光細(xì)胞可以釋放刺激周圍細(xì)胞的炎性產(chǎn)物[39]，并且引發(fā)糖尿病模型小鼠視網(wǎng)膜血管通透性的改變[40]，同時(shí)長效FGF21在體內(nèi)和體外模型中抑制視網(wǎng)膜血管滲漏的作用也已經(jīng)得到驗(yàn)證[41]。視網(wǎng)膜組織對(duì)代謝非常敏感，感光細(xì)胞又是人體細(xì)胞中線粒體數(shù)量最多的細(xì)胞，視網(wǎng)膜上所有細(xì)胞中，感光細(xì)胞對(duì)糖尿病所引起的視網(wǎng)膜氧化應(yīng)激和炎癥的反應(yīng)最大。在患有增生性視網(wǎng)膜病變并隨后發(fā)展為色素性視網(wǎng)膜炎的糖尿病患者中，視網(wǎng)膜新生血管形成緩慢。因此，增強(qiáng)感光細(xì)胞中抗氧化劑的使用可以預(yù)防DR中神經(jīng)血管的損傷，但這在某種程度上與APN-TNF-α途徑無關(guān)[36]。

3展望

FGF21不僅在DR中起重要作用，在糖尿病其他并發(fā)癥中也具有意義，如FGF21治療糖尿病足潰瘍也已應(yīng)用于臨床[42]。FGF21作為組織中精細(xì)調(diào)節(jié)生長因子已經(jīng)得到了進(jìn)一步的發(fā)展和檢測(cè)，將其在體內(nèi)調(diào)節(jié)至正常水平可能成為一種預(yù)防和治療DR的方法。