達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療糖尿病早期腎病探討

李婉媚 黃懿文 江少坤 朱常青 孫燕

【摘要】 目的：探討達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療糖尿病早期腎病的臨床效果及對(duì)血清炎癥因子、胰島β細(xì)胞功能的影響。方法：選取2018年1月-2020年1月本院內(nèi)分泌科收治的116例2型糖尿病早期腎病患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表及隨機(jī)數(shù)余數(shù)分組方法將患者分為對(duì)照組（n=58）和觀察組（n=58）。兩組均以糖尿病腎病的常規(guī)治療作為基礎(chǔ)，對(duì)照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用二甲雙胍治療，觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療。分析兩組患者治療前后24 h尿微量白蛋白、血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）水平變化及胰島β細(xì)胞功能變化。結(jié)果：觀察組的總有效率為100%，顯著高于對(duì)照組的82.8%（字2=4.143，P=0.042）。與治療前相比，兩組治療后的HbA1c、果糖胺、FBG、PBG、24 h尿微量白蛋白、TNF-α、IL-6水平均明顯降低（P<0.05），且觀察組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與治療前比較，兩組治療后的HOMA-IR水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組（P<0.01），而兩組的HOMA-β水平均升高，且觀察組高于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療糖尿病早期腎病患者，效果顯著，可有效降低患者體內(nèi)炎癥因子水平，提高胰島β細(xì)胞分泌功能，值得推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 達(dá)格列凈 二甲雙胍 糖尿病腎病 炎癥因子 胰島β細(xì)胞

Effect of Dapagliflozin Combined with Metformin on Early Diabetic Kidney Disease/LI Wanmei， HUANG Yiwen， JIANG Shaokun， ZHU Changqing， SUN Yan. //Medical Innovation of China， 2021， 18（20）： 0-021

[Abstract] Objective： To explore the clinical effect of Dapagliflozin combined with Metformin on early diabetic kidney disease and the effect on serum inflammatory factors and islet β cell function. Method： A total of 116 patients with early diabetic kidney disease admitted to our hospital from January 2018 to January 2020 were taken as the research objects， the patients were divided into control group （n=58） and observation group （n=58） according to random number table and random number remainder grouping method. Both groups received conventional treatment for diabetic nephropathy， the control group was treated with Metformin on the basis of conventional treatment， and the observation group was treated with Dapagliflozin combined with Metformin on the basis of conventional treatment. The 24 h urine microalbumin， serum tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6） levels and changes in pancreatic β cell function before and after treatment of the two groups were analyzed. Result： The total effective rate of the observation group was 100%， which was significantly higher than 82.8% of the control group （字2=4.143， P=0.042）. Compared with before treatment， the levels of HbA1c， fructosamine， FBG， PBG， 24 h urinary microalbumin， TNF-α and IL-6 decreased significantly in both groups after treatment （P<0.05）， and the above indexes in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Compared with before treatment， HOMA-IR levels in both groups decreased after treatment， and the observation group was lower than that of the control group （P<0.01）， and the levels of HOMA-β in both groups were increased， and the observation group was higher than that of the control group （P<0.05）. Conclusion： Dapagliflozin combined with Metformin in the treatment of patients with early diabetic nephropathy has a significant effect， can effectively reduce the level of inflammatory factors in patients， improve the secretion function of islet β cells， worthy of promotion and application.

[Key words] Dapagliflozin Metformin Diabetic kidney disease Serum inflammatory factors Islet β cell

First-author’s address： The Guangzhou Twelfth Municipal People’s Hospital， Guangzhou 510620， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.20.005

研究統(tǒng)計(jì)顯示，糖尿病患者（diabetes mellitus，DM）常見的并發(fā)癥—糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD），是目前糖尿病最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一[1-2]。其臨床特征表現(xiàn)為蛋白尿、高血壓、漸進(jìn)性腎臟損害、水腫，至晚期出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能衰竭。糖尿病腎病已經(jīng)成為導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因之一[3]，同時(shí)也是終末期腎病（ESRD）的常見原因。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，糖尿病患者中有5%～10%因嚴(yán)重腎功能衰竭死亡，因此研究更安全有效的延緩糖尿病腎病發(fā)展的防治方法，具有非常重大的臨床意義，也成為當(dāng)今糖尿病治療中的重點(diǎn)之一[4]。新的糖尿病治療藥物—達(dá)格列凈，屬于鈉-葡萄糖協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑，不僅在控制血糖、減輕體重、降壓、降尿酸方面療效確切，且已被證實(shí)具有腎臟保護(hù)作用[5]。二甲雙胍降糖機(jī)制研究較透徹，目前研究認(rèn)為它主要通過減少腸壁細(xì)胞攝取糖分、抑制肝臟和腎臟的糖異生并且增加外周組織利用葡萄糖等機(jī)制從而達(dá)到降低血糖的作用[6]。本研究通過探討達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療糖尿病早期腎病的臨床效果，以治療后患者體內(nèi)炎性介質(zhì)（TNF-α、IL-6）水平變化及胰島β細(xì)胞分泌功能變化作為測(cè)量指標(biāo)，以期為后續(xù)研究糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展機(jī)制提供更多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，為臨床治療糖尿病腎病提供更多有效的治療方案。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2020年1月本院內(nèi)分泌科收治的116例2型糖尿病早期腎病患者為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程在3年以上[7]。②3次24 h尿微量白蛋白定量檢查中至少有2次>30 mg/24 h。③腎小球?yàn)V過率≥30 mL/（min·1.73 m2）。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病急性并發(fā)癥如糖尿病酮癥、高糖高滲綜合征、發(fā)熱、感染等。②急性心腦血管事件。③泌尿系統(tǒng)疾病，如泌尿系結(jié)石、急慢性腎炎、非糖尿病性腎病綜合征。④右心功能不全、肝功能異常、結(jié)締組織疾病、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、骨折、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。⑤正在服用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及腎毒性藥物治療。⑥因劇烈運(yùn)動(dòng)，嚴(yán)重高血壓等其他原因引起的蛋白尿者。⑦妊娠。按隨機(jī)數(shù)字表及隨機(jī)數(shù)余數(shù)分組方法將患者分為對(duì)照組58例和觀察組58例。醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)本研究設(shè)計(jì)，且參與研究的患者均被詳細(xì)告知涉及內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者均接受包括胰島素控制血糖、規(guī)范糖尿病飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、健康教育等糖尿病常規(guī)治療，在上述基礎(chǔ)上對(duì)照組患者口服二甲雙胍（生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格：0.5 g/片），0.5 g/次，3次/d，連續(xù)使用3個(gè)月;觀察組不僅與對(duì)照組同樣方式口服二甲雙胍，還給予達(dá)格列凈（生產(chǎn)廠家：阿斯利康制藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20170120，規(guī)格：10 mg/片），10 mg/次，1次/d，連續(xù)服用3個(gè)月為一療程。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者的體質(zhì)及生化代謝指標(biāo)（BMI、WHR、血脂等）、血糖控制指標(biāo)（HbA1c、果糖胺、FBG、PBG）、糖尿病相關(guān)指標(biāo)（HOMA-β、HOMA-IR、24 h尿微量蛋白、Scr）、血清炎癥指標(biāo)（TNF-α、IL-6）。所有患者入院后詳細(xì)詢問病史，測(cè)量身高（cm）、體重（kg），計(jì)算體質(zhì)指數(shù)。并于第二日早上空腹按規(guī)范使用抗凝管留取靜脈血4 mL送檢，測(cè)定總膽固醇（T-CHO）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、Scr，應(yīng)用ELISA法測(cè)定血清TNF-α、IL-6。使用液相平衡競(jìng)爭放射免疫分析法檢測(cè)胰島素[8]。應(yīng)用計(jì)算公式：胰島β細(xì)胞功能=20×空腹胰島素（μU/mL）/[空腹血糖（mmol/L）-3.5];胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=空腹胰島素（μU/mL）×空腹血糖（mmol/L）/22.5。按WHO標(biāo)準(zhǔn)，胰島素抵抗定義為胰島素抵抗指數(shù)大于4.2。并取患者晨尿10 mL備用，采用免疫比濁法測(cè)定24 h尿微量白蛋白。

1.4 療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 將治療后的效果參照相關(guān)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)24 h尿微量蛋白定量為正常和/或較治療前下降超過40%者定義為顯效;檢測(cè)24 h尿微量蛋白定量較治療前下降小于40%者定義為有效;檢測(cè)24 h尿微量蛋白定量與治療前相比無下降甚至升高者定義為無效[9]?？傆行?顯效+有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組，男32例，女26例，平均年齡（58.81±10.95）歲;平均病程（10.6±7.1）年;其中高血壓10例，冠心病4例;吸煙12例，飲酒15例。觀察組，男31例，女27例，平均年齡（58.40±9.76）歲，平均病程（10.8±7.2）年;其中高血壓9例，冠心病5例;吸煙11例，飲酒15例。兩組患者的性別、年齡、病程及合并疾病等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較 觀察組總有效率為100%，高于對(duì)照組的82.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.143，P=0.042），見表1。

2.3 兩組患者治療前后體質(zhì)代謝指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的BMI、WHR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后的BMI均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組治療后BMI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療前后的WHR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后血糖控制指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的HbA1c、果糖胺、FBG、PBG比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后的HbA1c、果糖胺、FBG、PBG均低于治療前，且觀察組治療后的HbA1c、果糖胺、FBG、PBG均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后糖尿病相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的HOMA-β、HOMA-IR、24 h尿微量白蛋白、Scr比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后的HOMA-IR、24 h尿微量白蛋白、Scr均低于治療前，HOMA-β均高于治療前（P<0.05）;且觀察組治療后的HOMA-IR、24 h尿微量白蛋白均低于對(duì)照組，HOMA-β高于對(duì)照組（P<0.05）;兩組治療后的Scr比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.6 兩組治療前后生化代謝指標(biāo)及血清炎癥相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組的T-CHO、TG、LDL、TNF-α、IL-6比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后的TNF-α、IL-6均低于治療前，且觀察組治療后的TNF-α、IL-6均低于對(duì)照組（P<0.05）;兩組治療后的T-CHO、TG、LDL比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國糖尿病腎病的患病率正呈快速增長趨勢(shì)，且在這類人群中心血管疾病的發(fā)病率和死亡率均高于非糖尿病患者，為使糖尿病患者的生存率和生活質(zhì)量得到改善，研究糖尿病腎病新的治療方向具有重要意義。2型糖尿病存在慢性低水平炎癥，促炎癥因子增加不僅與胰島素抵抗和2型糖尿病進(jìn)展密切相關(guān)，還與糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制有著重要作用[10]。根據(jù)現(xiàn)有的研究顯示，糖脂代謝失衡、氧自由基攻擊、腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常改變、炎癥因子激活及遺傳因素等均與糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制相關(guān)[11-12]。

二甲雙胍是一種經(jīng)典的降糖藥物。本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，對(duì)照組患者在應(yīng)用二甲雙胍后，24 h尿微量白蛋白定量和Scr水平均明顯下降（P<0.05）;且炎癥因子TNF-α、IL-6水平較治療前均明顯降低（P<0.05）。這有可能是其控制血糖后，糖毒性作用減低而起到的腎臟保護(hù)作用。

SGLT-2抑制劑—達(dá)格列凈，通過抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，促進(jìn)尿液排糖，達(dá)到降血糖的目的[13]。目前研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈除降糖作用外，還有保護(hù)腎臟的作用[14-16]。其保護(hù)腎臟的可能機(jī)制包括：（1）腎小球高濾過狀態(tài)是進(jìn)行性腎功能下降和微量白蛋白尿的高風(fēng)險(xiǎn)因素，達(dá)格列凈抑制鈉離子重吸收，降低腎小球內(nèi)壓，從而改善2型糖尿病早期的腎臟超濾過狀態(tài);（2）改善腎小管氧化應(yīng)激;（3）抗炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，觀察組中血脂指標(biāo)均較對(duì)照組下降，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示達(dá)格列凈可能并不是通過抑制脂代謝而達(dá)到減輕炎癥反應(yīng)。一項(xiàng)研究表明在應(yīng)用SGLT-2抑制劑后，單核細(xì)胞趨化因子-1、核轉(zhuǎn)錄因子、L-脂肪酸結(jié)合蛋白等氧化應(yīng)激和巨噬細(xì)胞標(biāo)記物的水平降低[17-18]。另有一項(xiàng)研究表明，使用達(dá)格列凈治療后尿中白介素-6和MCP-1水平降低[19]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，達(dá)格列凈可改善小鼠腎臟巨細(xì)胞浸潤、抑制炎癥因子、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)[20]。本研究結(jié)果顯示，觀察組的總有效率為100%，高于對(duì)照組的82.8%（字2=4.143，P=0.042）。臨床上，常用的診斷和分析糖尿病腎病的指標(biāo)是24 h尿微量白蛋白和Scr，本研究結(jié)果顯示，兩組治療前的24 h尿微量白蛋白和Scr比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組24 h尿微量白蛋白和Scr水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。治療后，兩組在抗炎反應(yīng)方面和對(duì)胰島功能的改善方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

綜上所述，達(dá)格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療通過降低患者血清炎癥因子水平、減輕胰島素抵抗、改善β細(xì)胞功能，從而提高糖尿病腎病臨床治療效果、改善臨床癥狀，為臨床治療糖尿病腎病提供更多治療方法。因經(jīng)費(fèi)及時(shí)間等限制，此次研究存在不足，在以后的研究中筆者將從動(dòng)物模型中對(duì)該結(jié)論進(jìn)行深入研究探討，并進(jìn)一步分析病程中胰腺的病理生理改變、相關(guān)基因表達(dá)及相關(guān)蛋白定位，為深入研究其作用機(jī)制提供更多試驗(yàn)數(shù)據(jù)及參考依據(jù)。

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（收稿日期：2021-06-15） （本文編輯：張爽）