Salusin-β在心血管疾病中作用的研究進(jìn)展

時(shí) 英，郭永芳，鄧玉婷，戴紅艷，管 軍

(1.大連醫(yī)科大學(xué),遼寧 大連 116044; 青島市市立醫(yī)院 2.保健四科； 3.心內(nèi)科，山東 青島 266000；4.青島大學(xué)附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，山東 青島 266000)

中國(guó)心血管疾病的患病率與病死率仍處于不斷上升階段，近期的中國(guó)心血管病報(bào)告顯示中國(guó)心血管病現(xiàn)患病人數(shù)約計(jì) 3.3億，其中冠心病患者1 100萬(wàn)，心力衰竭患者890萬(wàn)，高血壓患者 2.45億，且心血管病的病死率一直居高不下，嚴(yán)重危害人類健康并造成沉重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)，因此加強(qiáng)心血管疾病的控制已刻不容緩。Salusin-β是一種生物活性肽，與心血管疾病的關(guān)系在近年來(lái)受到廣泛的重視，其在促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、升高血壓、促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大、參與血管平滑肌細(xì)胞增殖及抗炎性反應(yīng)等方面起著重要的作用。越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，salusin-β與諸多心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并對(duì)心血管疾病的預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值, 本文對(duì)salusin-β在心血管疾病中的研究進(jìn)展作一概述。

1 Salusin-β結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)特征

Salusin-β是2003年發(fā)現(xiàn)的由20個(gè)氨基酸多肽組成的一種內(nèi)源性生物活性肽，由扭轉(zhuǎn)肌張力障礙相關(guān)基因(TOR2A)的選擇性剪接產(chǎn)物前原蛋白(preprosalusin)生物合成。Salusin-β與先前已知的生物活性肽沒有序列同源性，預(yù)測(cè)是由cDNACHEMBA1005096或PSEC0218編碼的一個(gè)有242個(gè)氨基酸殘基的前體preprosalusin的C-末端區(qū)域產(chǎn)生，preprosalusin的cDNA序列與大鼠胚胎 cDNAs(AK03976 和AK019246)和人類扭轉(zhuǎn)應(yīng)力障礙基因(TOR2A)同源[1]。Preprosalusin在人體不同組織中可以轉(zhuǎn)化為salusin-β，并分泌到體液中。通過(guò)免疫學(xué)分析表明，健康成人血漿中salusin-β的濃度是4.1±0.9 nmol/L。 Salusin-β由浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和全身內(nèi)分泌細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中大量表達(dá)；其濃度具有明顯的晝夜變化，在白天濃度表達(dá)較高，而清晨則達(dá)到最低濃度[2]。它以自分泌/旁分泌的方式作用于這些巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞的形成[3]，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞的增殖、肥厚；中樞性salusin-β則參與交感神經(jīng)激活、精氨酸加壓素釋放和升高血壓。

2 Salusin-β與心血管病的發(fā)生發(fā)展

2.1 Salusin-β與冠心病

Salusin-β在冠心病的進(jìn)展中產(chǎn)生重要的作用。冠心病患者血清salusin-β水平顯著高于非冠心病患者，并且升高的血清salusin-β水平是冠心病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，此外血清salusin-β水平與冠心病的嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)[4]。Salusin-β促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制可能有以下幾個(gè)方面：1)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展與內(nèi)皮細(xì)胞巨噬細(xì)胞中膽固醇的代謝密切相關(guān)，當(dāng)巨噬細(xì)胞攝取膽固醇后，運(yùn)送各種脂蛋白到溶酶體中，降解成氨基酸和游離膽固醇[6]，游離膽固醇激活巨噬細(xì)胞內(nèi)的膽固醇?；D(zhuǎn)移酶 1(ACAT-1)后，會(huì)促進(jìn)巨噬細(xì)胞聚積膽固醇酯，參與巨噬泡沫細(xì)胞的形成，而salusin-β通過(guò)上調(diào)膽固醇?；D(zhuǎn)移酶 1 (ACAT-1)促進(jìn)人巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞的形成；2)salusin-β可誘導(dǎo)人內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)白細(xì)胞介素-1A、單核細(xì)胞趨化蛋白-1和血管細(xì)胞黏附分子-1等細(xì)胞因子[7]，這些細(xì)胞因子為白細(xì)胞在活化的細(xì)胞表面的募集、黏附和遷移提供了必要的底物，導(dǎo)致了內(nèi)皮炎性反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙，salusin-β為多種疾病情況下心臟組織、血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的氧化誘導(dǎo)劑[8]；3)salusin-β具有細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)與有絲分裂效應(yīng)，其具體生理特性為salusin-β以濃度依賴的方式增加大鼠血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)和成纖維細(xì)胞Ca2+的濃度，而且salusin-β可促進(jìn)大鼠血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)G0/G1期向S期轉(zhuǎn)變；salusin-β可在血管損傷后促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞遷移和內(nèi)膜增生[9]，它主要是通過(guò)cAMP-PKA-EGFR-CREB/ERK途徑刺激人血管平滑肌細(xì)胞增殖，通過(guò)TGF-β1-Smad途徑引起血管纖維化[2]；4)血管鈣化(vascular calcification，VC)與動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病高度相關(guān)[5]，它也是公認(rèn)的心血管疾病病死率增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[10]。研究salusin-β在血管鈣化發(fā)展過(guò)程中的作用發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比salusin-βmRNA水平逐漸升高；salusin-β基因敲除顯著降低血管鈣化，而salusin-β過(guò)表達(dá)在體外和體內(nèi)均加重血管鈣化，其機(jī)制可能是salusin-β過(guò)表達(dá)促進(jìn)了VSMC的成骨轉(zhuǎn)化，降低了Klotho蛋白水平，Klotho是一種潛在的內(nèi)源性抗鈣化因子[11], 通過(guò)增加了NAD(P)H氧化酶亞基的表達(dá)，增加了活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生，提示salusin-β可能成為治療VC的新靶點(diǎn)[10]。綜上所述，salusin-β可加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，有望可以為冠心病的預(yù)防和治療提供新的方向。

2.2 Salusin-β與高血壓病

Salusin-β在高血壓病中同樣具有重要的意義。血清salusin-β與高血壓病呈顯著正相關(guān)[12]，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)中樞salusin-β在高血壓發(fā)病中起重要作用。延髓頭端腹外側(cè)區(qū)(rostral ventrolateral medulla，RVLM)在中樞心血管調(diào)節(jié)中起重要作用，salusin-β在延髓頭端腹外側(cè)區(qū)通過(guò)NAD(P)H氧化酶衍生的超氧陰離子增加腎血管性高血壓大鼠的交感神經(jīng)流出量、血壓和心率[13]，其機(jī)制是室旁核中salusin-β可以通過(guò)增加延髓頭端腹外側(cè)區(qū)(rostral ventrolateral medulla，RVLM)中精氨酸加壓素(arginine vasopres-sin，AVP)的濃度來(lái)興奮交感神經(jīng)元，促進(jìn)交感神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素的釋放，增強(qiáng)神經(jīng)興奮，從而導(dǎo)致平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure,MAP)和心率(heart rate,HR)升高。在探討阻滯中樞salusin-β對(duì)原發(fā)性高血壓是否具有保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在正常大鼠和自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rat,SHR)模型中，分別給予特異性salusin-β阻斷劑、抗salusin-β抗體(SIgG)和對(duì)照IgG(CIgG)慢性滴注2周。高血壓大鼠與正常血壓大鼠相比，salusin-β表達(dá)顯著增加。中樞阻滯salusin-β可降低高血壓大鼠的血壓，降低循環(huán)去甲腎上腺素(NE)水平，改善心肌肥厚和功能[14]；阻滯salusin-β可顯著降低高血壓大鼠室旁核的促炎細(xì)胞因子(proinflammatory cytokines,PIC)、核因子-κB(NF-κB)活性、活性氧(ROS)水平和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin-system,RAS)成分[15]；慢性注射SIgG可抑制自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)室旁核對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme,ACE)和血管緊張素Ⅰ受體(angiotensin 1 receptor，AT1R)的表達(dá)，已證實(shí)在高血壓的發(fā)病機(jī)制中腦內(nèi)RAS系統(tǒng)的過(guò)度激活起著關(guān)鍵作用。阻滯salusin-β對(duì)高血壓大鼠下丘腦室旁核RAS成分有調(diào)節(jié)作用[15]。salusin-β水平對(duì)于高血壓的預(yù)測(cè)以及治療具有一定的臨床意義，故有可能為臨床上對(duì)高血壓病預(yù)防與治療提供新思路。

2.3 Salusin-β與心力衰竭

目前還沒有salusin-β與心力衰竭的臨床研究。但是大鼠salusin-β與人salusin-β有很高的同源性，在研究salusin-β與老年自發(fā)性高血壓大鼠并伴有心力衰竭的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在大鼠的下丘腦室旁核中salusin-β的表達(dá)顯著增加；在老年自發(fā)性高血壓并伴有心力衰竭的大鼠中，抑制salusin-β可能通過(guò)下丘腦室旁核中的ROS相關(guān)的MAPK/NF-κB途徑，降低了動(dòng)脈壓和自主神經(jīng)功能，從而改善老年自發(fā)性高血壓大鼠心力衰竭[16]，該研究可以為高血壓誘導(dǎo)的心力衰竭治療提供潛在的治療目標(biāo)。

2.4 Salusin-β與心室重構(gòu)

心肌結(jié)構(gòu)重組和心肌舒縮功能的降低，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)出現(xiàn)心力衰竭的臨床癥狀。在研究salusin-β是否與心血管重構(gòu)有關(guān)的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性高血壓大鼠左心室質(zhì)量和左心室質(zhì)量/體質(zhì)量增加，salusin-β抗體可降低左心室質(zhì)量和左心室質(zhì)量/體質(zhì)量。自發(fā)性高血壓大鼠心肌輕度纖維化，抗salusin-β抗體可減輕心肌纖維化程度；自發(fā)性高血壓大鼠心肌細(xì)胞肥大、心肌細(xì)胞橫截面積增大，經(jīng)salusin-β抗體鈍化后，心肌細(xì)胞橫截面積明顯減小[17]；一個(gè)非常鼓舞人心的結(jié)果是，抗salusin-β抗體治療顯著改善了自發(fā)性高血壓大鼠的心室肥厚、血管周圍纖維化和血管重塑，提示自發(fā)性高血壓大鼠salusin-β的上調(diào)部分參與了包括增殖和纖維化在內(nèi)的心血管重塑，下調(diào)salusin-β可能有助于減輕高血壓的器官損害和心血管并發(fā)癥，該實(shí)驗(yàn)提供了針對(duì)干擾salusin-β減輕心肌和血管重構(gòu)的證據(jù)；同時(shí)有實(shí)驗(yàn)在觀察了salusin-β對(duì)體外培養(yǎng)的新生大鼠心肌細(xì)胞增殖影響的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，用salusin-β處理培養(yǎng)的心肌細(xì)胞可顯著刺激3H-Leu的增加，提示心肌細(xì)胞上可能存在salusin-β受體，使細(xì)胞蛋白質(zhì)合成增加，提示salusin-β可促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖[18]，Ca2+/CaN信號(hào)通路參與了salusin-β誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞增殖，MAPK和PKC是調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞增殖和肥大的另一重要激酶，salusin-β促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和生長(zhǎng)的信號(hào)通路與Ca2+/CaN、MAPK和PKC有關(guān)。推測(cè)salusin-β可能是心肌增殖和肥大的重要調(diào)節(jié)肽，在心臟發(fā)育和肥大的病理生理中具有重要意義。

3 Salusin-β與糖尿病及其并發(fā)癥

糖尿病是一種流行性代謝性疾病，在世界范圍內(nèi)正成為一個(gè)緊迫的健康威脅，增加了心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)估計(jì)75%的糖尿病患者是死于心血管疾病，而損傷性的血管內(nèi)皮細(xì)胞是導(dǎo)致糖尿病心血管并發(fā)癥的主要原因，已知糖尿病或高血糖可以增加細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致?lián)p傷和炎性反應(yīng)，氧化應(yīng)激與糖尿病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，氧化應(yīng)激可能在糖尿病性心肌病的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。在糖尿病患者中血漿salusin-β的水平是升高的，研究發(fā)現(xiàn)salusin-β參與了糖尿病性心肌病的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，在salusin-β與糖尿病心肌病變的研究中發(fā)現(xiàn)，salusin-β通過(guò)NOX2衍生的ROS產(chǎn)生和p65-NF-κB的核轉(zhuǎn)位促進(jìn)心臟炎性反應(yīng)，抑制salusin-β可以減輕糖尿病大鼠的氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)和心功能障礙[19]。Salusin-β參與了高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制內(nèi)源性salusin-β可以通過(guò)調(diào)節(jié)AMPK信號(hào)通路來(lái)減輕高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，包括內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移和血管生成[20]；實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在用高糖處理的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中salusin-β的表達(dá)和糖尿病小鼠主動(dòng)脈中salusin-β水平均升高，抑制salusin-β可明顯改善糖尿病大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)，但是抑制salusin-β不能減輕糖尿病大鼠的高血糖和胰島素抵抗。這些結(jié)果表明，高血糖可能是salusin-β表達(dá)的刺激因子，并且salusin-β可能在糖尿病的內(nèi)皮功能損傷中發(fā)揮重要作用，并且salusin-β可能是治療糖尿病血管并發(fā)癥的一個(gè)有前途的靶點(diǎn)[8]。

4 Salusin-β在其他疾病中的研究

Salusin-β在其他疾病的研究也逐漸增多。復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥(relapsing remitting multiple sclerosis，RRMS)是多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)的第一階段，也是最常見的類型，RRMS患者血清salusin-β水平顯著高于健康對(duì)照組并且與salusin-β水平呈顯著正相關(guān)[21]；過(guò)表達(dá)的salusin-β通過(guò)激活PKC/ROS信號(hào)通路介導(dǎo)急性腎損傷，從而導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡和死亡[22]，白塞病(Behcet’s disease,BD)是一種病因不明的慢性復(fù)發(fā)性系統(tǒng)性血管炎，研究發(fā)現(xiàn)BD患者的平均血清salusin-β水平顯著高于健康對(duì)照組[23]；同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)salusin-β的過(guò)表達(dá)與卵巢癌預(yù)后不良相關(guān)，salusin-β的過(guò)表達(dá)可能參與了卵巢癌的進(jìn)展，salusin-β可能激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞增殖和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[24]。

5 問(wèn)題與展望

綜上所述salusin-β是一種新的心血管/神經(jīng)內(nèi)分泌多肽，具有促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大、血管平滑肌細(xì)胞增殖、中樞升高血壓、促進(jìn)炎性因子釋放等多種作用。盡管目前的研究表明，salusin-β所具有的這些生物學(xué)效應(yīng)與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心肌病等疾病密切相關(guān)，抑制salusin-β會(huì)改善高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病心肌病等心血管疾，但salusin-β及其衍生物將來(lái)能否發(fā)展為一種新的治療藥物，或者抗salusin-β抗體能否成為新的治療高血壓或動(dòng)脈粥樣硬化的新的靶點(diǎn)，尚有待進(jìn)一步研究。