DCE-MRI半定量及定量分析在鑒別頸部淋巴結(jié)良惡性中的研究現(xiàn)狀

劉宏，張鳳翔，張芳

作者單位：1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，呼和浩特010100；2.內(nèi)蒙古鄂爾多斯市中心醫(yī)院影像科，鄂爾多斯017000

淋巴結(jié)廣泛分布于全身，其中頸部占比37.5%[1]。炎癥、結(jié)核、腫瘤及轉(zhuǎn)移等因素均可導(dǎo)致頸部淋巴結(jié)腫大。在惡性淋巴結(jié)中，轉(zhuǎn)移最為常見，其是否發(fā)生轉(zhuǎn)移直接影響患者病死率[2]，所以早期鑒別淋巴結(jié)的良惡性顯得尤為關(guān)鍵。目前超聲是淋巴結(jié)檢測(cè)的首選影像學(xué)方法，檢查費(fèi)用低廉且可以提供淋巴結(jié)形態(tài)學(xué)信息，但存在一定的假陰性率(15%～26%)[3]。而PET具有最高的準(zhǔn)確性，但檢查費(fèi)用高昂使其難以廣泛應(yīng)用，而且會(huì)導(dǎo)致患者過度治療和治療不足的可能性[4]。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)可以從微觀層面檢測(cè)血流灌注，能夠先于形態(tài)學(xué)改變反映組織病理生理狀態(tài)變化。近年來，DCE-MRI在頸部淋巴結(jié)性質(zhì)判定方面的研究逐漸深入，展現(xiàn)出一定的臨床應(yīng)用潛力。

1 DCE-MRI分析的病理生理基礎(chǔ)

早在20 世紀(jì)70 年代，F(xiàn)olkman[5]就提出腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移是依賴血管生成的假說。即不論腫瘤遺傳因素如何，新陳代謝需求的增加及組織缺氧決定了腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移都需要新生血管的生成。此過程中最重要的是由組織缺氧觸發(fā)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)過量生產(chǎn)所主導(dǎo)的促血管生成因子和抗血管生成因子之間的失衡驅(qū)動(dòng)的。VEGF被認(rèn)為是病理性血管生成的關(guān)鍵介質(zhì)，其高表達(dá)于多種惡性腫瘤中[6]。最新研究表明，半胱氨酰白三烯-2 作為一種獨(dú)立的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)劑，在腫瘤血管中表達(dá)明顯增加，以此調(diào)節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)并促進(jìn)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[7]。此新生的血管網(wǎng)復(fù)雜且發(fā)育不完善，毛細(xì)血管粗糙，管腔大小不規(guī)則且走行扭曲，以上因素導(dǎo)致腫瘤微血管通透性顯著增高[8]。高通透性不僅影響腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，而且影響藥物的遞送。因此，血管通透性代表了癌癥干預(yù)治療的新靶點(diǎn)[9]。

惡性淋巴結(jié)具有與腫瘤類似的行為，只有具有更多血管生成的淋巴結(jié)才能有助于癌細(xì)胞在淋巴鏈中擴(kuò)散進(jìn)而實(shí)現(xiàn)更高的N 分期[10]。惡性淋巴結(jié)微血管亦具有高通透性的特點(diǎn)。而良性淋巴結(jié)中，由于某種抗原引起的反應(yīng)性淋巴結(jié)增生，增生的濾泡之間的小血管也會(huì)增多，但新生血管發(fā)育程度較惡性明顯完善。所以，良性淋巴結(jié)在微血管通透性方面即有明顯的差異。而DCE-MRI正通過無創(chuàng)的微血管通透性成像，可以對(duì)淋巴結(jié)的良惡性做區(qū)分，將陽(yáng)性預(yù)測(cè)率提高到89.4～91.2%[3]。

2 DCE-MRI概況

DCE-MRI 屬于MRI 功能成像范疇，是一種以病變微血管系統(tǒng)為生理基礎(chǔ)的成像方法，通過連續(xù)、快速的獲取靜脈內(nèi)注射低分子釓對(duì)比劑前、中、后的T1 加權(quán)快速梯度回波圖像，經(jīng)過計(jì)算機(jī)軟件的處理，得到一系列分析參數(shù)，進(jìn)而非侵入性地評(píng)估病變微循環(huán)和血管通透性情況[11]。與其他MRI 功能序列類似，DCE-MRI 早期研究大多集中于腦部，隨著DCE-MRI 的快速發(fā)展，現(xiàn)已成為近年來國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)，其應(yīng)用現(xiàn)已擴(kuò)展至四肢和體部，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、前列腺癌、乳腺癌、顱內(nèi)占位等[12-15]中的應(yīng)用最為廣泛，包括腫瘤與正常組織鑒別、腫瘤分期、療效評(píng)估、腫瘤復(fù)發(fā)等方面?，F(xiàn)階段，用于DCE-MRI 數(shù)據(jù)分析的方法主要包括半定量分析和定量分析兩種。

2.1 半定量分析

半定量分析是根據(jù)信號(hào)強(qiáng)度-時(shí)間曲線得出的多種參數(shù)對(duì)其強(qiáng)化特點(diǎn)進(jìn)行描述，半定量分析不涉及藥代動(dòng)力學(xué)模型的應(yīng)用。常用的半定量參數(shù)有對(duì)比劑到達(dá)時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間(time to peck，TTP)、最 大 上 升 斜 率(maximum slope of imcrease，MSI)，描述的是時(shí)間-強(qiáng)度曲線 (time-intensity curve，TIC)的形狀和構(gòu)成。半定量分析該種方法開始使用于上個(gè)世紀(jì)90 年代，因其可以直觀地反映病變的強(qiáng)化特征，所以，在提高腫瘤診斷的敏感度、良惡性腫瘤鑒別、腫瘤分期等方面有較好的應(yīng)用價(jià)值[16-18]。如，Xu 等[16]在利用TIC 曲線鑒別腮腺的良惡性腫瘤中分析到，腮腺惡性腫瘤TIC 曲線在注入對(duì)比劑后的第一階段迅速增長(zhǎng)，而在下一階段逐漸下降，而良性腫瘤的TIC曲線則呈上升趨勢(shì)，其結(jié)果表明TIC曲線可以提高區(qū)分腮腺惡性和良性腫瘤的準(zhǔn)確性。由此類似地，TIC曲線可應(yīng)用于淋巴結(jié)良惡性的鑒別。半定量分析雖然易于獲得，但易受掃描設(shè)備參數(shù)、噪聲比等多因素的影響[19]。

2.2 定量分析模型

定量分析可以將血管與細(xì)胞間隙之間的對(duì)比劑交換做量化分析，評(píng)價(jià)組織灌注與組織內(nèi)血管內(nèi)皮的完整性。定量參數(shù)的獲得，依賴于所選擇的藥物代謝模型。為了更準(zhǔn)確地分析DCE-MRI 定量數(shù)據(jù)，現(xiàn)已提出了幾種藥代動(dòng)力學(xué)模型，包括Tofts標(biāo)準(zhǔn)藥代動(dòng)力學(xué)模型，Brix模型和快門速度模型[20]。目前，最常用的是依然是1991年由Tofts等[21]提出的兩室模型，該模型在人類DCE-MRI 數(shù)據(jù)分析中更準(zhǔn)確。兩室模型即血漿為中央室，血管外細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)為周邊室，并標(biāo)準(zhǔn)化了三個(gè)主要參數(shù)[22]。分別為：Ktrans(容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù))、Kep(速率常數(shù))、Ve(細(xì)胞外間隙分?jǐn)?shù))。Ktrans值代表從血液進(jìn)入血管外細(xì)胞外間隙的對(duì)比劑劑量，與微血管生成及血管通透性有關(guān)。Ve代表微血管外組織細(xì)胞外間隙，提示細(xì)胞壞死及細(xì)胞化程度，Ve值越大，微血管外組織細(xì)胞外間隙容積越大，則細(xì)胞化程度低或，細(xì)胞壞死程度大。Kep反映單位時(shí)間內(nèi)對(duì)比劑回流進(jìn)入微血管的量，三者的關(guān)系為Kep=Ktrans/Ve。為了獲得準(zhǔn)確的定量參數(shù)，還需測(cè)量主要供血血管腔內(nèi)的動(dòng)脈輸入函數(shù)(arterial input function，AIF)，目的是可以減小外在條件對(duì)定量參數(shù)的影響，使參數(shù)更加穩(wěn)定。但在實(shí)際操作中，定量參數(shù)的獲取比半定量分析相對(duì)復(fù)雜[23]。近年來，微血管的定量測(cè)定越來越多地應(yīng)用于腫瘤研究。但免疫染色等傳統(tǒng)評(píng)價(jià)腫瘤血管方法均為有創(chuàng)檢查，且太耗時(shí)。DCE-MRI指標(biāo)與腫瘤低氧有關(guān)[24]，Wu 等[9]利用DCE-MRI 參數(shù)來評(píng)估腫瘤通透性，結(jié)果顯示，Ktrans與腫瘤血管微血管密度(microvessel density，MVD)有很強(qiáng)的相關(guān)性(Pearson R2=0.451，P＜0.05)。因此，DCE-MRI 的定量參數(shù)Ktrans可以無創(chuàng)地評(píng)估血管通透性腫瘤血管微血管密度。而惡性淋巴結(jié)具有與腫瘤通透性相似的原理，據(jù)此，DCE-MRI定量參數(shù)將良惡性淋巴結(jié)得以區(qū)分。

3 DCE-MRI在淋巴結(jié)良惡性鑒別中的應(yīng)用

3.1 半定量分析在良惡性淋巴結(jié)鑒別中的應(yīng)用

半定量分析描述的是每個(gè)體素或ROI 時(shí)間信號(hào)強(qiáng)度曲線(time signal intensity curve，TIC)的形狀和構(gòu)成。黎曉萍等[25]在DCE-MRI 結(jié)合DWI對(duì)頸部淋巴結(jié)鑒別的研究中，將TIC曲線分為流入型，流出型，平臺(tái)型三型，并以達(dá)峰后下降幅度是否≥10%區(qū)分流出型與平臺(tái)型，其研究表明，惡性淋巴結(jié)以流出型為主(26/44，59.01%)，良性淋巴結(jié)以流入型為多見(15/26，57.69%)；惡性淋巴結(jié)MSI 明顯高于良性，良性淋巴結(jié)TTP 長(zhǎng)于惡性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。滿育平等[26]將TIC曲線按照Yabuuchi 分型分為四型(增加例Ⅳ型，即平坦型)，把增強(qiáng)達(dá)峰后下降幅度是否大于30%作為界值，其研究表明，良惡性淋巴結(jié)TIC-平臺(tái)型分別占7.5% (9/120)、53.3% (96/180)，以TIC-平臺(tái)型為鑒別，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.596，P=0.000)。以上表明，惡性淋巴結(jié)的TIC曲線多表現(xiàn)為流出型，良性淋巴結(jié)曲線更易見于流入型。但Yan等[3]研究中，TIC-流出型在轉(zhuǎn)移性和良性淋巴結(jié)中分別占93.7%和90.3%，兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.527)。最新研究指出，良性LN最常見的是TIC 型IIc(快速流入流出型，54%)。惡性LN 中Ia 型(緩慢流入型，28%)多于Ⅱc 型(24%)，二者無明顯的差異[27]，與Yan 等[3]的結(jié)論一致，即TIC曲線類型不能準(zhǔn)確地區(qū)分轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和良性淋巴結(jié)，可能與分型及劃分界定不統(tǒng)一有關(guān)。

3.2 定量分析在良惡性淋巴結(jié)鑒別中的應(yīng)用

別克木拉提·馬合木提等[1]探討了DCE-MRI在頭頸部淋巴結(jié)良惡性鑒別診斷中的臨床價(jià)值，研究結(jié)果表明，惡性淋巴結(jié)與良性淋巴結(jié)兩組間的Ktrans、Ve及Kep數(shù)值的比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t 值分別為2.897、2.919、2.327；P 值均＜0.05)。ROC 曲線的Ktrans、Ve及Kep敏感度分別為100%、88.2%和70.6%；特異度分別為83.3%、50%和83.3%。由此得出結(jié)論：DCE-MRI的常用參數(shù)Ktrans、Ve及Kep值對(duì)頸部淋巴結(jié)的良惡性判定具有一定的指導(dǎo)意義。這與Chen 等[28]、Yan 等[3]的結(jié)果一致。但Wu 等[29]在多模態(tài)MRI 分析評(píng)估宮頸癌的病理特征研究中指出，DCE參數(shù)在宮頸癌分期和區(qū)分淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移中顯示出不一致的結(jié)果。Kim等[30]最新研究顯示，對(duì)于IB3和ⅡA2子宮頸癌，當(dāng)僅使用常規(guī)MRI 對(duì)淋巴結(jié)的短徑難以確定淋巴結(jié)狀態(tài)時(shí)，Ktrans似乎是檢測(cè)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的有用參數(shù)。但轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)與非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)之間的Ve值無顯著差異。并認(rèn)為，Ve值與淋巴結(jié)的不同轉(zhuǎn)移階段有關(guān)，在早期，癌細(xì)胞的增殖超過壞死。癌細(xì)胞增殖逐漸擴(kuò)大，由于血流量減少，淋巴結(jié)內(nèi)部發(fā)生了微壞死，增加了間隙。由此，轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)之間的Ve值發(fā)生變化。Vidiri等[31]利用直方圖分析口咽癌的DCE-MRI 參數(shù)和18F-FDG PET 值的相關(guān)性來評(píng)估原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。文章指出，在轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中，所有Ktrans百分位數(shù)均與SUV(標(biāo)準(zhǔn)攝取量)值密切相關(guān)，KtransP90也與TLG(糖酵解總量)相關(guān)。

4 DCE-MRI在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與分期中的應(yīng)用

癌細(xì)胞可以通過淋巴途徑轉(zhuǎn)移，一旦侵入受累淋巴結(jié)，就可以通過血源途徑增殖并獲得向遠(yuǎn)處擴(kuò)散的能力，這依賴于淋巴管與血管系統(tǒng)的高內(nèi)皮靜脈分子交換[32]。腫瘤N 分期反映淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的程度和范圍。Chawla 等[2]在利用DWI 與DCE-MRI聯(lián)合的方式，來評(píng)價(jià)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的研究中，發(fā)現(xiàn)低分化的HNSCC比中分化的HNSCC高Ktrans的趨勢(shì)，即分化較差的HNSCC 中的血管通透性較高，故提出DCE-MRI可能有助于預(yù)測(cè)HNSCC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Huang等[10]等利用DCE-MRI 分析了鼻咽癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與分期的相關(guān)性，其研究共納入26例患者，結(jié)果顯示，N期患者的Ktrans差異顯著(N1，n=3；N2，n=17；N3，n=6)，P=0.015。N1，N2 和N3 的中值(范圍)為0.24 min－1(0.17～0.26 min－1)，0.29 min－1(0.17～0.46 min－1)和0.46 min－1(0.29～0.70 min－1)。文章指出，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中Ktrans反映的血管通透性增加與N 期呈正相關(guān)。Bontempi 等[33]在利用DCE-MRI 異質(zhì)增強(qiáng)模式探討健康小鼠體內(nèi)正常淋巴結(jié)形態(tài)的實(shí)驗(yàn)研究中指出，正常淋巴結(jié)中DCE-MRI顯示出特征性的異質(zhì)性模式，可以區(qū)分淋巴結(jié)的周邊和中央部分。并提出此種模式可以作為淋巴結(jié)分期的診斷標(biāo)志物進(jìn)行研究。

5 總結(jié)與展望

DCE-MRI 作為一種新的MRI 功能成像技術(shù)，能早于形態(tài)學(xué)改變之前，從微觀上反映病變的本質(zhì)。但仍存在一些問題：(1) 缺乏獨(dú)立驗(yàn)證以及存在掃描序列之間的技術(shù)差異，限制了DCE-MRI的臨床適用性[34]；(2) DCE-MRI一個(gè)重要限制是缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，如對(duì)比劑注入及后處理算法，導(dǎo)致研究結(jié)果在各中心之間的可比性有限[27]。隨著DCE-MRI的不斷發(fā)展，及多中心、多模式的聯(lián)合應(yīng)用，以期為臨床診療提供更有價(jià)值的信息。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。