認(rèn)知障礙的海馬多模態(tài)MRI研究進(jìn)展

何萬(wàn)利，黃剛，趙蓮萍*

認(rèn)知是指人腦接受外界信息，經(jīng)過(guò)加工處理，轉(zhuǎn)換成內(nèi)在的心理活動(dòng)，從而獲得知識(shí)或應(yīng)用知識(shí)的過(guò)程。它包括記憶、語(yǔ)言、視空間、執(zhí)行、計(jì)算和理解判斷等方面。認(rèn)知障礙是指上述幾項(xiàng)認(rèn)知功能中的一項(xiàng)或多項(xiàng)受損，表現(xiàn)為記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間障礙、執(zhí)行功能障礙及計(jì)算力障礙。海馬是承載機(jī)體認(rèn)知功能的重要腦區(qū)，與機(jī)體學(xué)習(xí)能力、記憶力、情感調(diào)節(jié)密切相關(guān)[1]。近年來(lái)，隨著MRI新技術(shù)的飛速發(fā)展，學(xué)者們利用該技術(shù)就認(rèn)知障礙對(duì)海馬結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行了大量研究。因此，本文就認(rèn)知障礙的海馬MRI神經(jīng)影像的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以了解其最新研究進(jìn)展。

1 海馬解剖

海馬也稱(chēng)海馬角(cor nu ammonis，CA)，位于側(cè)腦室下角及內(nèi)側(cè)壁上，因形狀與海馬相似而得名。自胼胝體壓部向前到側(cè)腦室下角，其前端膨大，稱(chēng)海馬腳，上有隆起為海馬趾，后端狹細(xì)，由海馬裂深陷卷曲而成，此裂的下壁形成海馬回。海馬表面被室管膜覆蓋，下方有一束有髓鞘纖維稱(chēng)海馬槽，其纖維沿海馬背內(nèi)側(cè)緣集中，形成白色縱行扁帶稱(chēng)海馬傘。海馬根據(jù)細(xì)胞形態(tài)和皮質(zhì)區(qū)發(fā)育不同分為CA1、CA2、CA3和CA4 4個(gè)扇形亞區(qū)，不同亞區(qū)在認(rèn)知中有不同功能，其中CA1在記憶過(guò)程起關(guān)鍵作用，CA2參與空間信息存儲(chǔ)和編碼，CA3聯(lián)系刺激-匹配模式與先前經(jīng)驗(yàn)[2]。海馬屬異生皮質(zhì)，為三層結(jié)構(gòu)，從外至內(nèi)為分子層、錐體細(xì)胞層和多行層。

2 認(rèn)知障礙的海馬MRI研究

2.1 基于結(jié)構(gòu)MRI的認(rèn)知障礙海馬研究

結(jié)構(gòu)MR影像技術(shù)主要包括：基于體素的形態(tài)學(xué)分析(voxel-based mor phomet ry，VBM)、FreeSur f er自動(dòng)分割技術(shù)、擴(kuò)散張量成像(dif f usion tensor imaging，DTI)、擴(kuò)散峰度成像(dif f usion kur tosis imaging，DKI)等。

VBM分析是指在體素水平上評(píng)估局部灰、白質(zhì)體積和密度的變化，反映腦結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)差異。大量基于VBM的研究發(fā)現(xiàn)，海馬灰質(zhì)萎縮與阿爾茨海默病(Al zheimer's disease，AD)[3]、帕金森病[4]、精神分裂癥[5]及抑郁[5-6]的認(rèn)知障礙有關(guān)。Schmidt-Wil cke等[7]通過(guò)VBM技術(shù)發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙(mil d cognitive impairment，MCI)患者左側(cè)海馬灰、白質(zhì)密度減低，且灰度密度減低與延遲自由回憶相關(guān)。基于VBM的薈萃分析亦證實(shí)，MCI患者左側(cè)海馬和海馬旁回灰質(zhì)萎縮[8]。糖尿病患者伴發(fā)認(rèn)知障礙已引起廣泛關(guān)注，一項(xiàng)采用VBM技術(shù)的動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病模型小鼠伴認(rèn)知損害組的海馬灰、白質(zhì)體積萎縮[9]。Mc Int osh等[10]采用Fr eeSur f er自動(dòng)分割技術(shù)發(fā)現(xiàn)老年人的海馬灰質(zhì)厚度有減小趨勢(shì)，亦有學(xué)者利用此技術(shù)發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙患者海馬CA1區(qū)體積萎縮[11-12]，認(rèn)為海馬亞區(qū)體積萎縮有助于認(rèn)知功能損害的檢測(cè)[12]?？梢?jiàn)，認(rèn)知障礙患者存在海馬灰質(zhì)及白質(zhì)的萎縮，尤其是CA1區(qū)萎縮可能是認(rèn)知功能損害的神經(jīng)影像學(xué)生物標(biāo)記。隨著自動(dòng)分割技術(shù)的應(yīng)用，關(guān)于海馬及海馬亞區(qū)的形態(tài)學(xué)研究將廣泛引起學(xué)者們的注意。

DTI可無(wú)創(chuàng)地分析腦白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)完整性，基本原理是水分子在擴(kuò)散過(guò)程中受到限制，在各個(gè)方向擴(kuò)散程度是不同的，即具有各向異性，其常用的指標(biāo)有各向異性分?jǐn)?shù)、平均擴(kuò)散率及ADC等。Hong等[13]發(fā)現(xiàn)AD和MCI的海馬各向異性分?jǐn)?shù)降低，平均擴(kuò)散率升高，且與認(rèn)知顯著相關(guān)。遺忘性認(rèn)知障礙患者早期可有白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的改變[14]，大量研究表明，與海馬體積萎縮相比，海馬各向異性分?jǐn)?shù)降低和平均擴(kuò)散率升高檢測(cè)認(rèn)知障礙更敏感[12,15-16]。所以有學(xué)者認(rèn)為，白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)改變檢測(cè)認(rèn)知障礙優(yōu)于宏觀體積萎縮。然而，有研究認(rèn)為相比于各向異性分?jǐn)?shù)和平均擴(kuò)散率，海馬體積萎縮是認(rèn)知障礙更好的影像預(yù)測(cè)指標(biāo)[17]，如Mak等[18]發(fā)現(xiàn)AD及MCI患者海馬體積萎縮，平均擴(kuò)散率升高，各向異性分?jǐn)?shù)降低，但是海馬體積萎縮和記憶相關(guān)性更為明顯。總之，海馬白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的改變與認(rèn)知功能受損密切相關(guān)，但其檢測(cè)認(rèn)知障礙的敏感性是否優(yōu)于海馬體積萎縮還有待研究，因此，需大樣本量及同質(zhì)的縱向研究來(lái)進(jìn)一步探討。

DKI是基于DTI的新興衍生技術(shù)，描繪腦組織內(nèi)水分子非高斯擴(kuò)散狀態(tài)，不僅可評(píng)價(jià)白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)完整性，還可對(duì)灰質(zhì)及交叉白質(zhì)纖維微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，其參數(shù)指標(biāo)包括平均峰度、軸向峰度、徑向峰度等。Wang等[19]利用此技術(shù)發(fā)現(xiàn)，AD患者海馬平均峰度降低并與認(rèn)知損害呈正相關(guān)。研究指出，MCI和AD患者早期已經(jīng)發(fā)生白質(zhì)與灰質(zhì)的改變，DKI能夠早期敏感地檢測(cè)出這些異常改變[20]。Yuan等[21]研究發(fā)現(xiàn)，早期AD患者海馬平均峰度及徑向峰度降低，相比于各向異性分?jǐn)?shù)及平均擴(kuò)散率，平均峰度能夠反映水分子真實(shí)擴(kuò)散模式，其可能是檢測(cè)認(rèn)知障礙更敏感的影像標(biāo)記。在技術(shù)上，DKI補(bǔ)充了DTI技術(shù)的不足，可更客觀、敏感地反映腦組織微觀結(jié)構(gòu)的改變。然而，DKI技術(shù)結(jié)合形態(tài)學(xué)改變共同探討認(rèn)知障礙的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制的研究較少，因此，今后研究中應(yīng)當(dāng)充分發(fā)揮DKI技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，更系統(tǒng)地對(duì)認(rèn)知障礙海馬結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究。

2.2 基于功能MRI的認(rèn)知障礙海馬研究

功能MR影像技術(shù)主要包括靜息態(tài)功能磁共振成像(rest-state f unctional magnetic resonance imaging，rs-f MRI)任務(wù)態(tài)功能磁共振成像、磁共振波譜(magnetic r esonance spectroscopy，MRS)、動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin l abel ing，ASL)成像、磁化傳遞(magnetization transf er，MT)成像、酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移(amide proton transf er，APT)成像技術(shù)等。

r s-f MRI是指受試者在安靜狀態(tài)下無(wú)特定任務(wù)的情況下進(jìn)行的磁共振掃描，反映了大腦在靜息狀態(tài)下的自發(fā)腦功能活動(dòng)，不少學(xué)者采用該技術(shù)以不同的分析方法就認(rèn)知障礙對(duì)海馬進(jìn)行了研究。

局部一致性(r egional homogeneit y，ReHo)通過(guò)分析某一體素與周?chē)w素的時(shí)間一致性，從而反映腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)的同步性。Wang等[22]發(fā)現(xiàn)MCI患者海馬ReHo降低，認(rèn)為海馬功能損害是認(rèn)知障礙的重要標(biāo)志。一項(xiàng)薈萃分析報(bào)道，遺忘性MCI患者存在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)、視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)及感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的ReHo異常，ReHo有升高也有降低，可能是功能損害與代償共存的表現(xiàn)，且認(rèn)為海馬ReHo升高有助于補(bǔ)償MCI患者的記憶障礙[23]。同樣，Ni等[24]亦發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，MCI患者雙側(cè)海馬ReHo升高，其可能是局部腦區(qū)功能代償?shù)囊环N表現(xiàn)。大部分研究認(rèn)為認(rèn)知障礙患者存在海馬神經(jīng)元活動(dòng)異常，這可能參與了認(rèn)知障礙腦損害的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制。神經(jīng)元活動(dòng)降低可能是海馬腦區(qū)存在損害，損害發(fā)生早期周?chē)纳窠?jīng)元活動(dòng)可代償性升高，然而后期失代償，神經(jīng)元活動(dòng)可能會(huì)普遍降低，以往的研究鮮有將認(rèn)知障礙分期，所以之后的研究中要考慮分期因素。

低頻震蕩幅度(ampl it ude of l ow f requency f l uctuat ion，ALFF)是從能量角度評(píng)價(jià)各個(gè)體素神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)水平的一種r s-f MR技術(shù)。不少學(xué)者利用此技術(shù)對(duì)認(rèn)知障礙進(jìn)行研究，有人發(fā)現(xiàn)海馬ALFF值降低[25]，亦有報(bào)道海馬ALFF值升高[26]，研究結(jié)果尚不一致。于是研究者利用薈萃分析進(jìn)一步分析MCI患者腦區(qū)ALFF值的變化，發(fā)現(xiàn)海馬ALFF值升高，認(rèn)為海馬神經(jīng)元活性增加與認(rèn)知障礙患者中海馬萎縮后的代償機(jī)制有關(guān)[27]。神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)水平的降低與升高可能與認(rèn)知障礙的分期有關(guān)，認(rèn)知障礙早期神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)水平降低合并代償性升高，而認(rèn)知障礙晚期神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)降低。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病(t ype 2 diabet es mel l it us，T2DM)伴認(rèn)知損害患者海馬的ALFF值與認(rèn)知密切相關(guān)，這可能有助于闡明T2DM與認(rèn)知障礙之間的聯(lián)系[28]。

功能連接(f unctional connect ivit y，F(xiàn)C)分析方法主要有獨(dú)立成分、基于圖論的腦網(wǎng)絡(luò)、基于體素格蘭杰因果、基于種子點(diǎn)的功能連接及基于體素鏡像同倫連接分析等。Wang等[29]、De Vogel aer e等[30]使用獨(dú)立成分分析方法發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙患者海馬激活減弱且與情景記憶和癡呆程度顯著相關(guān)，然而，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)MCI及AD患者海馬激活增強(qiáng)且與延遲回憶呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為其與海馬和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)間的FC減弱有關(guān)，可能是功能受損代償表現(xiàn)[31]。Gil l igan等[32]使用圖論的腦網(wǎng)絡(luò)分析方法發(fā)現(xiàn)MCI患者海馬與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)間的功能連接降低，基于圖論的海馬腦網(wǎng)絡(luò)分析亦發(fā)現(xiàn)，伴有認(rèn)知障礙的精神分裂癥患者海馬網(wǎng)絡(luò)模塊性降低并與記憶功能呈正相關(guān)[33]。T2DM常伴認(rèn)知功能障礙，基于圖論的腦網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，T2DM患者海馬節(jié)點(diǎn)效率降低并與認(rèn)知相關(guān)，這可能參與了T2DM腦損害的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制[34]。學(xué)者使用格蘭杰因果分析方法研究認(rèn)知障礙患者海馬與全腦的定向FC，發(fā)現(xiàn)海馬與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)及輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)間FC異常，且與認(rèn)知損害相關(guān)[35]。同樣，學(xué)者以海馬為種子點(diǎn)的FC研究發(fā)現(xiàn)MCI患者海馬與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)FC改變且與認(rèn)知相關(guān)[36]。此外，Li等[2]發(fā)現(xiàn)MCI患者的右側(cè)海馬CA1區(qū)和右側(cè)顳中回間FC降低且與情景記憶能力下降相關(guān)，這種連通性受損可能是MCI中記憶功能障礙的重要神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)記?；阽R像同倫連接分析發(fā)現(xiàn)，腦卒中伴基底節(jié)損害患者海馬功能協(xié)同性降低且與認(rèn)知損害相關(guān)[37]?？梢?jiàn)，不少學(xué)者使用功能連接分析研究認(rèn)知障礙的海馬改變，這可能與海馬(尤其海馬CA1區(qū))FC檢測(cè)認(rèn)知損害優(yōu)于海馬體積萎縮[38]有關(guān)。目前，功能連接分析亦是靜息態(tài)功能磁共振最常用的分析方法，為探討認(rèn)知障礙的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制提供一定的影像學(xué)依據(jù)。

任務(wù)態(tài)功能磁共振研究是依據(jù)認(rèn)知障礙的特點(diǎn)，給予受試者特定任務(wù)，進(jìn)而判斷認(rèn)知功能損害患者在執(zhí)行此任務(wù)時(shí)相關(guān)腦區(qū)和腦網(wǎng)絡(luò)的變化。目前，認(rèn)知障礙患者的任務(wù)態(tài)研究多以記憶任務(wù)為主，記憶過(guò)程可分為編碼、儲(chǔ)存和提取，任務(wù)態(tài)研究主要針對(duì)編碼和提取過(guò)程，研究表明海馬在記憶的系統(tǒng)組織中起關(guān)鍵作用[39]。編碼任務(wù)中認(rèn)知障礙患者海馬的功能活性下降[40]，且編碼任務(wù)時(shí)海馬活性的改變與記憶提取相關(guān)[41]，然而，有研究報(bào)道MCI患者海馬功能活性增加，這可能與早期認(rèn)知功能損害代償有關(guān)[42]，也可能與β淀粉樣蛋白沉積有關(guān)[43]。研究表明，MCI患者的海馬激活程度越高，認(rèn)知損害的程度越重[44]。然而，近幾年鮮有學(xué)者利用任務(wù)態(tài)功能磁共振對(duì)認(rèn)知障礙的海馬功能進(jìn)行研究，可能與任務(wù)態(tài)功能磁共振相對(duì)復(fù)雜的設(shè)計(jì)及要求被試要有較高的配合度有關(guān)。

MRS是一種無(wú)創(chuàng)地分析活體組織代謝和生化改變的成像技術(shù)，能在組織發(fā)生形態(tài)學(xué)改變之前從生化代謝角度評(píng)價(jià)腦損害。N-乙酰天門(mén)冬氨酸可作為認(rèn)知損害的可靠代謝指標(biāo)[45]，研究一致認(rèn)為，MCI患者海馬的N-乙酰天門(mén)冬氨酸降低[46-48]，是早期診斷和定量評(píng)估認(rèn)知功能受損的有效影像學(xué)方法。MRS可以預(yù)測(cè)認(rèn)知能力下降和向癡呆的轉(zhuǎn)化，尤其是合并糖尿病的MCI患者[49]。學(xué)者對(duì)T2DM伴視網(wǎng)膜病變患者的海馬進(jìn)行MRS研究，發(fā)現(xiàn)N-乙酰天門(mén)冬氨酸顯著減低且與認(rèn)知功能呈正相關(guān)[50]，這可能是T2DM患者腦糖原代謝受損的結(jié)果，也可能與視網(wǎng)膜病變有關(guān)。由于MRS技術(shù)檢測(cè)的是生物代謝物，所以其可能對(duì)認(rèn)知障礙的腦損害的探測(cè)優(yōu)于腦組織形態(tài)學(xué)的改變，為早發(fā)現(xiàn)、早診斷認(rèn)知障礙提供一定的影像學(xué)依據(jù)。

ASL是利用血液中標(biāo)記的水分子作為內(nèi)源性示蹤劑來(lái)定量反映腦血流灌注情況。學(xué)者利用此技術(shù)發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知障礙患者海馬腦血流量降低[51]，這可能與β淀粉樣蛋白沉積有關(guān)[52]，可為認(rèn)知障礙早期診斷提供有價(jià)值的影像學(xué)依據(jù)。研究報(bào)道，T2DM患者海馬腦血流量亦減低并且其與記憶力、執(zhí)行功能呈正相關(guān)，灌注不足可能參與T2DM認(rèn)知損害的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制[53]。然而近期有研究表明，認(rèn)知障礙患者海馬腦血流量升高[54]，可能是神經(jīng)血管失調(diào)的結(jié)果，這也是認(rèn)知損害的一種表現(xiàn)。近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者采用ASL技術(shù)從血流灌注的角度評(píng)價(jià)認(rèn)知障礙腦損害，因?yàn)槠洳挥米⑸淙斯?duì)比劑就可了解腦血流情況，為闡明認(rèn)知障礙的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制提供一定的影像學(xué)依據(jù)。

MT通過(guò)磁化轉(zhuǎn)移使得組織信號(hào)強(qiáng)度不同程度降低，從而改變組織器官對(duì)比度，產(chǎn)生新的圖像對(duì)比。學(xué)者利用此技術(shù)發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照相比，MCI與AD患者海馬磁化轉(zhuǎn)移率降低，且AD降低更明顯[55]，磁化轉(zhuǎn)移可能是檢測(cè)認(rèn)知障礙的敏感影像指標(biāo)。APT由磁化傳遞技術(shù)衍生而來(lái)，通過(guò)測(cè)定酰胺質(zhì)子的化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移特性，來(lái)間接測(cè)定細(xì)胞游離蛋白和多肽類(lèi)物質(zhì)的含量。王蕊等[56]使用APT技術(shù)測(cè)量雙側(cè)海馬的酰胺質(zhì)子不對(duì)稱(chēng)磁化轉(zhuǎn)移率，發(fā)現(xiàn)健康對(duì)照、MCI及AD磁化轉(zhuǎn)移率依次升高，且與認(rèn)知呈負(fù)相關(guān)，這可能與認(rèn)知障礙患者海馬的游離蛋白和多肽的異常增加有關(guān)。MT與APT可通過(guò)蛋白質(zhì)濃度來(lái)評(píng)估認(rèn)知障礙腦損害，為探討認(rèn)知障礙神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制提供新思路。

綜上所述，不少學(xué)者利用磁共振新技術(shù)從功能和結(jié)構(gòu)角度對(duì)認(rèn)知障礙的海馬改變進(jìn)行了大量研究，一致認(rèn)為海馬是認(rèn)知功能損害的主要受累腦區(qū)，尤其是海馬CA1區(qū)，其功能和結(jié)構(gòu)改變可能是認(rèn)知功能損害的重要神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物。結(jié)構(gòu)磁共振成像技術(shù)中，相比于DTI，DKI能夠更客觀地反映微觀結(jié)構(gòu)改變，DTI檢測(cè)海馬微觀結(jié)構(gòu)的改變是否優(yōu)于海馬形態(tài)改變有待進(jìn)一步探討。功能磁共振可從神經(jīng)元活性、生化代謝、血流量及磁化轉(zhuǎn)移等多角度評(píng)價(jià)海馬功能，相比于結(jié)構(gòu)變化，功能改變對(duì)檢測(cè)認(rèn)知障礙可能更敏感。海馬的每個(gè)亞區(qū)都有其特定功能，而關(guān)于海馬亞區(qū)研究相對(duì)較少，因此，今后的研究中應(yīng)發(fā)揮多模態(tài)MRI的優(yōu)勢(shì)，探討海馬各亞區(qū)結(jié)構(gòu)及功能改變，從而為更進(jìn)一步探明認(rèn)知障礙神經(jīng)病理機(jī)制提供依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。