整合藥學(xué)發(fā)展的戰(zhàn)略思考

張勇 ，趙一秀 ，楊寶峰

（1. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱150081；2. 心血管藥物研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，哈爾濱150081；3. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，哈爾濱150081）

一、前言

隨著人民生活水平的不斷提升，健康意識(shí)不斷增強(qiáng)，更加追求生活質(zhì)量、關(guān)注身體健康和生命安全。21世紀(jì)以來，醫(yī)學(xué)模式已從生物醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變?yōu)樯鐣?huì)-心理-生物醫(yī)學(xué)模式，因此，醫(yī)學(xué)研究和醫(yī)療服務(wù)也必須從單純的生物學(xué)研究及治療向生物學(xué)-心理-社會(huì)全方位的研究與治療轉(zhuǎn)變，應(yīng)更加重視健康與疾病的綜合影響因素。

整合醫(yī)學(xué)就是把已知的心理、社會(huì)、環(huán)境因素與生物學(xué)因素加以整合，把生命科學(xué)各領(lǐng)域最前沿的科學(xué)發(fā)現(xiàn)與臨床醫(yī)療各?？谱钣行У呐R床經(jīng)驗(yàn)加以整合，把自然科學(xué)的單元思維方式與哲學(xué)的多元思維方式加以整合，共同構(gòu)建更全面、系統(tǒng)、科學(xué)的，可以促進(jìn)人類健康、加快疾病診斷、完善治療及預(yù)防的新型醫(yī)學(xué)體系。藥學(xué)作為醫(yī)學(xué)實(shí)現(xiàn)治病救人的手段和工具，應(yīng)全力推進(jìn)整合醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展，建立適合中國(guó)國(guó)情的現(xiàn)代整合藥學(xué)。本文將淺談?wù)纤帉W(xué)理念及內(nèi)涵，提出整合藥學(xué)發(fā)展戰(zhàn)略，加快推進(jìn)我國(guó)整合藥學(xué)發(fā)展與實(shí)踐。

二、整合藥學(xué)的概念與內(nèi)涵

整合醫(yī)學(xué)的理論基礎(chǔ)是從整體觀、整合觀、醫(yī)學(xué)觀的角度出發(fā)，將人視為一個(gè)整體，并把這個(gè)整體放在一個(gè)更大的整體（如自然、社會(huì)、心理）中考察，將醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)和臨床實(shí)踐中獲得的知識(shí)轉(zhuǎn)化為醫(yī)療經(jīng)驗(yàn)，將臨床探索中的新技術(shù)和與病人深入溝通的藝術(shù)聚合成醫(yī)術(shù)，進(jìn)而形成的 [1,2]。在整合思維的基礎(chǔ)上，整合藥學(xué)力求將整合理念應(yīng)用于傳統(tǒng)醫(yī)藥創(chuàng)新、新藥研發(fā)、臨床治療、學(xué)科建設(shè)等各領(lǐng)域，以融合藥學(xué)各相關(guān)學(xué)科的方法與知識(shí)，構(gòu)建促進(jìn)人類健康、完善醫(yī)療體系的新型藥學(xué)理論和實(shí)踐體系。

整合藥學(xué)是以現(xiàn)代藥學(xué)為基礎(chǔ)、隨著人類對(duì)復(fù)雜疾病認(rèn)識(shí)的日益深刻而提出的學(xué)科發(fā)展變革，通過有機(jī)整合藥學(xué)相關(guān)領(lǐng)域的知識(shí)和實(shí)踐，旨在藥學(xué)科學(xué)發(fā)展“高、精、尖”的基礎(chǔ)上回歸整體，不斷深化各領(lǐng)域、各層次的理論與實(shí)踐、現(xiàn)實(shí)與前沿。整合藥學(xué)是多學(xué)科、多部門、多系統(tǒng)、多視角的交叉，涉及一系列醫(yī)藥參與者之間的專業(yè)合作，如現(xiàn)代藥學(xué)與傳統(tǒng)藥學(xué)、基礎(chǔ)研究與臨床診療、新藥研發(fā)與新藥評(píng)審等。因此，多學(xué)科的整合能力是整合藥學(xué)開展與實(shí)踐的關(guān)鍵問題，也是有效整合藥學(xué)合作、提高醫(yī)療質(zhì)量的關(guān)鍵 [3]。整合藥學(xué)是現(xiàn)代藥學(xué)理論及實(shí)踐的變革與發(fā)展，內(nèi)涵尤為豐富，包括現(xiàn)代藥學(xué)與傳統(tǒng)藥學(xué)的整合、基于整合思維的新藥研發(fā)、臨床藥學(xué)實(shí)踐、藥學(xué)學(xué)科建設(shè)及人才培養(yǎng)等諸多領(lǐng)域。

三、關(guān)于整合藥學(xué)發(fā)展的戰(zhàn)略思考

（一）促進(jìn)現(xiàn)代藥學(xué)與傳統(tǒng)醫(yī)藥的整合

傳統(tǒng)醫(yī)藥以整體思維為導(dǎo)向，在理論上具有獨(dú)特的生理觀、病理觀、疾病防治觀。傳統(tǒng)醫(yī)藥重視從人體整體功能判斷健康狀況和疾病進(jìn)展，重視個(gè)體化辯證施治，重視以人為本。現(xiàn)代藥學(xué)是以系統(tǒng)思維為導(dǎo)向，經(jīng)過長(zhǎng)期發(fā)展、積累形成的，是揭示藥物與人體、藥物與病原生物體相互作用和規(guī)律的科學(xué)，屬于自然與人文相結(jié)合的、系統(tǒng)的、非線性的科學(xué)?，F(xiàn)代藥學(xué)與傳統(tǒng)醫(yī)藥的整合，將傳統(tǒng)醫(yī)藥中的以人為本、辯證論治理念融入現(xiàn)代藥學(xué)中，促進(jìn)了整合藥學(xué)在臨床診療實(shí)踐中的貫徹實(shí)施；傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的思維及經(jīng)驗(yàn)與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)有效整合，將更加有助于產(chǎn)生原創(chuàng)性藥物，促進(jìn)中藥新藥的創(chuàng)制 [3]。現(xiàn)代藥學(xué)與傳統(tǒng)醫(yī)藥的整合，不僅僅是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)中藥或其療法的共同應(yīng)用，而是要采用嚴(yán)格的、科學(xué)的方法，找到整合藥學(xué)的發(fā)展方向，從傳統(tǒng)醫(yī)藥和現(xiàn)代藥學(xué)中獲得進(jìn)步，以更好地解決臨床實(shí)踐中的相關(guān)問題，滿足醫(yī)療需求。

1. 建立健全整合用藥臨床實(shí)踐指南

目前，越來越多的醫(yī)生和病人愿意在“現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)醫(yī)藥整合”的理念下開展疾病治療。臨床實(shí)踐充分證實(shí)，傳統(tǒng)醫(yī)藥在某些疾病的治療中發(fā)揮重要作用，但缺乏循證醫(yī)學(xué)對(duì)這種作用的合理闡釋；另外，在醫(yī)療實(shí)踐中，缺乏傳統(tǒng)醫(yī)藥的用藥指導(dǎo)和實(shí)踐指南，限制了傳統(tǒng)藥物的整體應(yīng)用和發(fā)展。因此，建立健全整合藥物臨床實(shí)踐指南，保證整合醫(yī)療過程的高效性和高安全性非常必要。具體、有效的臨床實(shí)踐指南不僅為臨床實(shí)踐中整合藥物的合理應(yīng)用提供決策性基礎(chǔ)，還會(huì)促進(jìn)兩種不同藥學(xué)體系的信息交流，以便在基礎(chǔ)理論和臨床實(shí)踐水平上更全面地促進(jìn)兩種藥學(xué)體系的統(tǒng)籌融合，推進(jìn)整合用藥實(shí)踐的不斷完善。

2. 基于整合思維的創(chuàng)新中藥研究

創(chuàng)新中藥研究的關(guān)鍵在于其穩(wěn)定的療效及研究方法的科學(xué)性。中藥是我國(guó)具有原創(chuàng)優(yōu)勢(shì)的資源，是發(fā)展?jié)摿薮蟮膽?zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)。利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)挖掘中醫(yī)藥的寶貴財(cái)富，是中醫(yī)藥走向現(xiàn)代化的有效途徑。具體來看，①在創(chuàng)新中藥研發(fā)方面，應(yīng)以思維方式的創(chuàng)新引領(lǐng)中藥組方的創(chuàng)新。中醫(yī)藥理論強(qiáng)調(diào)“理法方藥”，所謂“理”，即對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律的認(rèn)識(shí)。只有對(duì)疾病發(fā)展規(guī)律有了新的認(rèn)識(shí)，才能有新的干預(yù)策略、新的治療方法；根據(jù)新的干預(yù)策略，才能有新的組方和用藥選擇；在藥物組方中，應(yīng)采用多成分、多靶點(diǎn)藥物，重視機(jī)體整體功能的調(diào)節(jié)。因此，基于中醫(yī)理論和整合思維，將會(huì)大大拓寬中藥的臨床應(yīng)用范圍 [4]。②中藥需要用符合當(dāng)代研究通則和標(biāo)準(zhǔn)的研究數(shù)據(jù)以證明其藥效，讓中藥在更廣泛的領(lǐng)域得到認(rèn)可 [5]，應(yīng)全面建立從理論創(chuàng)新到藥物篩選、藥效學(xué)研究、安全性評(píng)價(jià)、制劑、質(zhì)量控制、臨床評(píng)價(jià)等全套的技術(shù)體系。③在臨床醫(yī)生的臨床實(shí)踐方面，應(yīng)不斷提出新的假說，不斷優(yōu)化組方，提升療效，建立“理論-臨床-新藥-實(shí)驗(yàn)-循證”的創(chuàng)新中藥研究模式，在學(xué)科前沿找到創(chuàng)新的切入點(diǎn)和突破點(diǎn)，有效實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新中藥轉(zhuǎn)化 [6,7]。

3. 規(guī)范整合中西藥臨床應(yīng)用

在我國(guó)綜合醫(yī)療保健系統(tǒng)中，傳統(tǒng)中藥的實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)原則缺乏，因此，整合藥學(xué)在傳統(tǒng)藥物與常規(guī)西藥的整合應(yīng)用方面存在巨大挑戰(zhàn)。在現(xiàn)有政策法規(guī)的規(guī)范下，中藥藥劑師與西藥藥劑師的專業(yè)實(shí)踐范圍不同，且不允許跨領(lǐng)域執(zhí)業(yè)，藥學(xué)專業(yè)人員未能充分發(fā)揮保證藥物合理合用的作用。近年來，我國(guó)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)得到迅猛發(fā)展，但仍缺乏傳統(tǒng)中藥與常規(guī)西藥的整合臨床應(yīng)用實(shí)踐規(guī)范。因此，應(yīng)規(guī)范中、西藥整合應(yīng)用，提供政策性指導(dǎo)，為在臨床實(shí)踐中中藥、西藥的整合應(yīng)用提供決策基礎(chǔ) [8]。

（二）推進(jìn)基于整合藥學(xué)的新藥研發(fā)

臨床實(shí)踐是檢驗(yàn)藥物藥效的最終標(biāo)準(zhǔn)。人體是由多細(xì)胞、多器官、多系統(tǒng)協(xié)調(diào)運(yùn)行構(gòu)成的生物體。疾病的發(fā)生也伴隨著多個(gè)基因突變、多種蛋白表達(dá)異常、多個(gè)細(xì)胞組織功能失調(diào)、多個(gè)器官系統(tǒng)運(yùn)行障礙等一系列環(huán)節(jié)。糾正一個(gè)異常環(huán)節(jié)，其他的異常環(huán)節(jié)會(huì)代償性地發(fā)揮致病作用。雖然基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了大量可調(diào)節(jié)疾病進(jìn)程的分子或蛋白可作為疾病治療和藥物研發(fā)的靶點(diǎn)，但疾病的整體性使單純靶向于某個(gè)分子或蛋白的藥物和臨床干預(yù)措施在疾病治療中顧此失彼 [9]。因而，有潛力的新藥不應(yīng)是拮抗特定的致病靶標(biāo)，而應(yīng)具有多靶點(diǎn)效應(yīng)，即可通過干預(yù)多靶點(diǎn)糾正機(jī)體的整體異常，協(xié)調(diào)機(jī)體各系統(tǒng)使之生理功能協(xié)調(diào)運(yùn)轉(zhuǎn)。

1. 創(chuàng)新整合藥物設(shè)計(jì)思路

在基于整合藥學(xué)的新藥設(shè)計(jì)中，應(yīng)重視藥物設(shè)計(jì)的原則性轉(zhuǎn)變，即單成分藥物向多成分藥物的轉(zhuǎn)變、單靶點(diǎn)藥物向多靶點(diǎn)及網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)作用的轉(zhuǎn)變、由注重藥物化學(xué)成分向注重藥物整體效應(yīng)的轉(zhuǎn)變。

（1）針對(duì)復(fù)雜疾病的多成分和多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)。在20世紀(jì)，單體藥物特異性激活或抑制某靶標(biāo)分子是設(shè)計(jì)新型藥物的主導(dǎo)思路和主要模式。生物醫(yī)學(xué)試圖通過尋找疾病的關(guān)鍵調(diào)控分子來闡明疾病的病因，然后將其作為藥物的靶標(biāo)。而在后基因組時(shí)代，研究發(fā)現(xiàn)許多高發(fā)疾病，如糖尿病、心血管疾病、癌癥等，是在不同的生理、病理、環(huán)境、生活方式等因素參與下發(fā)生發(fā)展的。因此，單靶點(diǎn)、單成分藥物對(duì)復(fù)雜生物調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)所調(diào)控的復(fù)雜疾病的療效不盡如人意。此外，即使已經(jīng)通過離體細(xì)胞或大體動(dòng)物篩選并驗(yàn)證為有效的單體化合物，也會(huì)因人體內(nèi)各種疾病相關(guān)基因、蛋白及其他分子間復(fù)雜的相互作用而失去應(yīng)有的療效，止步于臨床研究。基于此，多靶點(diǎn)和多成分藥物的優(yōu)勢(shì)凸顯，成為藥物設(shè)計(jì)的新策略 [10]。多靶點(diǎn)、多組分藥物采用多種元素，針對(duì)誘發(fā)疾病的多種關(guān)鍵基因和蛋白發(fā)揮協(xié)同、整合作用，旨在糾正機(jī)體整體異常，改善患者預(yù)后。多靶點(diǎn)、多組分藥物的設(shè)計(jì)策略主要有3 種：基于臨床實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)性藥物組合，篩選并優(yōu)化長(zhǎng)期醫(yī)學(xué)實(shí)踐中已經(jīng)建立的協(xié)同組合藥物；篩選傳統(tǒng)中藥組方活性化合物，通過構(gòu)建多組分藥物的定量構(gòu)效關(guān)系，設(shè)計(jì)出成分更明確、更有效的多組分藥物；基于脫氧核糖核酸（DNA）測(cè)序、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)的藥物靶標(biāo)識(shí)別和藥物作用效果評(píng)價(jià)，描述多組分物質(zhì)的潛在藥理機(jī)制，鑒定多組分藥物的靶標(biāo)基因及分子標(biāo)志物是否受到了特異性調(diào)控。此外，對(duì)特定疾病分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的深入分析，也會(huì)為設(shè)計(jì)與之相互作用的多組分藥物提供思路 [11]。

（2）基于臨床療效的反向藥物設(shè)計(jì)?；谂R床療效的新藥設(shè)計(jì)，即從已有明確臨床療效的組方藥物反過來發(fā)現(xiàn)新的化合物、新的組分，再重新進(jìn)行組合、配比，使之藥效更確切、物質(zhì)基礎(chǔ)更明確，是中藥新藥創(chuàng)制的新思路。在過去的新藥研發(fā)中，通常的研究思路是確定功能蛋白，從功能蛋白中尋找靶蛋白，根據(jù)靶蛋白設(shè)計(jì)藥物，再進(jìn)行藥物體外活性分析、體內(nèi)活性分析及成藥性分析。然而，基于分子靶標(biāo)設(shè)計(jì)的單靶點(diǎn)化學(xué)藥物在大體動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中不確定性較大，影響因素眾多，如毒性、藥物作用特異性等。因此，針對(duì)靶蛋白設(shè)計(jì)的單靶點(diǎn)化學(xué)藥物的成藥性普遍較差。復(fù)方中藥在臨床應(yīng)用最廣泛，有大量的臨床實(shí)踐證據(jù)。以這些臨床有效的復(fù)方藥物為基礎(chǔ)，反過來研究其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制、安全性等是發(fā)現(xiàn)新藥或新藥組分的重要途徑。其中，屠呦呦教授從青蒿中發(fā)現(xiàn)青蒿素就是基于臨床療效反向研究藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的成功范例?；谂R床療效的多靶點(diǎn)中藥新藥創(chuàng)制，有望找到更好、更多的創(chuàng)新藥物 [5]。

（3）挖掘已有藥物的新適應(yīng)癥。對(duì)現(xiàn)有或正在研制中的藥物的新的藥理作用的檢測(cè)與開發(fā)，已逐漸成為新藥研究中的另一個(gè)重要策略，即藥物重定位。藥物重定位可大大降低開發(fā)新藥的風(fēng)險(xiǎn)和成本，縮短藥物發(fā)現(xiàn)和獲得之間的時(shí)間差。近年來，各國(guó)政府、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)均大力支持藥物重定位這一舉措。以美國(guó)為例，2013年，在美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)上市的84種藥品中，采用藥物重定位的藥品占比為20%；另外，還創(chuàng)建了多個(gè)公共數(shù)據(jù)庫(kù)，制定了大量經(jīng)濟(jì)激勵(lì)措施，鼓勵(lì)對(duì)罕見疾病藥物重定位的相關(guān)研究?；谒幬镏囟ㄎ坏男滤幙刹捎?種策略：重新開發(fā)已經(jīng)進(jìn)入市場(chǎng)多年、安全性已被廣泛認(rèn)可的常用藥物的新適應(yīng)癥；基于一線臨床醫(yī)生的診療經(jīng)驗(yàn)，開發(fā)藥物的標(biāo)外效應(yīng)及潛在機(jī)制；重新開發(fā)臨床研究失敗的藥物的新適應(yīng)癥，包括在臨床試驗(yàn)、審批過程中失敗的化合物，通常這些化合物的安全性是已得到驗(yàn)證的，但由于在二期臨床試驗(yàn)中藥效不佳而淘汰。然而，這些藥物對(duì)其他疾病是否有效仍屬未知。因此，可系統(tǒng)整理以上來源的相關(guān)藥物信息，挖掘有重新研究潛力的藥物，并確定該藥物是否具有其他藥用價(jià)值 [12～14]。整體來說，藥物重定位是發(fā)現(xiàn)新藥物及新適應(yīng)癥的重要策略，可為新藥研發(fā)帶來新機(jī)遇 [15,16]。

2. 開發(fā)適應(yīng)整合藥學(xué)的藥物評(píng)價(jià)體系

藥物臨床前研究是藥物臨床研究和后續(xù)臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)。然而，基于細(xì)胞或組織培養(yǎng)的離體實(shí)驗(yàn)方法無法做到全面評(píng)估生物系統(tǒng)中復(fù)雜的生理、生化調(diào)節(jié)過程。因此，以動(dòng)物模型為主要研究對(duì)象的藥物臨床前研究是進(jìn)行藥效評(píng)價(jià)時(shí)必不可少的階段，它是分子水平發(fā)現(xiàn)與治療方法臨床實(shí)施之間的橋梁。然而，研究數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證為安全和有效的藥物中，約有92%的藥物在臨床試驗(yàn)中會(huì)因毒性或無效而淘汰，且在僅有的8%的藥物中仍有50%的藥會(huì)因出現(xiàn)較為嚴(yán)重的副作用而被撤銷許可或限制應(yīng)用。不適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型使越來越多進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物以失敗而告終，尤其是針對(duì)慢性和復(fù)雜疾病的藥物 [17]。因此，動(dòng)物模型的有效性對(duì)藥物臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)至關(guān)重要?，F(xiàn)階段臨床前采用的動(dòng)物模型一般為復(fù)雜疾病的簡(jiǎn)化模型，但簡(jiǎn)化模型不能整合復(fù)雜疾病的所有特性，未經(jīng)過臨床、病理、環(huán)境、社會(huì)、心理等因素的處理，缺乏慢性、年齡、合并癥、性別、遺傳相似性、環(huán)境等因素的綜合影響。因此，很多藥物在以人為對(duì)象的臨床試驗(yàn)中并未顯示出與以動(dòng)物為對(duì)象的臨床前試驗(yàn)中相同或相似的作用而宣告失敗。此外，也存在一些藥物由于在動(dòng)物試驗(yàn)中未顯示出明顯療效而止步于臨床前研究的情況，但這些藥物未必對(duì)人類疾病沒有治療效果。

在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的帶領(lǐng)下，基礎(chǔ)研究應(yīng)進(jìn)一步改進(jìn)動(dòng)物模型對(duì)復(fù)雜疾病多種病理因素的重現(xiàn)性和適用性，提高基礎(chǔ)研究向臨床的轉(zhuǎn)化效率，開發(fā)更多、更有效的治療藥物。除發(fā)展新的、更先進(jìn)的疾病動(dòng)物模型外，還要將基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)和高度發(fā)達(dá)的檢測(cè)工具相結(jié)合，使通過無創(chuàng)、定量方式研究的藥物在體內(nèi)藥效學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面的應(yīng)用成為可能。此外，某些高分辨率體內(nèi)成像技術(shù)，如顯微計(jì)算機(jī)斷層掃描（Micro-CT）、顯微正電子發(fā)射斷層掃描（micro-PET）、顯微單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（micro-SPET）等，具有重復(fù)、無創(chuàng)檢測(cè)疾病進(jìn)展和監(jiān)測(cè)機(jī)體對(duì)治療藥物的反應(yīng)等功能，可在較長(zhǎng)的研究時(shí)間范圍內(nèi)提供多個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)，并可提供分子、細(xì)胞、器官及整體水平的信息，使每一只動(dòng)物可獨(dú)立完成整個(gè)研究過程，不用因采集數(shù)據(jù)的需求而中途處死，且每只動(dòng)物都可作為縱向時(shí)間軸的自身對(duì)照，降低了生物變異性。高分辨率體內(nèi)檢測(cè)技術(shù)可廣泛應(yīng)用于藥效學(xué)驗(yàn)證、檢測(cè)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作用、闡明藥物清除途徑及導(dǎo)致個(gè)體間變異的因素、藥物相互作用及遺傳多態(tài)性，為人體內(nèi)藥學(xué)代謝動(dòng)力學(xué)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究提供可靠的前期基礎(chǔ) [18,19]。

3. 建立適應(yīng)整合藥物的新藥研發(fā)體系

盡管全球藥品市場(chǎng)規(guī)模不斷擴(kuò)大，但我國(guó)創(chuàng)新藥物研發(fā)能力仍顯不足，仿制藥占比大，缺乏首創(chuàng)藥物。創(chuàng)新藥物研發(fā)能力較強(qiáng)的大型跨國(guó)藥企，依靠品牌優(yōu)勢(shì)和臨床新藥專利權(quán)，占據(jù)了我國(guó)的主流用藥市場(chǎng)。近年來，基因組學(xué)、生命科學(xué)技術(shù)迅猛發(fā)展，但創(chuàng)新藥物研發(fā)仍需耗費(fèi)大量的時(shí)間、資金、人才。因此，我國(guó)應(yīng)從政策層面出發(fā)，鼓勵(lì)原創(chuàng)藥物研發(fā)，加大藥品研發(fā)投入，包括研發(fā)經(jīng)費(fèi)、技術(shù)支持、科研人員等，避免因投入不夠或投入不力導(dǎo)致藥物研發(fā)周期延長(zhǎng)，影響創(chuàng)新藥物的研發(fā)；鼓勵(lì)有創(chuàng)新藥物研發(fā)實(shí)力的醫(yī)藥單位集中精力開展創(chuàng)新藥物研制?？傊Y(jié)合我國(guó)實(shí)際，實(shí)現(xiàn)戰(zhàn)略、思維轉(zhuǎn)型，新藥創(chuàng)制的開展可以分為三步：①仿創(chuàng)結(jié)合，即在國(guó)際新藥產(chǎn)品基礎(chǔ)上開發(fā)藥效和安全性相似的藥物；②在原有有效分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行二次創(chuàng)新，如改構(gòu)、優(yōu)化等，使優(yōu)化后的藥物具有其自身獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，這是目前比較切實(shí)可行的創(chuàng)新路徑，也是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)的主流方向；③設(shè)計(jì)合成全新創(chuàng)新藥物，全新創(chuàng)新類藥物的研發(fā)是我國(guó)邁向醫(yī)藥強(qiáng)國(guó)的重要途徑 [20]。

新藥研發(fā)是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)高、技術(shù)難、投入多、周期長(zhǎng)的行業(yè)，新藥研發(fā)能力是創(chuàng)新型制藥行業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力。整合藥學(xué)為我國(guó)的新藥研發(fā)提供了新的思路和策略，將整合理念應(yīng)用于新藥研發(fā)，促進(jìn)藥學(xué)基礎(chǔ)理論、最前沿的應(yīng)用科學(xué)技術(shù)和最有效的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)在新藥研發(fā)中的碰撞、交融，可加快更多、更好、有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)性藥物的發(fā)現(xiàn)和轉(zhuǎn)化 [3]。

（三）推進(jìn)整合藥學(xué)臨床實(shí)踐

我國(guó)現(xiàn)用藥品數(shù)量多，存在臨床藥物治療經(jīng)驗(yàn)化、嘗試化、隨意化的嚴(yán)峻問題。新疾病的不斷發(fā)展和變化提高了醫(yī)生及藥師在臨床用藥方面的要求，并需符合安全合理用藥的原則。整合藥學(xué)為臨床治療中的藥物應(yīng)用提供更為合理的思維方式和實(shí)踐準(zhǔn)則 [21]。在臨床實(shí)踐中，整合藥學(xué)的主旨是醫(yī)學(xué)和藥理學(xué)的整合。病人作為一個(gè)獨(dú)立的處于不斷變化中的個(gè)體，綜合評(píng)估疾病治療過程中病人的性別、年齡、身體基本狀況和疾病特點(diǎn)、進(jìn)展、預(yù)后等因素，相應(yīng)調(diào)整選藥、用藥及治療手段，即治病的同時(shí)更要治人；從藥物角度來講，藥物除具有主要的藥理作用及適應(yīng)癥狀外，還會(huì)對(duì)機(jī)體其他器官產(chǎn)生影響，因此在選擇某種藥物時(shí)，也應(yīng)充分評(píng)估病人的整體狀態(tài)?；诖耍纬伞安∪?疾病-藥物”的整體治療思路，而非“癥狀-靶點(diǎn)-藥物”的用藥原則，提升臨床治療中藥物應(yīng)用的有效性和安全性。因此，要以整體觀、整合觀的思維指導(dǎo)臨床用藥，為患者提供更具有針對(duì)性的醫(yī)療服務(wù) [22]。

1. 完善以患者為中心的臨床用藥指導(dǎo)

醫(yī)藥科學(xué)的快速發(fā)展，為疾病治療提供了更多途徑和方法。然而，藥物應(yīng)用的安全性、合理性、針對(duì)性是目前臨床藥學(xué)實(shí)踐中需要解決的首要問題。臨床藥學(xué)實(shí)踐應(yīng)符合以患者為中心的指導(dǎo)原則。然而，以患者為中心的臨床用藥實(shí)踐，是一個(gè)涉及諸多方面、需要逐步完善、持之以恒去解決的長(zhǎng)遠(yuǎn)工程。以腫瘤的治療為例，以單克隆抗體構(gòu)成的常規(guī)靶向治療方法已成為腫瘤治療中不可或缺的重要部分，大大減輕了化療引起的不適反應(yīng)，提高了患者的生存質(zhì)量。腫瘤靶向治療從根本上改變了腫瘤藥物治療實(shí)踐，可通過“藥物-腫瘤特定誘發(fā)基因”匹配的方式為腫瘤的個(gè)體化治療提供新策略。目前全球約有50種化合物可應(yīng)用于特定類型、特定誘發(fā)基因的腫瘤治療，還有10種藥物正在進(jìn)行腫瘤靶向治療的臨床試驗(yàn)評(píng)估。靶向治療之所以有效，部分原因是由于解決了腫瘤發(fā)病中單個(gè)基因突變的問題，然而，在特定情況下，靶向治療方式也并非有效。因此，以患者為中心的靶向治療藥物應(yīng)考慮不同個(gè)體腫瘤發(fā)生的復(fù)雜性和腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性。根據(jù)個(gè)體差異采用聯(lián)合治療策略，以協(xié)同解決腫瘤致病基因的復(fù)雜性、腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性及耐藥性等問題?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)也表明，整合治療可顯著提高腫瘤病人的存活率。多種治療方式應(yīng)整合應(yīng)用于腫瘤治療方案中，如小分子藥物、單克隆抗體藥物、免疫療法、雙特異性抗體等，進(jìn)行更多可能的聯(lián)合應(yīng)用，為患者取得針對(duì)性的治療效果?；诟泳?xì)的腫瘤特性，可進(jìn)一步精確靶向藥物的聯(lián)合靶標(biāo)，這為腫瘤治療帶來了新契機(jī) [23,24]。

2. 先進(jìn)技術(shù)綜合評(píng)估疾病表型，確定治療藥物，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療

個(gè)體化治療不僅高度重視為患者選擇最合適的藥物、在最合適的時(shí)間點(diǎn)以最合適的劑量進(jìn)行治療，而且更需要通過復(fù)雜、先進(jìn)的方法在疾病早期就識(shí)別出患者尚未表現(xiàn)出的病理癥狀，以盡早提供具有針對(duì)性的預(yù)防措施，逆轉(zhuǎn)病理變現(xiàn)和疾病進(jìn)程。隨著先進(jìn)分子生物學(xué)技術(shù)成本的降低，單個(gè)細(xì)胞的深入分析、基因定量分析、“藥物-基因譜-疾病譜”的分子匹配等將為疾病治療和效果評(píng)價(jià)提供新的標(biāo)準(zhǔn)。將這些模式恰當(dāng)?shù)卣现炼嘣膊∧Ｐ椭?，可改善疾病治療過程及預(yù)后。以腫瘤治療為例，采用單細(xì)胞質(zhì)譜流式術(shù)可對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行深層表型分析，確定腫瘤表型，全面診斷、分析、監(jiān)測(cè)腫瘤侵襲能力，為特定藥物的選擇提供參考 [25]。此外，通過應(yīng)用全基因組測(cè)序、外顯子測(cè)序與轉(zhuǎn)錄譜分析相結(jié)合的策略，可準(zhǔn)確識(shí)別出患者基因組的改變，且通過這些改變提示使用某種已經(jīng)批準(zhǔn)上市或正在臨床試驗(yàn)的藥物作為靶向藥物治療特定患者，具有潛在效果和良好預(yù)后 [26]。除測(cè)序外，金屬同位素標(biāo)記技術(shù)與激光消融成像技術(shù)相結(jié)合可準(zhǔn)確描述腫瘤狀態(tài)并確定細(xì)胞異質(zhì)性，確定癌癥的誘發(fā)因素，預(yù)測(cè)潛在的治療靶點(diǎn)并監(jiān)測(cè)該靶點(diǎn)對(duì)治療藥物的反應(yīng)，有助于腫瘤與治療藥物進(jìn)行最大限度的匹配[27]?？傊?，預(yù)測(cè)性、預(yù)防性、個(gè)體化的治療藥物是提高針對(duì)性醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量和醫(yī)療保健水平的主要目標(biāo)。

3. 豐富整合藥學(xué)臨床實(shí)踐內(nèi)容

臨床藥學(xué)服務(wù)工作已在全國(guó)范圍內(nèi)廣泛開展，但臨床藥學(xué)的工作實(shí)踐尚存在許多問題，如以保障藥品供應(yīng)為中心的工作模式仍未改變、臨床藥師缺乏與臨床醫(yī)生的有效溝通、缺乏對(duì)患者合理用藥的指導(dǎo)、臨床藥學(xué)研究開展不足等。整合藥學(xué)臨床實(shí)踐內(nèi)容不僅涉及藥學(xué)專業(yè)人員的業(yè)務(wù)能力，還應(yīng)包括與不同專業(yè)醫(yī)護(hù)人員之間的交流合作、對(duì)患者藥物治療過程的參與和監(jiān)護(hù)、日常用藥的指導(dǎo)與隨訪等。整合藥學(xué)臨床實(shí)踐的總體任務(wù)應(yīng)包含符合藥物治療愿景的基本組成部分，即對(duì)藥物的合理選擇、對(duì)藥物使用過程的關(guān)注、以患者為中心的治療結(jié)果。在此過程中，應(yīng)保證藥物的選擇應(yīng)以患者為中心，藥物的使用應(yīng)有理、有據(jù)，藥物的合用能協(xié)調(diào)、協(xié)作、全面、整體。作為治療過程的重要參與者，藥劑師應(yīng)加強(qiáng)與醫(yī)生、護(hù)理人員的交流協(xié)作，幫助患者擇藥，監(jiān)護(hù)和指導(dǎo)患者用藥，參與患者用藥護(hù)理，評(píng)估患者的藥物治療效果等 [28]。

4. 加強(qiáng)整合藥物合理應(yīng)用

整合臨床用藥應(yīng)有章可循、有據(jù)可依。①要建立健全合理用藥的臨床指導(dǎo)與科學(xué)依據(jù)，明確什么是合理用藥、如何用藥才是合理用藥、如何評(píng)價(jià)藥物應(yīng)用的合理性；②建立健全合理用藥的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)和機(jī)制，明確合理用藥由誰監(jiān)管、怎樣才能有效監(jiān)督醫(yī)護(hù)人員嚴(yán)格遵守合理用藥原則；③建立健全合理用藥知識(shí)體系，持續(xù)收集、總結(jié)和凝練合理用藥知識(shí)，將零碎的合理用藥知識(shí)整合為系統(tǒng)的臨床實(shí)踐與規(guī)范；④建立健全合理用藥人員教育培訓(xùn)制度，培訓(xùn)用藥人員，評(píng)價(jià)醫(yī)護(hù)人員的治療行為，更好地落實(shí)合理用藥。在綜合醫(yī)療保健系統(tǒng)中，需要盡快建立此類實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)原則，以作為合理用藥的專業(yè)實(shí)踐基準(zhǔn) [21]。

（四）推進(jìn)整合藥學(xué)學(xué)科建設(shè)及人才培養(yǎng)

1. 豐富基于整合藥學(xué)的藥學(xué)本科理論和實(shí)踐課程

多學(xué)科交叉及學(xué)科間相互滲透融合，將有助于推進(jìn)整合藥學(xué)的學(xué)科建設(shè)和人才培養(yǎng)。在藥學(xué)本科理論課程中，應(yīng)兼顧中藥、西藥專業(yè)理論知識(shí)的講授與實(shí)踐，促進(jìn)藥學(xué)理論及實(shí)踐等多學(xué)科交叉及學(xué)科間的滲透融合。在藥學(xué)專業(yè)學(xué)生的教學(xué)任務(wù)中納入中藥學(xué)相關(guān)課程，在藥學(xué)專業(yè)實(shí)踐中應(yīng)涵蓋中藥學(xué)相關(guān)內(nèi)容，更好地促進(jìn)傳統(tǒng)藥學(xué)與現(xiàn)代藥學(xué)理論的融合；課程中加強(qiáng)與臨床用藥的關(guān)聯(lián)性，避免專業(yè)知識(shí)過于理論化，促進(jìn)藥學(xué)理論與實(shí)踐的融合；在藥學(xué)專業(yè)實(shí)踐訓(xùn)練中，培養(yǎng)藥學(xué)專業(yè)人員評(píng)估藥物處方合理性、安全性等的能力，以便從理論、臨床實(shí)踐兩方面完善整合藥學(xué)學(xué)科建設(shè)和人才培養(yǎng)體系。

2. 加強(qiáng)專業(yè)協(xié)作，重視教育培訓(xùn)

整合藥學(xué)在臨床診療實(shí)踐中占有重要地位。應(yīng)全力促進(jìn)醫(yī)師、藥師的知識(shí)專業(yè)能力發(fā)揮和交流合作，以提供全面的藥學(xué)服務(wù)，尤其是促進(jìn)傳統(tǒng)中藥和常規(guī)西藥的合理、安全合用。應(yīng)加強(qiáng)整合藥學(xué)在專業(yè)發(fā)展、學(xué)科建設(shè)和人才培養(yǎng)方面的政策性驅(qū)動(dòng)，相關(guān)管理部門應(yīng)制定實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)研究機(jī)構(gòu)、高校、藥企之間的合作，推動(dòng)整合藥學(xué)學(xué)科發(fā)展；制定藥房藥劑師、住院醫(yī)師培訓(xùn)計(jì)劃，開展高質(zhì)量的持續(xù)培訓(xùn)，加強(qiáng)藥學(xué)專業(yè)人才培養(yǎng)；增強(qiáng)藥學(xué)專業(yè)人員在藥物信息、藥物治療、醫(yī)患溝通等領(lǐng)域的教育及培訓(xùn)；積累臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，重視藥物隨訪，增強(qiáng)藥學(xué)專業(yè)人員在疾病治療過程中的自主性和責(zé)任感。

四、結(jié)語

整合醫(yī)學(xué)不僅是全方位、全周期保障人類健康的新思維、新模式、新醫(yī)學(xué)觀，也是實(shí)現(xiàn)健康中國(guó)戰(zhàn)略的重大理論創(chuàng)新和技術(shù)支撐?！搬t(yī)藥互為師”。醫(yī)學(xué)是藥學(xué)的根據(jù)，藥學(xué)是醫(yī)學(xué)的手段。在我國(guó)，整合藥學(xué)的確切定義尚未完善，然而，在整合醫(yī)學(xué)理念的指引下，在相關(guān)政策的驅(qū)動(dòng)和鼓勵(lì)下，整合藥學(xué)已經(jīng)逐步滲透到中西藥結(jié)合、新藥研發(fā)、臨床用藥實(shí)踐、藥學(xué)學(xué)科建設(shè)及人才培養(yǎng)等多個(gè)方面，但整合藥學(xué)在專業(yè)實(shí)踐方面尚有完善空間。將整合思維運(yùn)用于藥學(xué)科研、臨床、教育、培訓(xùn)、管理各個(gè)方面，從政策制定、藥學(xué)教育、藥物臨床、藥學(xué)研究等各個(gè)方面推動(dòng)整合藥學(xué)實(shí)施與發(fā)展，在戰(zhàn)略、策略、戰(zhàn)術(shù)上推動(dòng)我國(guó)藥學(xué)發(fā)展向“整合模式”轉(zhuǎn)變，有助于健康中國(guó)核心目標(biāo)的早日實(shí)現(xiàn)。