糖尿病腎病患者應(yīng)用達(dá)格列凈的臨床療效

關(guān)清華 程嵐 曠勁松

[摘要] 目的 觀察達(dá)格列凈治療2型糖尿病腎病的臨床效果。 方法 選擇2019年1月至2020年1月我院內(nèi)分泌科收治的120例2型糖尿病腎病患者，隨機(jī)分為兩組，每組各60例。對(duì)照組給予纈沙坦，實(shí)驗(yàn)組給予達(dá)格列凈，兩組患者均治療3個(gè)月。比較兩組治療前后體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、糖化血紅蛋白（HbAlc）、血肌酐（Scr）、尿酸（UA）、尿微量白蛋白/尿肌酐比值（UMA/UCr）及不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 與治療前相比，除對(duì)照組BMI外，兩組患者治療后各項(xiàng)指標(biāo)均明顯改善（P<0.05）。治療后對(duì)照組BMI為（25.59±2.73）kg/m2、HbAlc為（7.42±0.94）%、Scr為（120.81±27.60）μmol/L、UA為（348.63±62.48）μmol/L、UMA/UCr為（197.42±47.65）μg/mg。實(shí)驗(yàn)組BMI為（24.15±2.48）kg/m2、HbAlc為（6.86±0.69）%、Scr為（106.70±25.31）μmol/L、UA為（324.74±61.57）μmol/L、UMA/UCr為（175.24±48.30）μg/mg。治療后實(shí)驗(yàn)組各項(xiàng)指標(biāo)均低于對(duì)照組（P<0.05）。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 達(dá)格列凈對(duì)糖尿病腎病患者血糖及尿蛋白情況均有改善作用，并可降低體重及尿酸水平，有腎臟保護(hù)作用，對(duì)糖尿病腎病的療效優(yōu)于纈沙坦，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病腎病;2型糖尿病;達(dá)格列凈;纈沙坦

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of dapagliflozin in treating type 2 diabetic nephropathy（T2DN）. Methods A total of 120 cases of patients with T2DN admitted to the department of endocrinology of our hospital from January 2019 to January 2020 were selected and randomly divided into the control group（n=60） and the experimental group（n=60）. The control group was treated with valsartan， while the experimental group was treated with dapagliflozin. Both groups of patients were treated for 3 months. Body mass index （BMI）， glycosylated hemoglobin（HbA1c）， serum creatinine（Scr）， uric acid（UA）， urinary microalbumin/urinary creatinine ratio（UMA/UCr） and adverse reactions were compared between the two groups before and after treatment. Results Compared with before treatment， in addition to the BMI of the control group， the indexes of patients in the two groups were obviously improved after treatment（P<0.05）. After treatment， the BMI， HbA1c， Scr， UA and UMA/UCr of the control group were（25.59±2.73） kg/m2， （7.42±0.94）%， （120.81±27.60） μmol/L， （348.63±62.48） μmol/L and（197.42±47.65） μg/mg， respectively. While those of the experimental group were（24.15±2.48） kg/m2， （6.86±0.69）%， （106.70±25.31） μmol/L， （324.74±61.57） μmol/L and（175.24±48.30） μg/mg， respectively. After treatment， all indexes in the experimental group were lower than those in the control group（P<0.05）. There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion Dapagliflozin can improve blood glucose and urine protein in patients with diabetic nephropathy and can reduce body weight and uric acid level. It has renal protection efficacy and has superior efficacy on diabetic nephropathy than valsartan， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Diabetic nephropathy; Type 2 diabetes; Dapagliflozin; Valsartan

2型糖尿病是慢性腎臟?。–hronic kidney diseases，CKD）的重要危險(xiǎn)因素，隨著其患病率的增加，CKD發(fā)病率也隨之升高，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率為10%。糖尿病腎病（Diabetic nephropathy，DN）是CKD的重要組成部分，DN患者在積極控糖及減少并發(fā)癥的同時(shí)，更要注意保護(hù)腎臟。纈沙坦是常用的經(jīng)典降壓藥物，其是一種血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（Angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB），可降低尿蛋白排泄，從而改善患者腎功能，延緩腎小球惡化，臨床上常用來(lái)治療DN。達(dá)格列凈是一種新型的抗高血糖藥物，為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（Sodium-glucose cotransporter inhibitor 2，SGLT-2i），以非胰島素的機(jī)制抑制腎小管重吸收葡萄糖，增加尿糖排泄，從而降低血糖;同時(shí)以葡萄糖不依賴(lài)的方式改善多種危險(xiǎn)因素，如降低尿蛋白、尿酸（Uric acid，UA）和血壓等，從而起到腎臟保護(hù)作用[1]。本研究旨在評(píng)價(jià)達(dá)格列凈治療DN的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月至2020年1月我院內(nèi)分泌科收治的120例2型DN患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組各60例。對(duì)照組采用纈沙坦治療，平均年齡為（57.93±12.82）歲，男35例，女25例，平均病程為（10.78±3.80）年;實(shí)驗(yàn)組采用達(dá)格列凈治療，平均年齡為（60.11±11.34）歲，男33例，女27例，平均病程為（11.09±4.15）年。兩組的年齡、性別、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合DN診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期。應(yīng)用降糖藥物口服或胰島素皮下注射控制血糖，糖化血紅蛋白（Glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）7.0%～11.0%，血糖控制不理想，但依從性好者;所有研究對(duì)象均獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功異常者;重度心腦血管疾病者;糖尿病酮癥酸中毒及糖尿病高滲昏迷等糖尿病急性并發(fā)癥者;惡性腫瘤者;感染性疾病者;既往有SGLT-2i類(lèi)服藥史者;對(duì)ARB類(lèi)等藥物過(guò)敏者。

1.3 方法

在應(yīng)用降糖藥物口服或胰島素皮下注射控制血糖治療方案基礎(chǔ)上對(duì)照組給予纈沙坦（瑞士諾華有限公司，批號(hào)：H20040217，規(guī)格：80 mg/片）80 mg，每日2次;實(shí)驗(yàn)組給予達(dá)格列凈（阿斯利康制藥有限公司，批號(hào)：H20170205，規(guī)格：10 mg/片）10 mg，每日1次，口服。兩組患者均連續(xù)用藥3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

根據(jù)所有受試者的身高、體重計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）。兩組患者入組前應(yīng)用雅培化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)HbA1c、血肌酐（Serum creatinine，Scr）、UA、尿微量白蛋白（Urinary microalbumin，UMA）及尿肌酐（Urinary creatinine，UCr），并計(jì)算UMA/UCr比值，治療過(guò)程中每月進(jìn)行上述指標(biāo)的復(fù)查。應(yīng)用血糖儀采用葡萄糖氧化酶法監(jiān)測(cè)每日7次指尖血糖（三餐前、三餐后2 h及睡前），詳細(xì)記錄兩組患者服藥過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)（如低血糖、低血壓、頭暈及尿路感染等），并計(jì)算兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后各項(xiàng)指標(biāo)比較

除對(duì)照組BMI外，兩組患者治療后的各項(xiàng)指標(biāo)與治療前相比均明顯改善（P<0.05）。治療后實(shí)驗(yàn)組的BMI、HbA1c、Scr、UA、UMA/UCr比值均低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

實(shí)驗(yàn)組患者應(yīng)用達(dá)格列凈耐受性良好，發(fā)生低血糖2例，低血壓2例，尿路感染3例。對(duì)照組患者發(fā)生頭暈3例，低血壓3例。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組患者均無(wú)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。見(jiàn)表3。

3 討論

DN是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因之一，是糖尿病常見(jiàn)且嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，約30%的糖尿病患者會(huì)發(fā)生DN。目前臨床上對(duì)于DN的治療包括控制血糖、血脂、血壓，既往經(jīng)循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證ARB能延緩DN進(jìn)展。纈沙坦為ARB的代表藥物，對(duì)1型受體有高度選擇性，通過(guò)抑制血管緊張素Ⅱ與其1型受體相結(jié)合，在抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)發(fā)揮作用的最后步驟作用于腎小球入、出球小動(dòng)脈，出球小動(dòng)脈擴(kuò)張更為明顯，直接降低腎小球內(nèi)“高壓、高灌注及高濾過(guò)”，同時(shí)阻斷血管緊張素Ⅱ通過(guò)1型受體介導(dǎo)的腎臟組織損傷[3]。故其可顯著降低DN患者UMA的排泄率，延緩DN的進(jìn)展。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Sodium-glucose cotransporter，SGLT）在腎臟近曲小管中表達(dá)，主要分為SGLT-1和SGLT-2兩種亞型。SGLT-2受體是一種高容量、高轉(zhuǎn)運(yùn)力、低親和力的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其在近曲小管的S1和S2段表達(dá)，主要承擔(dān)葡萄糖的重吸收[4]。在2型糖尿病患者中，SGLT-2不適當(dāng)?shù)纳险{(diào)有助于維持高血糖，抑制SGLT-2已被證明可以有效改善血糖控制，而且通常耐受良好。SGLT-2i通過(guò)抑制腎臟近曲小管對(duì)鈉和葡萄糖的重吸收，增加尿糖的排泄從而降低血糖，并可以增加胰島β細(xì)胞功能，改善胰島素抵抗，大大減少了慢性高血糖導(dǎo)致的腎臟代謝紊亂;同時(shí)使腎小管對(duì)鈉的排泄增多，產(chǎn)生利尿作用，從而降低體液容量，降低血壓;還能使轉(zhuǎn)運(yùn)到致密斑的鈉濃度增加，重置管球反饋，從而達(dá)到降低腎小球超濾過(guò)的作用[5]?，F(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2i使尿液中葡萄糖水平增加，尿液中D-葡萄糖抑制腎小管上皮細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9的功能，從而抑制尿酸的重吸收，使尿酸排泄增加，起到間接降低尿酸水平的作用，從而能夠減輕腎臟損傷，減緩腎臟疾病的進(jìn)展?？傊?，SGLT-2i可以通過(guò)降血糖、改善機(jī)體能量代謝、改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)、抑制腎臟腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活化、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)及腎臟炎癥和纖維化水平、減輕高糖誘導(dǎo)的周細(xì)胞和系膜細(xì)胞功能障礙、減少腎小管及腎間質(zhì)損傷、降壓、減重等多方面綜合因素來(lái)延緩DN的發(fā)生發(fā)展，起到腎臟保護(hù)作用[6-9]。并且國(guó)外Declare等大型臨床研究均表明SGLT-2i可顯著降低因DN進(jìn)展而住院的風(fēng)險(xiǎn)[10]。達(dá)格列凈是SGLT-2i的代表藥物，于2012年11月被歐盟批準(zhǔn)上市[11]，目前已廣泛應(yīng)用于糖尿病患者。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用達(dá)格列凈治療3個(gè)月后，患者的BMI、HbA1C、Scr、UA、UMA/UCr比值均下降（P<0.05），腎功能有所改善，說(shuō)明達(dá)格列凈能有效控糖，保護(hù)腎臟，與既往袁小利等[12]研究結(jié)果相一致。而實(shí)驗(yàn)組治療后各項(xiàng)指標(biāo)均低于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明達(dá)格列凈治療DN療效優(yōu)于傳統(tǒng)藥物纈沙坦，為治療DN的有效藥物。

SGLT-2i不增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[13]，其機(jī)制在于當(dāng)抑制腎近曲小管鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2時(shí)，腎近曲小管鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1仍可完成40%～50%的葡萄糖重吸收[14]，并且其不刺激胰島素的分泌。目前尚無(wú)證據(jù)表明SGLT-2i與惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但是這些藥物在血尿、膀胱癌的患者中應(yīng)用需更加謹(jǐn)慎。目前認(rèn)為SGLT-2i在糖尿病患者中的應(yīng)用是安全有效的，但仍需要更多的證據(jù)表明其遠(yuǎn)期的安全性。由于SGLT-2i的降糖作用依賴(lài)患者腎功能，所以建議在CKD4期和有容量衰竭或收縮壓過(guò)低風(fēng)險(xiǎn)的患者中謹(jǐn)慎使用。由于SGLT-2i通過(guò)增加尿糖的排出來(lái)降低血糖，因此尿路感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。

綜上所述，SGLT-2i可能是自腎素-血管緊張素受體阻滯劑以來(lái)腎臟學(xué)中最大的藥理學(xué)進(jìn)展，它們?cè)诮堤峭瑫r(shí)具有腎臟及心臟保護(hù)作用[15]。其對(duì)2型DN具有良好的臨床療效，有望成為延緩2型糖尿病合并CKD患者進(jìn)展的藥物，但仍需更多的臨床及基礎(chǔ)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。另外，SGLT-2i不依賴(lài)葡萄糖的血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制提供了將其應(yīng)用于非DN的可能性[16]，目前關(guān)于將SGLT-2i應(yīng)用于非DN高?；颊叩呐R床研究正在進(jìn)行。

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（收稿日期：2020-09-09）