導(dǎo)痰湯治療痰濁上擾型急性腦梗死的臨床研究

陳玉靜，黃小波，劉 妍，王 倩，孫亞男，吳犀翎，王建東

急性腦梗死是臨床常見的腦血管病，是由于腦局部血液供應(yīng)障礙導(dǎo)致腦細(xì)胞缺血缺氧，引起腦組織缺血性壞死或腦軟化[1]。急性腦梗死引起不同程度的神經(jīng)功能損害，導(dǎo)致感覺、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知等功能異常，嚴(yán)重影響病人健康和生活質(zhì)量，重者甚至危及生命。因此，有關(guān)急性腦梗死發(fā)病機(jī)制和治療方法是臨床和科研工作的研究熱點(diǎn)。動(dòng)脈粥樣硬化是腦梗死發(fā)生的常見病因，在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生過程中，多種細(xì)胞因子被激活，如細(xì)胞間黏附因子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、一氧化氮(nitric oxide，NO)和內(nèi)皮素1(endothelin 1，ET-1)等，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損，損傷的血管內(nèi)皮又刺激炎性因子等釋放增加，如此惡性循環(huán)加速腦梗死進(jìn)展。在此過程中，機(jī)體通過代償產(chǎn)生一些有益的細(xì)胞因子，如血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)供不應(yīng)求，不能彌補(bǔ)缺血缺氧造成的損害，最終進(jìn)展為腦梗死。內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells，EPCs)是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，存在于成人骨髓中，可釋放到外周血，EPCs可分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，修復(fù)受損神經(jīng)，并促進(jìn)新生血管形成，因此在急性腦梗死神經(jīng)功能恢復(fù)過程中發(fā)揮重要作用。急性腦梗死屬中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)病”范疇，痰濁上擾證為常見證型。本研究觀察導(dǎo)痰湯治療痰濁上擾型急性腦梗死的臨床療效及對血管內(nèi)皮功能相關(guān)細(xì)胞因子EPCs、VEGF、ICAM-1、NO、ET-1的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年—2019年宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死病人86例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和導(dǎo)痰湯組，各43例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》[2]，中醫(yī)診斷及證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中風(fēng)病診斷療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[3]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)頭顱CT/MRI確診為腦梗死；首次發(fā)病且發(fā)病時(shí)間≤48 h；年齡40～80歲；錯(cuò)過溶栓時(shí)間窗，無溶栓適應(yīng)證，家屬不同意溶栓；病人對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并腦出血、腫瘤、患有嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病、重度糖尿病或意識障礙；大面積腦梗死；精神病史、吸毒；妊娠或哺乳期女性等。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予控制血壓、血糖、維持電解質(zhì)、酸堿平衡、抗血小板聚集(口服腸溶阿司匹林100 mg，每日1次)。靜脈輸注20%甘露醇以脫水降顱壓，每次125 mL，每6～8 h輸注1次。血栓通(國藥準(zhǔn)字Z23020823，哈爾濱圣泰生物生產(chǎn))175 mg加入生理鹽水250 mL中靜脈輸注，每日1次，連續(xù)治療14 d。

1.5.2 導(dǎo)痰湯組 在對照組治療基礎(chǔ)上加服導(dǎo)痰湯，組方：法半夏9 g，制天南星10 g，橘紅10 g，炒枳實(shí)10 g，茯苓20 g，甘草5 g。隨證加減：肝陽上亢加天麻、全蝎以平肝息風(fēng)，瘀血內(nèi)阻加川芎、紅花以活血化瘀。每日1劑，連續(xù)治療14 d。

1.6 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 神經(jīng)功能缺損程度采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分評定[5]，治療前、治療7 d后和14 d后各評定1次。基本治愈：癥狀消失，無任何感覺障礙，NIHSS評分減少91%～100%；顯效：癥狀明顯改善，NIHSS評分減少46%～90%；有效：癥狀減輕，NIHSS評分減少18%～45%；無效：癥狀未改善，甚至加重，NIHSS評分減少或增加<17%；惡化：癥狀加重，NIHSS評分增加18%以上。

1.7 觀察指標(biāo) 分別于治療前、治療7 d后和14 d 后，抽取清晨空腹靜脈血10 mL，采用流式細(xì)胞儀檢測EPCs，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定VEGF、ICAM-1，采用硝酸還原酶法測定NO，采用放免法測定ET-1，各項(xiàng)觀察指標(biāo)實(shí)驗(yàn)步驟均按照說明書制定的操作流程嚴(yán)格執(zhí)行，試劑盒購自江蘇碧云天生物技術(shù)研究所。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 導(dǎo)痰湯組總有效率為95.34%，高于對照組的81.39%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后NIHSS評分比較 治療7 d后和14 d后，兩組NIHSS評分低于治療前(P<0.01)，導(dǎo)痰湯組NIHSS評分低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后NIHSS評分比較 單位：分

2.3 兩組治療前后外周血EPCs數(shù)量及血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療7 d和14 d后，兩組EPCs數(shù)量高于治療前，且導(dǎo)痰湯組EPCs數(shù)量高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。治療7 d后、14 d后，兩組VEGF和NO表達(dá)高于治療前，ET-1和ICAM-1表達(dá)低于治療前，且導(dǎo)痰湯組VEGF和NO表達(dá)高于對照組，ET-1和ICAM-1表達(dá)較對照組下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組治療前后EPCs數(shù)量和血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

3 討 論

EPCs存在于外周血，可分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)而形成新生血管，因此，EPCs是修復(fù)血管內(nèi)皮的種子細(xì)胞[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，腦血管病的重要病理生理改變是血管內(nèi)皮損傷[7]，及時(shí)有效地修復(fù)損傷血管內(nèi)皮有助于防止腦血管疾病發(fā)生發(fā)展。正常健康人骨髓、外周血、脾臟、臍帶血等部位存在少量EPCs，生理?xiàng)l件下，通過代償可補(bǔ)充衰老和凋亡的血管內(nèi)皮細(xì)胞，確保血管內(nèi)皮完整性并維持正常的生理功能。人體組織發(fā)生缺血缺氧，EPCs迅速增殖并向外周血遷移，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)生成，EPCs可分泌保護(hù)性細(xì)胞因子和生長因子，為血管修復(fù)提供良好的微環(huán)境[8]。EPCs數(shù)量與神經(jīng)功能評分密切相關(guān)，EPCs數(shù)量減少提示缺血性腦血管病發(fā)生概率越大[9]，EPCs數(shù)量較高提示病人轉(zhuǎn)歸良好，因此，EPCs判定缺血性腦血管病的治療效果及預(yù)后具有一定的參考價(jià)值。有研究表明，EPCs通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子加速神經(jīng)元再生[10]，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，減輕氧化應(yīng)激對腦組織造成的損傷[11]?？傊?，EPCs可促進(jìn)缺血性腦血管病受損神經(jīng)復(fù)原，參與內(nèi)皮修復(fù)并促進(jìn)神經(jīng)血管形成。然而機(jī)體在缺血、缺氧、炎癥及其他損傷刺激下，代償產(chǎn)生的EPCs不足以彌補(bǔ)細(xì)胞的損傷當(dāng)量，此時(shí)損傷的血管內(nèi)皮得不到及時(shí)修復(fù)，可能引發(fā)各種心腦血管疾病。病人發(fā)生急性腦梗死后，由于腦組織缺血缺氧，除了中央壞死區(qū)域，梗死灶周圍存在缺血半暗帶，若血液和能量供給及時(shí)，處于半休眠狀態(tài)的神經(jīng)細(xì)胞仍存活并恢復(fù)功能，此時(shí)EPCs的激活顯得十分必要。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后兩組外周血EPCs數(shù)量均較治療前增加，且導(dǎo)痰湯組EPCs數(shù)量高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，說明導(dǎo)痰湯可能促進(jìn)EPCs遷移、歸巢，從而有助于損傷內(nèi)皮的修復(fù)，以應(yīng)對血管損傷應(yīng)激的需要。

血流通暢的前提是血管內(nèi)皮完整和功能正常，血管內(nèi)皮合成并分泌多種細(xì)胞因子，參與抗炎、抗凝、抗氧化和血管張力的調(diào)節(jié)。動(dòng)脈硬化早期即存在血管內(nèi)皮功能異常，如血管舒張功能降低，表現(xiàn)為NO釋放減少。NO是血管舒張因子，可能通過抑制低密度脂蛋白氧化、平滑肌細(xì)胞增殖、血小板聚集和氧自由基產(chǎn)生等方式舒張血管，發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮的功能。相反，血管內(nèi)皮功能受損導(dǎo)致大量ET-1釋放，ET-1可引起血管收縮，生理狀態(tài)下機(jī)體分泌少量ET-1，受到應(yīng)激刺激，內(nèi)皮細(xì)胞過量分泌ET-1，造成組織缺血缺氧，繼而進(jìn)一步釋放ET-1，使血管收縮更加嚴(yán)重，ET-1/NO動(dòng)態(tài)平衡對維持血管內(nèi)皮功能具有重要意義[12]。各種致病因素導(dǎo)致血管內(nèi)皮損害進(jìn)一步加重，其增強(qiáng)通透性，巨噬細(xì)胞滲透到管壁下，誘導(dǎo)白細(xì)胞移動(dòng)，細(xì)胞黏附分子ICAM-1作用于其他細(xì)胞因子并相互黏附，刺激白細(xì)胞釋放較多炎性因子，加劇損傷血管內(nèi)皮，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，加重腦梗死病情。VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的重要細(xì)胞因子。有研究表明，急性缺血性腦卒中早期(1 h)VEGF病理性表達(dá)升高，有助于增加血腦屏障通透性，而在腦梗死48 h后VEGF高表達(dá)具有神經(jīng)保護(hù)意義[13]。本研究結(jié)果顯示，與對照組同時(shí)間對比，導(dǎo)痰湯組治療7 d后和14 d后血漿VEGF和NO水平升高，ICAM-1和ET-1下降，提示導(dǎo)痰湯治療后VEGF和NO水平升高，ICAM-1和ET-1水平降低，調(diào)控ET-1/NO平衡，可減輕腦缺血炎癥反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

腦梗死屬中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)病”范疇，其病機(jī)歸納起來包括風(fēng)、火、痰、虛、瘀、毒等。其中痰濁內(nèi)阻和瘀血停滯是兩大主要證候，病初多為痰，而后多為瘀[14]?！捌樯抵础?，脾胃功能異常與痰濕密切相關(guān)。隨著生活水平提高，現(xiàn)代人飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，多食肥甘厚膩之品，易導(dǎo)致脾胃升降失司，加之思慮勞倦過度，脾虛則痰濁內(nèi)生，脈絡(luò)阻滯，化熱生風(fēng)，風(fēng)痰上擾，導(dǎo)致清竅蒙蔽，發(fā)為偏枯，即后世所言中風(fēng)。因此，朱丹溪提出“半身不遂，大率多痰”。中風(fēng)病中治痰是重要的法則。導(dǎo)痰湯是根據(jù)二陳湯化裁而來，具有燥濕化痰、行氣開郁之功效。其中法半夏、天南星燥濕化痰，橘紅、枳實(shí)下氣消痰，茯苓滲濕，甘草和中。臨床治療高脂血癥應(yīng)用導(dǎo)痰湯化痰排濁、祛濕消脂，取得了較好的療效[15-16]。藥理研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)痰湯中半夏含有β-谷甾醇成分，具有較強(qiáng)的抗氧化作用[17]；枳實(shí)中含有生物堿類、黃酮類及揮發(fā)油類等，在抗氧化、抗血栓、降血脂等方面有一定的療效[18]。本課題組既往體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)痰湯可有效抑制ICAM-1、JNK、p38和p53的表達(dá)[19-21]，證實(shí)了導(dǎo)痰湯治療頸動(dòng)脈粥樣硬化中抑制炎癥反應(yīng)的作用。通過制備頸動(dòng)脈硬化家兔模型發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)痰湯通過干預(yù)血管內(nèi)皮細(xì)胞PI3K/Akt表達(dá)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，治療頸動(dòng)脈硬化[22]。本研究應(yīng)用導(dǎo)痰湯治療痰濁上擾型急性腦梗死，觀察其對血管內(nèi)皮功能的影響，收到了肯定的療效。

綜上所述，導(dǎo)痰湯可改善痰濁上擾型急性腦梗死病人癥狀體征，降低神經(jīng)缺損程度，在急性腦梗死早期參與保護(hù)血管內(nèi)皮，進(jìn)而發(fā)揮提早防治的作用。