碳酸鑭聯(lián)合Supra-HFR血濾吸附治療維持性血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的療效觀察

馮艷翠，謝 輝，張海紅，林 媚，劉妙燕（廣東省開平市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東開平 529300）

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)是慢性腎臟病(CKD)終末期維持性血液透析(MHD)患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，發(fā)病率高達(dá)42%[1]。甲狀旁腺激素(PTH)水平是 MHD患者發(fā)生心血管事件與死亡的重要預(yù)測因子。高磷血癥是高 PTH的始動因素，血磷水平每升高1 mg/dL，CKD患者死亡風(fēng)險升高18%[2]。傳統(tǒng)的磷結(jié)合劑如氫氧化鋁長期應(yīng)用易導(dǎo)致患者組織鋁累積，繼發(fā)骨軟化病、腦病、貧血和肌無力等[3]。Supra-HFR血濾吸附為第三代新型透析模式，能清除比白蛋白大的水溶性毒素與蛋白結(jié)合毒素。碳酸鑭是近年研發(fā)出的非鋁非鈣的新型磷結(jié)合劑。為探討SHPT的最佳治療方式，對我中心MHD合并SHPT患者給予碳酸鑭聯(lián)合不同血液凈化方式進(jìn)行療效觀察，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2019年1－ 6月在我院血凈中心的 MHD合并SHPT患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡＞18歲，透析齡≥6個月并MHD 3個月以上；⑵實(shí)驗(yàn)室檢查血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)≥ 300 ng/L合并鈣磷代謝紊亂；⑶近 3個月內(nèi)無嚴(yán)重感染、嚴(yán)重心力衰竭、活動性疾病、惡性腫瘤等；⑷每周固定血液透析(HD)治療3次，每次4.0 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡＞80歲或每周透析少于 3次；(2)甲狀旁腺切除術(shù)后患者；(3)患者血紅蛋白低于80 g/L或血漿白蛋白低于25 g/L；(4) 3個月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重感染、心力衰竭、惡性腫瘤等；(5) 近3個月接受活性維生素 D3沖擊治療或西那卡塞治療。入選 80例患者，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，每組40例。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選患者均自愿參與研究并簽署知情同意書。實(shí)驗(yàn)組男24例，女 16例，原發(fā)病為慢性腎小球腎炎 12例、糖尿病腎病 10例、高血壓腎病 8例、梗阻性腎病 7例、狼瘡性腎炎1 例、多囊腎1 例、痛風(fēng)性腎病1 例；對照組男 22例，女 18例，原發(fā)病為慢性腎小球腎炎 14例、糖尿病腎病8 例、高血壓腎病7 例、梗阻性腎病5 例、狼瘡性腎炎1 例、多囊腎4 例、痛風(fēng)性腎病1 例。兩組的性別、原發(fā)病分布的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05)，且兩組在年齡、每月或周透析時間、血清肌酐、血紅蛋白、血清白蛋白、鈣攝入量及活性維生素 D3水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均采用動靜脈內(nèi)瘺或右側(cè)頸內(nèi)靜脈長期導(dǎo)管為血管通路，并予低磷飲食及口服碳酸鑭咀嚼片(福斯利諾，英國 Hamol Limited公司生產(chǎn)，規(guī)格為500 mg/片，20片/瓶，注冊證號為H201200551)。3次/d，餐中嚼服，500 mg/次。其中實(shí)驗(yàn)組為碳酸鑭+HD(2次/周)+Supra-HFR(血濾吸附1次/周)。對照組為碳酸鑭+HD(3次/周)。

Supra-HFR血濾吸附采用意大利貝而克Formula Thearpy型透析機(jī)，貝而克Supra 17型雙腔透析器+配套專用Selectasorb超濾液灌流器，其中雙腔透析器上端是“高截留分子量”膜Synclear 0.2過濾器+下端是聚苯醚過濾器，面積為上端濾過器部分0.7 m2+下端透析器部分1.7 m2，超濾系數(shù)為上端濾過器部分39 mL/h/mmHg+下端透析器部分13 mL/h/mmHg。HD采用碳酸氫鹽透析液，鈣離子濃度為1.25 mmol/L，血流量為200～250 mL/min，透析液流量為500 mL/min。超濾液灌流器是意大利貝而克公司生產(chǎn)的的一次性使用苯乙烯樹脂吸附柱，型號Selectasorb，串聯(lián)在雙腔透析器上端過濾器后面，雙腔透析器下端過濾器的前面，在線預(yù)沖后使用，超濾液灌流器的超濾液速度60～100 mL/min，達(dá)肝素鈉抗凝，共治療時間4.0 h，實(shí)驗(yàn)組1次/周。

HD采用德國貝朗 Dialog+型透析機(jī)，尼普洛150U型醋酸膜透析器，其中透析膜面積為1.5 m2，超濾系數(shù)為37 mL/h/mmHg，采用碳酸氫鹽透析液，鈣離子濃度為1.25 mmol/L，血流量為200～250 mL/min，透析液流量為500 mL/min。達(dá)肝素鈉抗凝，每次透析4.0 h，實(shí)驗(yàn)組每周治療 2次。對照組每周治療3次。

1.2.2 觀察指標(biāo) 檢測委托廣州艾迪康醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心進(jìn)行測治療前和治療4 周結(jié)束后抽取透析前的空腹靜脈，應(yīng)用全自動生化分析儀檢測血鈣和血磷，發(fā)光免疫化學(xué)檢測iPTH。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

治療 4周后，兩組血鈣水平均較同組治療前升高(P＜0.01)，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，血磷水平則較同組治療前明顯下降，且以實(shí)驗(yàn)組更為顯著(P＜0.05)。對照組治療前后血 iPTH水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，實(shí)驗(yàn)組治療后血 iPTH明顯低于治療前，且低于同期對照組(P＜0.01)。見表2。

3 討論

當(dāng) MHD并發(fā) SHPT時，出現(xiàn)甲狀旁腺激素升高，臨床資料顯示，高 PTH血癥患者總病死率和心血管疾病病死率明顯增高[4]，嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量，威脅患者的生命。如何有效預(yù)防和控制SHPT進(jìn)展成為棘手的醫(yī)學(xué)問題。透析患者的腎小球?yàn)V過率急劇下降，腎臟排磷減少，磷在體內(nèi)蓄積引起血清磷水平升高。高磷血癥可以降低1,25二羥基維生素D 的形成量，降低血鈣水平，從而對PTH的分泌產(chǎn)生間接影響和直接刺激作用，是SHPT產(chǎn)生的重要原因[5]。有效降低PTH和血清磷水平，減低甲狀旁腺增生，減少PTH分泌，緩解鈣磷代謝紊亂是SHPT患者防治的關(guān)鍵。血液凈化技術(shù)仍然是目前終末期腎臟病患者維持生命的基本治療手段，但每種透析技術(shù)對物質(zhì)的清除不同，利用先進(jìn)的血液凈化技術(shù)結(jié)合藥物來治療SHPT也許是新的治療方向，是值得關(guān)注的問題。本研究觀察新型藥物碳酸鑭結(jié)合第三代新型透析模式Supra-HFR血濾吸附治療 SHPT的效果，以找到理想的治療方案。

表1 兩組患者基線資料的比較(±s， n=40)

表1 兩組患者基線資料的比較(±s， n=40)

表2 兩組患者治療前后血鈣、磷和iPTH水平的比較(±s， n=40)

表2 兩組患者治療前后血鈣、磷和iPTH水平的比較(±s， n=40)

與同組治療前比較：aP＜0.01；與同期對照組比較：bP＜0.05，c P＜0.01

HD主要是依靠半透膜兩側(cè)溶質(zhì)濃度梯度差產(chǎn)生的擴(kuò)散作用清除溶質(zhì)，其清除率與分子量成反相關(guān)關(guān)系，尤其對小分子毒素清除效果好，對中大分子毒素的清除能力則較差[6]。Supra-HFR血濾吸附是集對流、彌散和吸附三項原理于一體的清除尿毒癥毒素的全新治療模式。它以人體自身濾出的體液為置換液，經(jīng)過吸附凈化后再輸注的模式，超濾液由體液生成后再回輸具有超高的生物相容性，無需外源性置換液補(bǔ)入，將透析、血液濾過和灌流結(jié)合一起，與自然的腎臟功能最為接近，是血液凈化領(lǐng)域的革命性創(chuàng)新。其所采用的樹脂吸附柱由大量的孔隙和溝道組成，吸附面積高達(dá)6個足球場，吸附時間＞6 h。該樹脂吸附柱對多種尿毒癥毒素和中間分子(微球蛋白、同型半胱氨酸、血管生成素、瘦素、PTH)及趨化因子和細(xì)胞因子有很高的親和力[7-8]。因此 Supra-HFR血濾吸附不僅對小分子高效清除，還能有效清除中、大分子量的毒素，更能清除常規(guī)HD濾過無法清除的脂溶性蛋白結(jié)合毒素及炎癥因子，同時改善了全血灌流時效性短的缺陷，有效延長了患者的治療時效，達(dá)到更好的治療效果。甲狀旁腺激素iPTH是甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的一種內(nèi)分泌激素，由 84個氨基酸組成的直鏈多肽，相對分子量為9500 Da，屬大分子毒素，是人體內(nèi)調(diào)節(jié)鈣磷代謝的重要調(diào)節(jié)激素[9]。磷相對分子量為31 Da，雖然屬于小分子物質(zhì)，但血中多與蛋白結(jié)合形成大分子復(fù)合物。因此單純H D對 PTH及蛋白磷復(fù)合物等中大分子物質(zhì)基本無法清除。碳酸鑭是一種不含鈣和鋁的磷酸鹽結(jié)合劑，主要在患者的胃部、小腸上端與食物中的磷發(fā)生集合，三價陽離子鑭與磷酸鹽有高度親和力，結(jié)合生成磷酸鑭。磷酸鑭的水溶性非常低，可通過排泄排出體外，達(dá)到降低血磷的作用。與含鈣的磷結(jié)合劑相比，碳酸鑭降磷的同時不會增加高鈣血癥和血管鈣化的風(fēng)險[10]。另外，吸收入血的鑭主要通過肝臟而非腎臟途徑排泄，尤其適用于透析者，是迄今為止較為理想的磷結(jié)合劑[11]。

本研究發(fā)現(xiàn)對照組治療4 周后，血鈣上升，血磷顯著下降(P＜0.01)，而 iPTH較治療前變化不大(P＞0.05)。分析認(rèn)為碳酸鑭能有效降低血磷水平，但降低的血磷不會過度抑制PTH生成，而已增生的甲狀旁腺細(xì)胞依然能繼續(xù)分泌合成iPTH，常規(guī)H D并不能清除 PTH，因此iPTH治療前后并沒有顯著的變化。實(shí)驗(yàn)組治療后血鈣上升，血磷、iPTH均較治療前顯著下降(P＜0.01)，說明碳酸鑭降低血磷的同時，Supra-HFR能有效清除PTH。兩組血鈣均升高，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。實(shí)驗(yàn)組的血磷和iPTH變化較對照組明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05或0.01)?？梢?，維持性 HD患者予碳酸鑭和HD治療雖然降磷效果明顯，但并不能有效降低iPTH水平，對于PTH等中、大分子毒素只有通過Supra-HFR血濾吸附治療才能充分清除。因此在碳酸鑭和H D治療基礎(chǔ)上聯(lián)合 Supra-HFR血濾吸附治療更能有效清除血磷、iPTH，改善鈣磷代謝，控制SHPT進(jìn)展。