劉小虹治療慢性阻塞性肺疾病用藥規(guī)律探討

謝銥子，劉城鑫，莊轟發(fā)，洪海都，施妙璇，李冬婷，詹少鋒（劉小虹）

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

慢性阻塞性肺疾病（簡(jiǎn)稱(chēng)慢阻肺）是一種以持續(xù)氣流受限為特征的慢性呼吸道疾病，其氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，主要與長(zhǎng)期受煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒刺激，引起氣道、肺組織的慢性炎性反應(yīng)不斷增強(qiáng)有關(guān)[1]。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球慢阻肺的發(fā)病率約為2.4%（1.745億人）[2]。慢阻肺主要臨床癥狀為咳嗽、咳痰、氣促，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸衰竭[3]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢阻肺可歸屬“肺脹”“喘病”等范疇[4]。劉小虹教授為廣東省名中醫(yī)，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科學(xué)術(shù)帶頭人，從事臨床醫(yī)療、教學(xué)、科研工作30余年，在中西醫(yī)綜合治療呼吸系統(tǒng)疾病尤其是慢阻肺方面，具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)。以下采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)對(duì)劉小虹教授治療慢阻肺的門(mén)診處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，以探討其用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 處方數(shù)據(jù)收集收集2017年至2019年劉小虹教授于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院嶺南名醫(yī)門(mén)診治療慢阻肺的有效病案的中藥處方。

1.2 處方數(shù)據(jù)篩選

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①病案患者的第一診斷為慢阻肺；②慢阻肺的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組提出的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[1]；③病案患者的姓名、性別、年齡、住址、聯(lián)系方式等基本信息完善以及病史記錄完整；④采用中藥治療；⑤患者有2次及以上的就診記錄，且經(jīng)治療后患者的癥狀或客觀體征有所改善。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并肺癌、肺間質(zhì)纖維化或支氣管哮喘等患者；②患者基本信息、病史記錄有錯(cuò)誤、缺漏者；③未采用中藥湯劑治療者；④合并有其他腎、心、腦等危重疾病的患者。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化與錄入按照《中藥學(xué)》[5]對(duì)處方中的中藥名進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范，如將“法半夏”統(tǒng)一為“半夏”，“燀桃仁”統(tǒng)一為“桃仁”，“甘草泡地龍”統(tǒng)一為“地龍”。同一藥物不同部位予保留，如“瓜蔞皮”“瓜蔞子”。納入處方的患者個(gè)人信息、臨床診斷、處方名稱(chēng)、藥物組成、藥物用量由兩位研究成員分別獨(dú)立錄入Microsoft Excel，并進(jìn)行核對(duì)。

采用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”[6]的“平臺(tái)管理”模塊中的“方劑管理”功能，將規(guī)范后的中藥處方信息逐一錄入。錄入完成后，由另一位研究成員對(duì)系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行二次審查及校對(duì)，確保數(shù)據(jù)真實(shí)無(wú)誤。若在二次審查中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，由兩位研究成員對(duì)此問(wèn)題進(jìn)行第三次核對(duì)并修改。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘研究成員進(jìn)入平臺(tái)的“數(shù)據(jù)分析”模塊，運(yùn)用“組方分析”中的“頻次統(tǒng)計(jì)”“組方規(guī)律”“新方分析”功能，通過(guò)Apriori算法[7]，對(duì)納入處方的藥物頻次、藥對(duì)組合及關(guān)聯(lián)規(guī)律進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析（設(shè)置支持度為140、置信度為0.65）；采用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)算法[8]提取“內(nèi)在核心組合與新方”（設(shè)置支持度為7、懲罰度為2），分析得出相關(guān)用藥規(guī)則。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)本研究共納入處方215首。通過(guò)平臺(tái)對(duì)單味藥物的使用頻次進(jìn)行排列，使用頻次≥35次的中藥見(jiàn)表1；藥物頻次居前10位的為甘草、苦杏仁、紫菀、款冬花、浙貝母、紫蘇子、半夏、萊菔子、雞內(nèi)金、桃仁等。

表1 劉小虹治療慢性阻塞性肺疾病處方中出現(xiàn)頻次≥35次的藥物Table 1 Herbs with the medication frequency≥35 in the recipes prescribed by LIU Xiao-Hong for the treatment of COPD （次）

2.2 藥對(duì)組合及關(guān)聯(lián)規(guī)律將支持度設(shè)為140，置信度設(shè)為0.65，得到81條數(shù)據(jù)，含甘草、苦杏仁、紫菀、款冬花、浙貝母、紫蘇子、半夏、萊菔子、雞內(nèi)金9味中藥。以藥物模式的頻度由高到低排序，頻度＞140的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則見(jiàn)表2。對(duì)藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示，結(jié)果見(jiàn)圖1。

表2 劉小虹治療慢性阻塞性肺疾病處方的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則Table 2 Association rules of the herbs in the recipes prescribed by LIU Xiao-Hong for the treatment of COPD

圖1 劉小虹治療慢性阻塞性肺疾病處方中的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示Figure 1 Network diagram of the association rules of the herbs in the recipes prescribed by LIU Xiao-Hong for the treatment of COPD

2.3 核心組合藥物與新方將相關(guān)度設(shè)為7，懲罰度設(shè)為2，得到核心組合共12個(gè)，新方6首，結(jié)果見(jiàn)表3、表4及圖2、圖3。

表3 劉小虹治療慢性阻塞性肺疾病處方的核心組合藥物Table 3 Core herbalcombinations in the recipes prescribed by LIU Xiao-Hong for the treatment of COPD

表4 劉小虹治療慢性阻塞性肺疾病處方的新方組合規(guī)律Table 4 New candidate prescriptions in the recipes prescribed by LIU Xiao-Hong for the treatment of COPD

圖2 劉小虹治療慢性阻塞性肺疾病處方的核心組合的網(wǎng)絡(luò)展示Figure 2 Network diagram of the core herbal combinations in the recipes prescribed by LIU Xiao-Hong for the treatment of COPD

圖3 劉小虹治療慢性阻塞性肺疾病處方的新方組合分析結(jié)果的網(wǎng)絡(luò)化展示Figure 3 Network diagram of the new candidate prescriptions in the recipes prescribed by LIU Xiao-Hong for the treatment of COPD

3 討論

本研究采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)對(duì)劉小虹教授門(mén)診治療慢性阻塞性肺疾?。璺危┑奶幏竭M(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘并分析。頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，用藥頻次居前的藥物主要有甘草、苦杏仁、紫菀、款冬花、浙貝母等。這些藥的功效以止咳化痰、降氣平喘為主，提示劉小虹教授治療慢阻肺之大法為止咳化痰、降氣平喘。

支持度較高的藥物關(guān)聯(lián)模式包括苦杏仁、款冬花、紫蘇子、雞內(nèi)金、浙貝母、半夏、萊菔子、紫菀、甘草9味藥。這些藥搭配而成的藥對(duì)組合繁多，但萬(wàn)變不離其止咳化痰、降氣平喘之大法。而其中的紫蘇子、萊菔子、苦杏仁這“三子”，尤善降氣平喘，為劉小虹教授的經(jīng)驗(yàn)用藥，臨證時(shí)多用“三子”搭配其他藥物治療慢阻肺，如用苦杏仁配伍紫菀以在降氣平喘的基礎(chǔ)上加強(qiáng)潤(rùn)肺止咳，用苦杏仁配伍浙貝母以加強(qiáng)清熱化痰之力。

此外，本次數(shù)據(jù)挖掘還得到核心藥物組合12個(gè)，新方6首，均體現(xiàn)了劉小虹教授臨床治療慢阻肺的用藥思路。

核心組合“射干+甘草+地龍” 可用于慢阻肺之急性發(fā)作期，中醫(yī)辨證屬肺熱而喘癥明顯者；核心組合“射干+甘草+紫蘇葉”將地龍?zhí)鎿Q為紫蘇葉，也適用于急性加重期的慢阻肺，但側(cè)重于表證明顯者。因此，新方1“射干+地龍+甘草+紫蘇葉”適用于表寒肺熱證且氣喘癥狀明顯者。新方1解表散寒的同時(shí)，不忘清熱化痰平喘，表里同治，使表寒得散而肺熱得清。

核心組合“雞內(nèi)金+桃仁+萊菔子”與“雞內(nèi)金+桃仁+牛蒡子”均含雞內(nèi)金與桃仁。雞內(nèi)金甘平，可消食健胃。嶺南特殊的地理和氣候環(huán)境使嶺南人易受外來(lái)濕邪侵襲，致脾為濕困，運(yùn)化失司，水谷、精微壅滯于中焦，則成痰濕。所謂“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”，脾所生之痰濕上行至肺，則致咳嗽痰多。故劉小虹教授見(jiàn)慢阻肺患者之舌苔厚膩者，喜用雞內(nèi)金以化飲食積滯，清痰之源。慢阻肺為慢性病，常反復(fù)發(fā)作，結(jié)合中醫(yī)“久病入絡(luò)”的思想，劉小虹教授認(rèn)為瘀血當(dāng)屬喘證的常見(jiàn)病理因素之一，故喜用桃仁以適當(dāng)給予活血化瘀。桃仁功善活血祛瘀，亦善止咳平喘。萊菔子消食以清痰之源，降氣以平喘，化痰以治標(biāo)?！半u內(nèi)金+桃仁+萊菔子”可消食化滯、活血化瘀、化痰平喘，側(cè)重于病程較長(zhǎng)、以痰多為主要表現(xiàn)的慢阻肺。而牛蒡子屬解表藥，性味辛苦寒，功善疏散風(fēng)熱、宣肺透疹、解毒利咽。將萊菔子替換為牛蒡子，其降氣化痰平喘之力減輕，而疏風(fēng)解表、宣肺透邪之力加大，側(cè)重于兼有表證的慢阻肺患者。新方2“雞內(nèi)金+桃仁+萊菔子+牛蒡子”適用于慢阻肺病程日久，復(fù)感外邪致病情急性加重而痰濁內(nèi)阻者。此類(lèi)患者臨床表現(xiàn)多咳、痰、喘三癥兼具，且舌暗，苔厚膩。此外，新方2的藥物組成大多為種子類(lèi)藥物，這體現(xiàn)了劉小虹教授治療慢阻肺的另一思想。劉小虹教授認(rèn)為，肺與大腸相表里，大腸傳導(dǎo)正常，糟粕得以下行，則有利于肺氣之肅降[9]。而種子類(lèi)藥物多有潤(rùn)腸通便之功效，故遣方用藥時(shí)多用此類(lèi)藥物使糟粕下行，幫助肺氣斂降，以達(dá)到降氣平喘的目的。

核心組合“雞內(nèi)金+半夏+人參葉”與“雞內(nèi)金+半夏+牛蒡子” 均含雞內(nèi)金與半夏。雞內(nèi)金有消食健胃之功。半夏善燥濕化痰、消痞散結(jié)，《藥性論》言之可“消痰……去胸中痰滿(mǎn)，下肺氣……主咳結(jié)”。二者合用，可有效緩解痰多、胸部悶滿(mǎn)的癥狀。人參葉功可補(bǔ)氣、益肺、生津，屬于補(bǔ)虛藥。三者合用，可補(bǔ)益肺氣、祛痰消痞，適用于慢阻肺患者之肺氣虛耗者。若將人參葉替換為牛蒡子，則側(cè)重于解表。因此，新方3“雞內(nèi)金+半夏+人參葉+牛蒡子”功善宣肺透邪、燥濕化痰、補(bǔ)益肺氣，適用于久喘而致肺氣虛耗，胸悶氣短，易感外邪復(fù)發(fā)，致咳嗽咳痰的患者。這體現(xiàn)了劉小虹教授治療慢阻肺穩(wěn)定期的重要理念。她重視氣虛痰阻的病機(jī)，認(rèn)為肺氣虧虛，水液不化，滯留成痰為疾病不易蠲除的夙根。故治療不提倡濫用攻伐，認(rèn)為治痰先需重治氣，充旺肺氣，以益氣除痰[10]。

核心組合“白芍+桂枝+苦杏仁”與“白芍+苦杏仁+干姜”及新方4均含小青龍湯類(lèi)方的藥物組成，可溫肺化飲、散寒解表，適用于中醫(yī)辨證為外寒內(nèi)飲證的慢阻肺患者。其中“白芍+桂枝+苦杏仁”側(cè)重于解表散寒，“白芍+苦杏仁+干姜”側(cè)重于溫肺化飲。

核心組合“款冬花+浙貝母+茯苓+枳殼”與“竹茹+茯苓+枳殼+紫菀+陳皮”及新方5均含溫膽湯類(lèi)方的藥物組成。理氣和化痰并用是溫膽湯的特點(diǎn)[11]。對(duì)于慢阻肺穩(wěn)定期的患者，劉小虹教授遵循“治痰必治氣，氣順則痰消”的觀點(diǎn)，常用溫膽湯加減，以達(dá)到理氣化痰、清熱止咳的效果。

核心組合“桔梗+枇杷葉+龍脷葉+半夏+木蝴蝶”與“桔梗+枇杷葉+龍脷葉+半夏+牛蒡子”及新方6均含三葉湯類(lèi)方的藥物組成。三葉湯是劉小虹教授基于嶺南醫(yī)家的臨床實(shí)踐而總結(jié)成的經(jīng)驗(yàn)方，其藥物組成有龍脷葉、枇杷葉、人參葉、浙貝母、苦杏仁、款冬花、紫菀、牛蒡子、桔梗、木蝴蝶、防風(fēng)、甘草等，可止咳化痰、清宣肺熱[12]。新方6中龍脷葉為嶺南道地藥材，可清熱潤(rùn)肺、止咳化痰[13]，枇杷葉主清肺止咳，桔梗用于開(kāi)宣肺氣，半夏可燥濕化痰，木蝴蝶可清熱利咽，牛蒡子可疏風(fēng)解表、宣肺透邪，適用于慢阻肺穩(wěn)定期以肺熱咳嗽為主癥的患者。

本研究分析了劉小虹教授治療慢阻肺的處方，總結(jié)出其治療慢阻肺多以止咳化痰、降氣平喘為大法，并根據(jù)慢阻肺急性加重期或緩解期，及表寒肺熱、痰濁內(nèi)阻、肺氣虛耗等證型不同等加以調(diào)整用藥。在遣方用藥上喜用“三子”“三葉（龍脷葉、人參葉、枇杷葉）”等，獨(dú)具嶺南特色。本文通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘探討了劉小虹教授治療慢阻肺的用藥規(guī)律，以期能為臨床慢阻肺的治療提供參考。