中國(guó)人群肝功能檢測(cè)指標(biāo)全基因組關(guān)聯(lián)分析研究

孫一丹，田子釗，周偉，李沫，懷聰，賀林，秦勝營(yíng)

研究報(bào)告

中國(guó)人群肝功能檢測(cè)指標(biāo)全基因組關(guān)聯(lián)分析研究

孫一丹，田子釗，周偉，李沫，懷聰，賀林，秦勝營(yíng)

上海交通大學(xué)Bio-X研究院，上海 200030

肝功能檢測(cè)(liver function test, LFTs)指標(biāo)是受遺傳和環(huán)境影響的復(fù)雜性狀，具有個(gè)體差異性。為系統(tǒng)性研究中國(guó)人群全基因組范圍內(nèi)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)與肝功能指標(biāo)之間的聯(lián)系，本研究利用英國(guó)生物銀行(UK Biobank)中1653名中國(guó)人的基因分型數(shù)據(jù)和表型數(shù)據(jù)為研究對(duì)象，利用PLINK軟件進(jìn)行全關(guān)聯(lián)分析研究(genome-wide association study, GWAS)，發(fā)現(xiàn)229個(gè)SNP與中國(guó)人群血液中的總膽紅素(total bilirubin, TB)相關(guān)，27個(gè)SNP與中國(guó)人群血液中堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)相關(guān)，36個(gè)SNP與中國(guó)人群血液中的γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase, GGT)相關(guān)，1個(gè)SNP與中國(guó)人群血液中的門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase, AST)相關(guān)，最顯著的位點(diǎn)中有11個(gè)位點(diǎn)是新的LFTs關(guān)聯(lián)位點(diǎn)。通過功能基因組分析，發(fā)現(xiàn)這些位點(diǎn)的臨床意義(如吉爾伯特綜合征)，確定了候選基因(,,)，為從遺傳角度理解中國(guó)人群LFTs的個(gè)體差異性和肝功能指標(biāo)臨床精準(zhǔn)檢測(cè)提供了前期研究基礎(chǔ)。

肝功能檢測(cè)；總膽紅素；堿性磷酸酶；γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；全基因組關(guān)聯(lián)分析

肝功能檢測(cè)(liver function test, LFTs)是臨床上常見的檢測(cè)肝病的手段，其中血清酶活性測(cè)定在臨床上被用于檢測(cè)肝損傷[1]：當(dāng)肝臟發(fā)生炎癥或其他損傷時(shí)，肝細(xì)胞代謝異常、細(xì)胞膜的通透性改變，導(dǎo)致肝酶釋放進(jìn)入血液，因此通過檢測(cè)血清中的肝酶和膽紅素等指標(biāo)可以評(píng)估肝臟受損程度和肝病的嚴(yán)重程度[2]。LFTs是檢測(cè)藥物性肝損傷的臨床一線指標(biāo)，通常也可以指示多器官復(fù)雜疾病——在心腦血管疾病，糖尿病，或代謝綜合征中能觀察到血清中肝酶活性的異常[3~5]。常見的LFTs指標(biāo)包括：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase, AST)，堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase, GGT)，膽紅素(bilirubin)等[2]。但是有研究表明，即使是同一個(gè)人，LFTs在短期內(nèi)也會(huì)存在差異，超過30%的第一次檢測(cè)出異常結(jié)果的成年人在重新進(jìn)行LFTs后，肝酶和膽紅素水平被重新歸類為正常[6]。

LFTs的檢測(cè)指標(biāo)——肝酶和膽紅素是受多基因和環(huán)境因素決定的復(fù)雜性狀。其中，環(huán)境因素包括年齡、性別、飲食習(xí)慣、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、吸煙、飲酒等[7]；而國(guó)內(nèi)外的眾多研究也提示了基因多態(tài)性對(duì)肝功能指標(biāo)的影響。一項(xiàng)基于丹麥雙生子的研究發(fā)現(xiàn)ALT、GGT和膽紅素等肝功能指標(biāo)具有高遺傳力(35%~61%)，且這些指標(biāo)的遺傳力獨(dú)立于飲酒和BMI等環(huán)境因素[8]。幾項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies, GWAS)也發(fā)現(xiàn)了與外周血中肝酶和膽紅素水平相關(guān)的基因，如影響GGT水平，與ALP水平相關(guān)，和可能影響ALT，與膽紅素相關(guān)，與AST和ALT有關(guān)。同時(shí)，這些基因?qū)Ω喂δ苤笜?biāo)的影響呈現(xiàn)明顯的種族差異 性[5,9,10]。中國(guó)是肝臟疾病的高發(fā)地區(qū)，為了更好地使用LFTs指標(biāo)輔助疾病診斷，有必要加深對(duì)影響肝功能指標(biāo)的非疾病因素的理解，因此深入研究影響中國(guó)人群的肝功能指標(biāo)的遺傳特征非常重要。本研究利用英國(guó)生物銀行(UK Biobank)中的中國(guó)人基因分型數(shù)據(jù)進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析研究，旨在評(píng)估中國(guó)人群中與肝功能指標(biāo)相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)對(duì)象

本研究入組了UK Biobank[11]中的1653名中國(guó)人，經(jīng)申請(qǐng)，獲得了他們的基因信息和表型信息，申請(qǐng)?zhí)枮?Application 34716)?；蛐陀蒛K Biobank通過Affymetrix UK BiLEVE Axiom和Affymetrix UK Biobank Axiom兩種芯片獲得超過800,000個(gè)SNP，覆蓋率超過95%[12]。表型信息包括電子病歷所記錄的患病史和血液生化指標(biāo)檢測(cè)等。

1.2 表型分析

通過表型信息對(duì)樣本進(jìn)行篩選，排除了患有肝膽疾病的病例，包括ICD10和ICD9編碼的肝病和參與者自我報(bào)告的肝病，這些疾病包括：酒精性肝病、肝衰竭、慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、病毒性肝炎、肝癌等。最后篩選獲得1508名無肝病史的中國(guó)人入組本研究。

1.3 數(shù)據(jù)分析

從UK Biobank獲取SNP基因分型數(shù)據(jù)后，使用PLINK (version1.9, http://www.pngu.mgh.harvard. edu/purcell/plink/)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)控，質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)為去除缺失率大于5%、哈迪–溫伯格平衡(hardy- Weinberg equilibrium, HWE)值偏離1.00×10–6、最小等位基因頻率(minor allele frequency, MAF)小于1%的SNP；使用Minimac4 (https://imputationserver. sph.umich.edu/)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行基因型填充(參考單倍型為1000 Genomes Phase 3東亞人群)。填充結(jié)果用PLINK對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)控，質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)為除缺失率大于1%、雜合率偏離3倍的標(biāo)準(zhǔn)差、HWE值偏離1.00×10–6的樣本；將通過質(zhì)控的樣本與1000人基因組樣本(1000 Genomes Phase 3)一同進(jìn)行多維尺度分析(multidimensional scaling, MDS)來對(duì)人群分層進(jìn)行可視化[13]，通過主成分分析(principal com-ponents analysis, PCA)去除偏離整體目標(biāo)群體的游離樣本，去除重復(fù)和具有親緣關(guān)系的樣本。選取通過質(zhì)控的樣本的常見變異(MAF > 1%)后進(jìn)行卡方關(guān)聯(lián)分析(含Bonferroni矯正)，和線性模型矯正協(xié)變量的關(guān)聯(lián)分析，協(xié)變量矯正(年齡、性別、吸煙)[14,15]，其中協(xié)變量包括PCA的前六個(gè)主成分、年齡、性別、吸煙和飲酒。使用R軟件qqman包繪制經(jīng)協(xié)變量矯正后的關(guān)聯(lián)分析的曼哈頓圖和QQ圖，使用Locus Zoom (http://locuszoom.org/)繪制LocusZoom圖展示顯著SNP附近的局部信息[16]。將得到的易感SNP (<5.00×10–8)使用VarNote (http://mulinlab.org/varnote/ index.html)進(jìn)行注釋[17,18]，在ClinVar (https://www. ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/)數(shù)據(jù)庫中查詢易感SNP的臨床數(shù)據(jù)，在RegulomeDB (https://www.regulomedb. org/regulome-help/)中對(duì)SNP進(jìn)行功能基因組學(xué)打分，估算SNP的調(diào)控能力[19]。使用SMR (https:// cnsgenomics.com/software/smr/)在GTEx數(shù)據(jù)庫中查詢SNP在肝中的數(shù)量表達(dá)性狀位點(diǎn)信息(expression quantitative trait loci, eQTL)[20]。

2 結(jié)果與分析

2.1 中國(guó)人群篩選和芯片數(shù)據(jù)質(zhì)控結(jié)果

在UK Biobank共獲取1508名未患肝病的中國(guó)人的肝功能指標(biāo)數(shù)據(jù)，其中1482個(gè)樣本有基因分型數(shù)據(jù)，經(jīng)PLINK質(zhì)控共得到784,256個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行填充。使用Minimac4進(jìn)行填充后共獲得6,977,555個(gè)SNP位點(diǎn)。使用PLINK軟件對(duì)填充過后的位點(diǎn)進(jìn)行質(zhì)控，并與1000人基因組樣本進(jìn)行MDS分析，大部分樣本與東亞血統(tǒng)重合，但也有少部分可能為歐美血統(tǒng)(圖1 A)，根據(jù)PCA分析保留東亞血統(tǒng)后，MDS分析結(jié)果顯示已去除可能具有歐美血統(tǒng)的樣本，剩余樣本全部為東亞血統(tǒng)(圖1 B)。最終得到1361人，6,906,867個(gè)SNP分型結(jié)果。樣本雜合率偏離均值不超過3倍的標(biāo)準(zhǔn)差，無親緣關(guān)系(IBD> 0.1875)；SNP位點(diǎn)缺失率小于5%，檢出率大于99%，HWE值大于1.00×10–6，MAF大于1%。

2.2 全基因組關(guān)聯(lián)分析篩選差異位點(diǎn)

使用PLINK軟件對(duì)6,906,867個(gè)SNP進(jìn)行卡方關(guān)聯(lián)分析，通過Bonferroni矯正，觀察到了與總膽紅素(total bilirubin, TB)水平相關(guān)的228個(gè)易感SNP (<0.05)；最顯著的易感SNP為rs1983023、rs6431625、rs2018985和rs4477910 (=3.89×10–38)，位于已報(bào)道的膽紅素相關(guān)調(diào)控基因基因簇區(qū)域內(nèi)[5]；觀察到了與ALP水平相關(guān)的28個(gè)易感SNP(<0.05)，其中最顯著的易感SNP為rs550057、rs579459、rs651007、rs507666、rs600038和rs532436 (=8.27×10–5)，位于已報(bào)道過的ALP相關(guān)調(diào)控基因內(nèi)[7]。觀察到了與GGT水平相關(guān)的36個(gè)易感SNP (<0.05)，其中最顯著的易感SNP為rs5760500，位于已報(bào)道過的GGT相關(guān)調(diào)控基因內(nèi)[10]。未觀察到經(jīng)Bonferroni矯正后的AST和ALT卡方關(guān)聯(lián)分析顯著結(jié)果。

由于肝功能指標(biāo)為連續(xù)變量，因此使用PLINK軟件對(duì)這些位點(diǎn)用線性回歸模型進(jìn)行協(xié)變量矯正后的全基因組關(guān)聯(lián)分析。將套用線性模型且經(jīng)協(xié)變量矯正后進(jìn)行GWAS，觀察到與TB相關(guān)的229個(gè)SNP達(dá)到全基因組顯著(<5.00×10–8)，rs1983023、rs6431625、rs7576166、rs4477910和rs2018985最為顯著(=4.07×10–44)。；觀察到與ALP相關(guān)的27個(gè)SNP達(dá)到全基因組顯著(<5.00×10–8)，rs2519093最為顯著(=1.18×10–10)；觀察到與GGT相關(guān)的36個(gè)SNP達(dá)到全基因組顯著(<5.00×10–8)，rs5760500最為顯著(=7.80×10–11)；觀察到與AST相關(guān)的1個(gè)SNP達(dá)到全基因組顯著(<5.00×10–8)，為rs150693807 (=1.34×10–8)。QQ圖證明全基因組范圍內(nèi)存在大量SNP與TB (圖2 A)，ALP (圖2 B)，GGT (圖2 C)和AST (圖2 D)有顯著的相關(guān)性。曼哈頓圖(圖3)顯示了經(jīng)矯正后的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果，依然在2號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)了具有全基因組顯著性的SNP與TB水平相關(guān)(圖3 A)，在9號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)具有全基因組顯著性的SNP與ALP水平相關(guān)(圖3 B)，在3號(hào)和22號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)了具有全基因組顯著性的SNP與GGT水平相關(guān)(圖3 C)，在2號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)了具有全基因組顯著性的SNP與AST水平相關(guān)(圖3 D)。在兩項(xiàng)研究中，人群分層得到了矯正，觀察到了較低的膨脹系數(shù)(λTB=1.01, λALP=1.00, λGGT=1.01, λAST=1.01)。LocusZoom圖(圖4)展示了具有全基因組顯著性的SNP附近位點(diǎn)，并且注釋了這些SNP所處的基因。

圖1 多維尺度分析顯示的群體結(jié)構(gòu)圖

A：質(zhì)控前MDS結(jié)果；B：質(zhì)控后MDS結(jié)果。綠圈為歐洲血統(tǒng)，紅圈為東亞血統(tǒng)，粉圈為美洲血統(tǒng)，藍(lán)圈為非洲血統(tǒng)，加號(hào)為本課題樣本。

圖2 中國(guó)人群肝功能檢測(cè)指標(biāo)的Q-Q圖

A: TB-GWAS; B: ALP-GWAS; C: GGT-GWAS; D: AST-GWAS。

圖3 中國(guó)人群肝功能檢測(cè)指標(biāo)的曼哈頓圖

A: TB-GWAS; B: ALP-GWAS; C: GGT-GWAS; D: AST-GWAS。

圖4 中國(guó)人群肝功能檢測(cè)指標(biāo)關(guān)聯(lián)區(qū)段局部圖

A：TB-GWAS 2號(hào)染色體；B：ALP-GWAS 9號(hào)染色體；C：ALP-GWAS 8號(hào)染色體；E：GGT-GWAS 22號(hào)染色體；F：GGT-GWAS 3號(hào)染色體；G：AST-GWAS 2號(hào)染色體。紫色菱形為最顯著SNP位點(diǎn)，灰色圓點(diǎn)為SNP位點(diǎn)，藍(lán)色曲線為重組率，下方為注釋基因箭頭表示轉(zhuǎn)錄方向。

2.3 相關(guān)位點(diǎn)功能分析

在VarNote中進(jìn)行SNP和基因的注釋，在ClinVar查詢所有達(dá)到全基因組顯著SNP (<5.00× 10–8)的臨床信息，結(jié)果如表1所示。共獲得與TB相關(guān)的4個(gè)SNP存在臨床意義，包括與藥物反應(yīng)相關(guān)，是吉爾伯特綜合征、Lucey-Driscoll綜合征和Crigler-Najjar綜合征的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)；獲得了和與ALP相關(guān)的1個(gè)SNP存在臨床意義，與血型相關(guān)。

在RegulomeDB中對(duì)所有達(dá)到全基因組顯著SNP (<5.00×10–8)進(jìn)行調(diào)控能力的打分，共獲得與TB相關(guān)的12個(gè)SNP，與ALP相關(guān)的3個(gè)SNP，和與GGT相關(guān)的3個(gè)SNP具有80%以上的可能性為調(diào)控SNP，其所在基因和區(qū)域如表2所示，證明了基因簇與TB、與ALP、與GGT之間的關(guān)系。除此之外還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)的同義突變(rs13009407)與TB相關(guān)。

使用SMR在GTEx數(shù)據(jù)庫中查詢到39個(gè)與TB相關(guān)的SNP影響了在肝組織中的表達(dá)(<1.00×10–5)。

3 討論

LFTs常用來評(píng)估肝功能和疾病，血液中高水平肝酶和膽紅素與多種疾病相關(guān)，如黃疸，吉爾伯特綜合征和多種傷害引起的肝損傷，包括酒精濫用，病毒感染，自身免疫，藥物毒性和代謝綜合征等[21,22]。藥物引起的肝損傷是常見的藥物不良反應(yīng)，肝功能異常也是終止臨床治療的常見原因，2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)出臺(tái)的抗結(jié)核藥物診療指南也根據(jù)血清中的ALP、ALP和TB對(duì)肝損傷進(jìn)行診斷和嚴(yán)重程度分級(jí)[23,24]。但在對(duì)正常人進(jìn)行血液生化指標(biāo)常規(guī)檢查時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)錯(cuò)誤檢測(cè)出異常值的情況[6]。除了受環(huán)境影響外，所有的肝功能指標(biāo)都有顯著的遺傳基礎(chǔ)，了解肝功能指標(biāo)的潛在遺傳貢獻(xiàn)有助于解釋個(gè)體之間的廣泛差異[25]。盡管已有相關(guān)基因報(bào)道，但人種之間遺傳特征不同。如未在東亞人群中重復(fù)出之前歐洲人種中發(fā)現(xiàn)的與ALP相關(guān)的、、、和[7]。本研究對(duì)UK Biobank中的中國(guó)人群進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析，確定了在中國(guó)人群中與LFTs相關(guān)的293個(gè)SNPs，并且查詢了所有達(dá)到全基因組顯著位點(diǎn)的臨床意義，預(yù)估其調(diào)控能力，查詢其eQTL信息，旨在尋找影響中國(guó)人LFTs的潛在遺傳標(biāo)記。

表1 中國(guó)人群肝功能指標(biāo)相關(guān)位點(diǎn)臨床意義

Ref：原始?jí)A基；Alt：突變堿基。

表2 中國(guó)人群肝功能指標(biāo)相關(guān)位點(diǎn)調(diào)控能力預(yù)測(cè)結(jié)果

續(xù)表

Ref：原始?jí)A基；Alt：突變堿基。評(píng)分，范圍為0~1，越接近1，該位點(diǎn)為調(diào)控SNP的可能性越大。

膽紅素是血紅素分解的最終產(chǎn)物，血清中的膽紅素會(huì)因黃疸等疾病升高，并且膽紅素濃度受到基因調(diào)控。在歐美人群和東亞人群中，基因座和基因座與血清中的高水平膽紅素相關(guān)[5]。本研究所發(fā)現(xiàn)的最顯著位點(diǎn)之一的rs2018985在西班牙人群中被證實(shí)與TB相關(guān)[26]，首次報(bào)道了rs1983023、rs6431625、rs7576166和rs4477910與中國(guó)人群TB之間的關(guān)聯(lián)。顯著SNP所在的基因簇編碼UDP-葡糖醛酸糖基轉(zhuǎn)移酶(UGT)家族，是藥物代謝酶之一[27]，在膽紅素代謝中起到重要作用[28]。該區(qū)域包含9個(gè)相似的蛋白編碼基因和4個(gè)相似的非蛋白編碼基因[29]。其中的遺傳缺陷被證明和高膽紅素相關(guān)，而與葡萄糖醛酸化率相關(guān)，影響膽紅素代謝[28]。葡萄糖醛酸與膽紅素的結(jié)合影響膽紅素代謝，導(dǎo)致血液中存在高膽紅素，例如吉爾伯特綜合征，Crigler-Najjar綜合征，和Lucey-Driscoll綜合征[30]，本研究所發(fā)現(xiàn)的rs4148323和rs887829被報(bào)道過與中國(guó)人群膽紅素水平相關(guān)[31]。本研究首次證明了與吉爾伯特綜合征相關(guān)的rs4124874和rs35350960也與中國(guó)人群膽紅素水平升高有關(guān)。除此之外本研究發(fā)現(xiàn)的rs13009407是一個(gè)同義突變，有研究證明表達(dá)的降低與二型糖尿病有關(guān)[32]，膽紅素升高與二型糖尿病有密切的聯(lián)系[33]。

基因座和血清中的ALP水平之間的關(guān)聯(lián)已在包括中國(guó)人在內(nèi)的人群中都有報(bào)道過，本研究所發(fā)現(xiàn)的最顯著的rs579459、rs651007已在歐洲、韓國(guó)和日本人人群中報(bào)道過[5,21,22]，首次發(fā)現(xiàn)了rs550057、rs507666、rs600038、rs532436和rs2519093與中國(guó)人群ALP之間的關(guān)聯(lián)。基因編碼糖基轉(zhuǎn)移酶，其催化活性有助于形成血型的抗原結(jié)構(gòu)[34]?；虮磉_(dá)與ALP水平之間的關(guān)系尚不明確，本研究所發(fā)現(xiàn)的rs1053878與A型血的一個(gè)亞型相關(guān)[35]，rs550057、rs532436和rs600038都有可能調(diào)控基因的表達(dá)，因此推測(cè)ALP水平可能與不同血型同工酶變化有關(guān)。雖然發(fā)現(xiàn)8號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)了一個(gè)ALP相關(guān)的SNP，但經(jīng)注釋rs143653948位于基因間區(qū)。

參與谷胱甘肽的代謝，是最常見的GGT相關(guān)基因[5]。本研究首次發(fā)現(xiàn)了rs5760500與中國(guó)人群GGT之間的關(guān)聯(lián)，rs2073398、rs2003757和rs5751904可能具有調(diào)控的作用。本研究還發(fā)現(xiàn)在3號(hào)染色體上的rs9846667與GGT相關(guān)，位于內(nèi)含子區(qū)域，但該基因在大腦高度表達(dá)[36]。與AST相關(guān)的rs150693807，經(jīng)注釋位于基因間區(qū)，并未查詢到其相關(guān)臨床信息和調(diào)控作用。并未發(fā)現(xiàn)達(dá)到全基因組顯著的與ALT相關(guān)的位點(diǎn)。

本研究的優(yōu)勢(shì)之一是使用UK Biobank所收集的中國(guó)人群基因分型數(shù)據(jù)和電子病歷中的肝功能數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，分析結(jié)果復(fù)現(xiàn)了既往研究中的顯著SNP、基因的同時(shí)也得到新的發(fā)現(xiàn)，TB與的關(guān)聯(lián)、ALP與的關(guān)聯(lián)、GGT和的關(guān)聯(lián)和之前的研究高度一致，證明了電子病歷記錄數(shù)據(jù)的有效性和價(jià)值。數(shù)據(jù)共享和生物銀行的重要性在全球衛(wèi)生研究中日益到認(rèn)可，雖然這些項(xiàng)目在分析過程中需要進(jìn)行更為精細(xì)地處理，如人群分層，但生物銀行的建立無疑將為疾病的診斷、預(yù)防和治療提供強(qiáng)大的研究資源。若能建立中國(guó)人群為主的數(shù)據(jù)庫，必將極大推進(jìn)中國(guó)人群的健康研究。

綜上所述，本研究通過對(duì)1653名中國(guó)人群進(jìn)行肝功能指標(biāo)的全基因組關(guān)聯(lián)分析的系統(tǒng)性研究，發(fā)現(xiàn)rs1983023、rs6431625、rs7576166和rs4477910與中國(guó)人群TB最為相關(guān)，發(fā)現(xiàn)rs550057、rs507666、rs600038、rs532436和rs2519093與中國(guó)人ALP水平最為相關(guān)，發(fā)現(xiàn)rs5760500與中國(guó)人GGT水平最為相關(guān)，發(fā)現(xiàn)rs150693807與中國(guó)人AST水平最為相關(guān)，同時(shí)結(jié)合顯著位點(diǎn)的臨床意義、eQTL和調(diào)控能力為解釋肝功能指標(biāo)的個(gè)體差異性和在臨床上檢測(cè)肝功能指標(biāo)提供了前期研究基礎(chǔ)。

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Genome-wide association study on liver function tests in Chinese

Yidan Sun, Zizhao Tian, Wei Zhou, Mo Li, Cong Huai, Lin He, Shengying Qin

Liver function tests (LFTs) measure a series of complex traits that are affected by genetic and environmental factors. Previous studies demonstrated that there exist significant differences in LFTs across individuals, which may be the results of the unique genetic profile of each individual. Therefore, we performed a genome-wide association study (GWAS) to evaluate the influence of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in LFTs and identify the significant association between genotypes and phenotypes using 1653 Chinese subjects from the UK Biobank database. We successfully identified 229 SNPs significantly associated with total bilirubin (TB) levels, 27 SNPs significantly associated with alkaline phosphatase (ALP), and 36 SNPs significantly associated with γ-glutamyl transpeptidase (GGT) in serum. In addition, one SNP significantly associated with aspartate transaminase (AST) in serum was also found. Among the most significant ones, the topmost 11 SNPs were found to be associated with LFTs for the first time. Through functional genomic analysis, the clinical significance of these SNPs could be associated with diseases (e.g. Gilbert's syndrome) and the respective candidate genes (,,). This study provides a preliminary rationale for research to understand the associations of individual genetic differences and clinical liver functions in the Chinese population.

Liver function tests; total bilirubin; alkaline phosphatase; γ-glutamyl transpeptidase; genome-wide asso-ciation study

2020-12-16;

2021-02-01

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：81773818，82003856)資助[Supported by the National Nature Science Foundation of China (Nos. 81773818, 82003856)]

孫一丹，在讀碩士研究生，專業(yè)方向：生物學(xué)。E-mail: yidan_sun@sjtu.edu.cn

秦勝營(yíng)，教授，研究方向：藥物基因組學(xué)與個(gè)體化醫(yī)學(xué)。E-mail: chinsir@sjtu.edu.cn

10.16288/j.yczz.20-435

2021/3/5 17:27:10

URI: https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20210305.0938.002.html

(責(zé)任編委: 周鋼橋)