神經(jīng)酸聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪膠囊對腦白質(zhì)疏松所致認(rèn)知功能障礙的療效

方依卡，潘速躍

1中山醫(yī)科大學(xué)附屬汕頭市中心醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，廣東 汕頭515000；2南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州510515

腦白質(zhì)疏松可由多種病因引起，屬于一組非特異性腦白質(zhì)異常改變的疾病，可導(dǎo)致認(rèn)知功能輕度、中度甚至重度障礙，最終可發(fā)展為癡呆，對患者生命質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重危害［1］。腦白質(zhì)疏松患者中認(rèn)知功能障礙的占比約為77.8%［2］，且其所致認(rèn)知功能障礙的患病人數(shù)也隨著人口老齡化趨勢的加重和腦白質(zhì)疏松患病率的增加而不斷增多，受到高度重視。鹽酸氟桂利嗪膠囊是臨床常用的改善腦循環(huán)的藥物，在血管性癡呆、腦卒中后認(rèn)知功能障礙患者中均有確切療效［3］。神經(jīng)酸是國際科學(xué)家公認(rèn)的大腦神經(jīng)纖維和神經(jīng)細(xì)胞的核心天然成分，可修復(fù)疏通受損的大腦神經(jīng)纖維，促使神經(jīng)細(xì)胞再生，有既往研究證實該藥物治療腦白質(zhì)疏松所致的認(rèn)知功能障礙有理想的療效［4］。但目前，鮮有研究將氟桂利嗪與神經(jīng)酸聯(lián)合應(yīng)用于治療腦白質(zhì)疏松所致認(rèn)知功能障礙患者。筆者推測在此類患者中將神經(jīng)酸與鹽酸氟桂利嗪膠囊聯(lián)用可增強(qiáng)療效，顯著減輕神經(jīng)功能障礙程度；同時，以上兩種藥物均為安全性較高，以及耐受性較高藥物，臨床應(yīng)用時間長，對老年人有更高的安全性以及耐受性，有較高的臨床應(yīng)用價值。為驗證上述推測，本研究特選取86例腦白質(zhì)疏松所致認(rèn)知功能障礙患者展開分組對照試驗，以期為此類患者提供一種高效、可行的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本臨床研究經(jīng)倫理審核通過后，選取2017年2月～2018年6月收治的86例腦白質(zhì)疏松所致認(rèn)知功能障礙患者作為研究對象，將其按照隨機(jī)數(shù)表分為常規(guī)組和聯(lián)合組，43例/組。納入標(biāo)準(zhǔn)：均有腦白質(zhì)疏松影像學(xué)表現(xiàn)；均有認(rèn)知功能障礙；本人和（或）家屬均同意配合本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：其它原因所致的認(rèn)知功能障礙者，如腦卒中、顱腦損傷、阿爾茨海默病等；伴有精神障礙者，如抑郁癥、躁狂癥等；存在神經(jīng)酸或鹽酸氟桂利嗪膠囊治療禁忌癥者；伴有外傷者，如骨折、軟組織撕裂傷等；特異性腦白質(zhì)疾病者；已參與其它研究者。86例患者中，男性46例，女性40例，年齡42～80歲（66.78±10.20歲），腦白質(zhì)疏松分級：1級18例，2級24例，3級25例，4級19例；受教育年限0～19年，其中＜12年者30例，≥12年者56例。聯(lián)合組性別、年齡、腦白質(zhì)疏松分級、受教育年限資料與常規(guī)組對比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1），具有可比性。

表1 2組患者的基線資料對比Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups [n=43,n(%)]

腦白質(zhì)疏松影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：經(jīng)核磁共振掃描檢查顯示T1加權(quán)信號呈等信號或低信號，T2加權(quán)像為高信號，液體反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列為高信號，腦室周圍可見白質(zhì)異常。腦白質(zhì)疏松分級判斷標(biāo)準(zhǔn)：將兩側(cè)腦室前角或側(cè)腦室后角或放射冠可見腦白質(zhì)T1低信號或T2高信號者記為1級；將兩側(cè)腦室前角和側(cè)腦室后角均可見腦白質(zhì)T1低信號或T2高信號者記為2級；將沿側(cè)腦室周圍可見連續(xù)腦白質(zhì)T1低信號或T2高信號者記為3級，將2級腦白質(zhì)疏松表現(xiàn)合并放射冠腦白質(zhì)T1低信號或T2高信號者記為3級；將側(cè)腦室周圍和放射冠均可見T1低信號或T2高信號者記為4級。例如，側(cè)腦室前角和后角及放射冠可見腦白質(zhì)疏松，評級為3級（圖1）；放射冠可見腦白質(zhì)疏松，評級為1級（圖2）。

圖1 腦白質(zhì)疏松影像學(xué)分級（3級）Fig.1 Imaging classification of leukoaraiosis(Class 3).

圖2 腦白質(zhì)疏松影像學(xué)分級1級Fig.2 Imaging classification of leukoaraiosis(Class 1).

1.2 方法

常規(guī)組采用單純鹽酸氟桂利嗪膠囊治療，鹽酸氟桂利嗪膠囊（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H31020622）口服，5 mg/次，1次/d，連續(xù)6月。

聯(lián)合組給予神經(jīng)酸聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪膠囊治療，其中鹽酸氟桂利嗪膠囊的用法與常規(guī)組完全一致，神經(jīng)酸（山東祥宏堂醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號：SC11337089900123）口服，120 mg/次，3次/d，連續(xù)6月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）對比2組患者的一般資料；（2）對比治療前后認(rèn)知功能變化：分別于治療前后采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評估，包括視空間與執(zhí)行、注意、命名、語言、抽象、延遲記憶、定向維度，總分為30分，受教育年限＜12年者需加1分，總分越高表示認(rèn)知功能越佳；（3）對比臨床療效：將治療后腦白質(zhì)疏松影像學(xué)表現(xiàn)消失或恢復(fù)≥2級，MoCA總分≥26分者記為顯效；將治療后腦白質(zhì)疏松影像學(xué)表現(xiàn)恢復(fù)1級，MoCA總分未達(dá)26分，但增長至少30%者記為有效；將治療后腦白質(zhì)疏松影像學(xué)表現(xiàn)及MoCA總分變化未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)者記為無效。其中顯效率與有效率之和記為總有效率；（4）對比不良反應(yīng)發(fā)生率，統(tǒng)計治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中鹽酸氟桂利嗪膠囊常見不良反應(yīng)有困倦、乏力等；神經(jīng)酸尚鮮見相關(guān)不良反應(yīng)報道。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，本組內(nèi)治療前后和同一時刻兩組間對比分別行配對t檢驗和獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率描述，兩組間對比行χ2檢驗，若理論頻數(shù)為1～5則需校正；計數(shù)資料的等級分布兩組間對比行秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后認(rèn)知功能變化對比

聯(lián)合組在注意、語言、抽象、延遲記憶、總分這幾項中，治療后其分?jǐn)?shù)有所改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表2）；常規(guī)組在語言和延遲記憶兩項中，治療后較治療前有改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 臨床療效對比

聯(lián)合組臨床療效分布與常規(guī)組對比，總有效率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率對比

表2 治療前后認(rèn)知功能變化對比Tab.2 Comparison of cognitive function before and after treatment(Score,n=43,Mean±SD)

表3 臨床療效對比Tab.3 Clinical efficacy comparison[n=43,n(%)]

常規(guī)組有2例困倦、1例乏力，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.98%（3/43）；聯(lián)合組有3例困倦、2例乏力，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.63%（5/43）。所有出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者困倦、乏力表現(xiàn)均輕微，患者均可耐受。2組不良反應(yīng)發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（校正χ2=0.138，P=0.710）。

3 討論

有研究指出，腦白質(zhì)疏松可引發(fā)認(rèn)知功能障礙，尤其是對于存在腦血管病、高脂血癥、高血壓、糖尿病等患者，需積極給予有效的防治措施［6-7］。目前臨床上對于腦白質(zhì)疏松所致認(rèn)知功能障礙患者并無特異性、療效理想的治療手段，雖然常用的營養(yǎng)腦細(xì)胞藥物種類多，但可能由于對此類急病發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識尚淺或缺乏特異性的治療靶點，常難以獲得理想的療效，且往往需要患者長期服藥，而患者很容易失去堅持治療的信心［8-9］。因此臨床醫(yī)師仍需積極探討針對腦白質(zhì)疏松所致認(rèn)知功能障礙患者的理想治療方案。

本研究顯示，聯(lián)合組治療后在注意、語言、抽象、延遲記憶方面的MoCA評分與總分相較于本組內(nèi)治療前均有提升，且均高于常規(guī)組治療后的各維度評分與總分，表明對腦白質(zhì)疏松所致認(rèn)知功能障礙患者給予神經(jīng)酸聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪膠囊治療可有效提升其認(rèn)知功能，其作用明顯優(yōu)于單純采用鹽酸氟桂利嗪膠囊治療者。此外，聯(lián)合組臨床療效分布優(yōu)于常規(guī)組，其總有效率高達(dá)86.05%，遠(yuǎn)高于常規(guī)組的58.14%，表明神經(jīng)酸聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪膠囊治療腦白質(zhì)疏松所致認(rèn)知功能障礙患者效果理想，可提升其總有效率。鹽酸氟桂利嗪膠囊屬于鈣通道阻斷劑，可減輕細(xì)胞內(nèi)病理性鈣超載導(dǎo)致的細(xì)胞損害，在腦動脈粥樣硬化、腦栓塞、腦血栓形成等疾病所致的腦循環(huán)障礙、認(rèn)知功能損傷治療中有明顯作用，且在既往的動物實驗中也證實該藥物具有腦保護(hù)作用［10］。研究認(rèn)為，若人體缺乏神經(jīng)酸，可引起腦中風(fēng)后遺癥、腦癱、老年癡呆、腦萎縮等，但是自身很難生成神經(jīng)酸，往往需要從外界攝?。?1］。神經(jīng)酸可完整通過血腦屏障，直接嵌入受損的神經(jīng)纖維及神經(jīng)細(xì)胞部位，促使受損脫落的神經(jīng)纖維保護(hù)鞘再生，修復(fù)斷裂的神經(jīng)纖維，溶解堵塞通道的壞死組織，還可激活、再生被破壞的神經(jīng)細(xì)胞，進(jìn)而有助于增強(qiáng)腦白質(zhì)疏松所致認(rèn)知功能障礙患者的療效［12-14］。既往研究表明，神經(jīng)酸在認(rèn)知功能障礙患者治療中可重塑被損傷的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，促使信息、指令傳導(dǎo)通暢，加快損傷的神經(jīng)功能的恢復(fù)［15］。

本研究兩組患者在治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率相近，且患者對于不良反應(yīng)均可耐受，提示與單純采用鹽酸氟桂利嗪膠囊治療腦白質(zhì)疏松所致認(rèn)知功能障礙患者與聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)酸和鹽酸氟桂利嗪膠囊治療者安全性相近，聯(lián)合治療方案并不會顯著增多不良反應(yīng)。神經(jīng)酸作為內(nèi)源性神經(jīng)酸的補(bǔ)充劑不會對機(jī)體造成明顯傷害，僅需遵醫(yī)囑用藥即可［16］；鹽酸氟桂利嗪膠囊常見困倦、乏力等不良反應(yīng)，且大多可耐受，安全可靠。因此神經(jīng)酸聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪膠囊治療腦白質(zhì)疏松所致認(rèn)知功能障礙患者有一定的安全性。

腦白質(zhì)疏松合并認(rèn)知功能障礙的治療涉及多重因素，有報道各種血管危險因素也是腦白質(zhì)疏松的致病因素［17］，對于這些危險因素的一級以及二級防治，是治療腦白質(zhì)疏松的方法。有文獻(xiàn)報道高壓氧對輕度認(rèn)知功能障礙的腦白質(zhì)疏松患者的治療有一定療效[18]，但高壓氧治療方法可行性受到局限，要求要有相應(yīng)設(shè)備，病人治療過程中需要反復(fù)搬動，所以有一定局限性。目前尚未見有文獻(xiàn)報道神經(jīng)酸聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪膠囊治療腦白質(zhì)疏松的臨床研究，該治療方法具有創(chuàng)新性，且臨床操作更具有可及性、方便性，對于沒有高壓氧設(shè)備的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，能容易實施。

綜上所述，建議對腦白質(zhì)疏松所致認(rèn)知功能障礙給予神經(jīng)酸聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪膠囊治療，可顯著提升認(rèn)知功能，增強(qiáng)臨床療效，且相較于單純應(yīng)用鹽酸氟桂利嗪膠囊并不會顯著增多不良反應(yīng)，安全可靠，不失為一種高效、可推廣性強(qiáng)的治療方案。