新冠疫苗知多少 一文讀懂5條研發(fā)路線

佘惠敏

新冠病毒是一種新病毒，疫苗研發(fā)有很多不確定因素，多種技術(shù)路線并進才是多保險方案。彭博社撰文稱，截至1月31日上午6時許，全球62個國家已經(jīng)接種了超過9440萬劑新冠疫苗，平均每天接種447萬劑。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前已被批準(zhǔn)上市或獲得緊急授權(quán)的新冠疫苗共有8種。那么，新冠疫苗研發(fā)有哪些技術(shù)路線？它們各自的優(yōu)缺點是什么？

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5條路線各有優(yōu)缺點

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科技部社會發(fā)展科技司司長吳遠(yuǎn)彬介紹，疫情發(fā)生之初，科研攻關(guān)組就將疫苗的研發(fā)作為主攻方向之一，為了更大限度地提升疫苗研發(fā)的成功率，在梳理分析不同的技術(shù)基礎(chǔ)和可能性之后，科研攻關(guān)組布局了病毒的滅活疫苗、核酸疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗這樣5條技術(shù)路線。

這5類疫苗各有什么特點？

1.滅活疫苗

滅活疫苗是最傳統(tǒng)的經(jīng)典技術(shù)路線，即在體外培養(yǎng)新冠病毒，然后將其滅活，使之沒有毒性，但這些病毒的“尸體”仍能刺激人體產(chǎn)生抗體，使免疫細(xì)胞記住病毒的模樣。2020年12月31日，國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機制發(fā)布，國藥集團中國生物新冠滅活疫苗已獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)附條件上市。已有數(shù)據(jù)顯示，保護率為79.34%，實現(xiàn)安全性、有效性、可及性、可負(fù)擔(dān)性的統(tǒng)一，達(dá)到世界衛(wèi)生組織及國家藥監(jiān)局相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。

滅活疫苗的優(yōu)點是：制備方法簡單快速，安全性比較高，它是應(yīng)對急性疾病傳播通常采用的手段。滅活疫苗很常見，我國常用的乙肝疫苗、脊灰滅活疫苗、乙腦滅活疫苗、百白破疫苗等都是滅活疫苗。

但滅活疫苗也有缺點，如接種劑量大、免疫期短、免疫途徑單一等，而它最可怕的缺點是有時候會造成抗體依賴增強效應(yīng)（ADE），使病毒感染加重，這是一種會導(dǎo)致疫苗研發(fā)失敗的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.腺病毒載體疫苗

腺病毒載體疫苗是用經(jīng)過改造后無害的腺病毒作為載體，裝入新冠病毒的S蛋白基因，制成腺病毒載體疫苗，刺激人體產(chǎn)生抗體。S蛋白是新冠病毒入侵人體細(xì)胞的關(guān)鍵“鑰匙”，無害的腺病毒戴上S蛋白的“帽子”，假裝自己很“兇”，讓人體產(chǎn)生免疫記憶。陳薇院士團隊正在做二期臨床試驗的新冠疫苗就是腺病毒載體疫苗，這是一種較為成熟的疫苗技術(shù)路線。

腺病毒載體疫苗的優(yōu)點是：安全、高效、引發(fā)的不良反應(yīng)少。這種疫苗有成功先例：此前，由陳薇院士團隊和天津康希諾生物技術(shù)有限公司聯(lián)合自主研制的重組埃博拉病毒病疫苗也是用腺病毒作載體。

這種疫苗也有缺點，重組病毒載體疫苗研發(fā)需要考慮如何克服“預(yù)存免疫”。以進入臨床試驗的重組新冠疫苗為例，該疫苗以5型腺病毒作載體，但絕大多數(shù)人成長過程中曾感染過5型腺病毒，體內(nèi)可能存在能中和腺病毒載體的抗體，從而可能攻擊載體、降低疫苗效果。也就是說，疫苗的安全性高，但有效性可能不足。

3.核酸疫苗

核酸疫苗包括mRNA疫苗和DNA疫苗，是將編碼S蛋白的基因，mRNA或者DNA直接注入人體，利用人體細(xì)胞在人體內(nèi)合成S蛋白，刺激人體產(chǎn)生抗體。通俗地說，相當(dāng)于把一份記錄詳細(xì)的病毒檔案交給人體的免疫系統(tǒng)。美國莫德納公司已獲批二期臨床試驗的mRNA新冠疫苗就屬于核酸疫苗。2020年12月，復(fù)星醫(yī)藥全球合作伙伴德國BioNTech獲得英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）批準(zhǔn)其mRNA新冠核酸疫苗BNT162b2的緊急使用授權(quán)。

核酸疫苗的優(yōu)點是：研制時不需要合成蛋白質(zhì)或病毒，流程簡單，安全性相對比較高。核酸疫苗是全世界都在積極探索的疫苗研發(fā)新技術(shù)，中國一些高校正開展這條路線的研究。

這種疫苗的技術(shù)太新了，還沒有成功先例，所以也不知道研發(fā)過程中前方哪里可能有坑！從產(chǎn)業(yè)角度看，雖然其生產(chǎn)工藝本身并不復(fù)雜，但全球多數(shù)國家該領(lǐng)域基礎(chǔ)比較薄弱，尚未形成穩(wěn)定可控的大規(guī)模生產(chǎn)供應(yīng)鏈。所以它的缺點是：無成功先例，多數(shù)國家無法大規(guī)模生產(chǎn)，可能因價格較貴而難以普及到低收入國家。

4.重組蛋白疫苗

重組蛋白疫苗，也稱基因工程重組亞單位疫苗。它是通過基因工程方法，大量生產(chǎn)新冠病毒最有可能作為抗原的S蛋白，把它注射到人體，刺激人體產(chǎn)生抗體。相當(dāng)于不生產(chǎn)完整病毒，而是單獨生產(chǎn)很多新冠病毒的關(guān)鍵部件“鑰匙”，將其交給人體的免疫系統(tǒng)認(rèn)識。我國已掌握了大規(guī)模生產(chǎn)高質(zhì)量和高純度疫苗蛋白的技術(shù)，這是一條可以大規(guī)?？焖偕a(chǎn)疫苗的技術(shù)路線。

重組亞單位疫苗的優(yōu)點是：安全、高效、可規(guī)?；a(chǎn)。這條路線有成功先例，比較成功的基因工程亞單位疫苗是乙型肝炎表面抗原疫苗。

重組亞單位疫苗的缺點是：需要找到一個好的表達(dá)系統(tǒng)，這很困難。它的抗原性受到所選用表達(dá)系統(tǒng)的影響，因此在制備疫苗時就需對表達(dá)系統(tǒng)進行謹(jǐn)慎選擇。

5.減毒流感病毒載體疫苗

減毒流感病毒載體疫苗是用已批準(zhǔn)上市的減毒流感病毒疫苗作為載體，攜帶新冠病毒的S蛋白，共同刺激人體產(chǎn)生針對兩種病毒的抗體。簡單地說，這種疫苗就是低毒性流感病毒戴上新冠病毒S蛋白“帽子”后形成的融合病毒，可以一石二鳥，既能防流感又能防新冠。在新冠肺炎與流感流行重疊時，其臨床意義非常大。由于減毒流感病毒容易感染鼻腔，所以這種疫苗僅通過滴鼻的方式就可以完成疫苗接種。

減毒流感病毒載體疫苗的優(yōu)點是：一苗防兩病，接種次數(shù)少，接種方式簡單。病毒減毒活疫苗是非常重要的一類疫苗，我們平時常見的減毒活疫苗有：乙型腦炎減毒活疫苗、甲型肝炎減毒活疫苗、麻疹減毒活疫苗等。但減毒活疫苗的缺點是：研發(fā)過程漫長。

需要注意的是，這條技術(shù)路線并不是直接將新冠病毒做減毒處理制成疫苗，因為那需要通過長時間的病毒培養(yǎng)傳代減毒和篩選;而是把已經(jīng)減毒的流感病毒疫苗作為載體，將新冠病毒上致病的S蛋白通過生物工程的方法移到減毒的流感病毒疫苗上，這樣就可以節(jié)省大量的病毒培養(yǎng)傳代減毒和篩選時間。

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疫苗研發(fā)難在哪兒

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新冠肺炎疫苗的研發(fā)，面臨著很多困難和障礙。

難點一：認(rèn)識新敵人

要打敗一個新敵人，首先要認(rèn)識和了解它。新冠病毒是過去18年里第3種通過跨物種傳播而導(dǎo)致人類大規(guī)模感染的冠狀病毒，之前的兩種是SARS和MERS。

對同類病毒的研究經(jīng)驗，能幫我們更好地了解新敵人。但遺憾的是，迄今尚無針對某種冠狀病毒的疫苗和藥物研發(fā)出來，SARS和MERS都沒有特效藥物和成功上市的疫苗。相對于其他病毒而言，我們對新冠病毒的生物學(xué)特征、感染過程、致病性，以及人體對它產(chǎn)生的免疫應(yīng)答仍然知之甚少。對新冠病毒的深入了解，還需花費我們很多時間。

但SARS和MERS還是讓我們對冠狀病毒的認(rèn)識水平提高了。此次疫情暴發(fā)后，我國科學(xué)家迅速完成了新冠病毒基因測序、毒株分離等工作，為疫苗研發(fā)打下堅實基礎(chǔ)。

難點二：敵人會變身

新冠病毒是一種高度糖基化的RNA病毒，這意味著它容易變身，導(dǎo)致疫苗失效。

糖基化是一種廣泛存在、結(jié)構(gòu)復(fù)雜多變的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，在細(xì)胞和機體內(nèi)發(fā)揮著重要功能。有學(xué)者對常見的包膜病毒的糖基化位點做了對比：丙型肝炎病毒有4至11個糖基化位點，流感病毒有5至11個糖基化位點，埃博拉病毒有8至15個糖基化位點，艾滋病毒有多達(dá)20至30個糖基化位點。

這些糖基化位點會讓病毒容易產(chǎn)生多種突變。病毒糖基化后就相當(dāng)于用了“易容術(shù)”偽裝，人體注射疫苗后產(chǎn)生的抗體不一定能夠準(zhǔn)確識別出體內(nèi)病毒，也就起不到預(yù)防作用了。艾滋病毒的糖基化位點是流感病毒的3倍至6倍，這也是艾滋疫苗研發(fā)遲遲無法成功的主要原因之一。

而最新研究顯示，新冠病毒是高度糖基化的球形顆粒，有著龐大的結(jié)構(gòu)，至少有66個糖基化位點！新冠病毒的糖基化位點至少是艾滋病毒的兩倍，這也意味著疫苗研發(fā)工作異常艱難。

難點三：武器反傷己

新冠疫苗是人類應(yīng)對病毒的武器，但ADE效應(yīng)有可能讓這個武器反過來加深對人類的傷害。ADE是指，當(dāng)機體遭遇病原體感染時，原有的中和抗體不僅不能防止病毒侵入人體細(xì)胞，某些病毒在特異性抗體協(xié)助下復(fù)制或感染能力還會顯著增強，引發(fā)更嚴(yán)重的病理損傷。ADE效應(yīng)成為登革熱疫苗數(shù)十年艱辛研發(fā)歷程中的主要障礙之一。

科學(xué)家們曾在SARS疫苗研發(fā)的靈長類動物實驗中發(fā)現(xiàn)了ADE作用：如果猴子接種表達(dá)SARS病毒刺突蛋白的“重組痘苗-SARS疫苗”后再被SARS病毒感染，急性肺部損傷反而會加重。鑒于新冠病毒與SARS病毒相近的刺突蛋白結(jié)構(gòu)和感染機制，新冠病毒疫苗也存在發(fā)生ADE作用的風(fēng)險，在疫苗設(shè)計中應(yīng)認(rèn)真加以關(guān)注和研究。

2020年5月6日，中國科學(xué)家在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上率先發(fā)表了新冠病毒疫苗的動物實驗結(jié)果：《SARS-CoV-2病毒滅活疫苗的快速開發(fā)》。研究者開發(fā)了一種純化的滅活新冠病毒候選疫苗，用于動物實驗。其中，高劑量組的4只恒河猴感染后的第7天，咽喉、肛門和肺部都未檢測到病毒，也沒有觀察到ADE現(xiàn)象。

除了上述三大困難外，新冠疫苗研發(fā)可能還有很多意想不到的困難需要一一克服，因為誰也無法保證疫苗研發(fā)一定能成功。艾滋病毒是RNA病毒，從上世紀(jì)80年代開始研發(fā)疫苗，至今不成功。

◎ 來源| 經(jīng)濟日報（有刪減）