腦轉(zhuǎn)移瘤免疫相關療效評價標準的研究進展

盛舒言 胡瑛

1 前言

實體瘤腦轉(zhuǎn)移是成人神經(jīng)系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤[1]。在惡性腫瘤患者中，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率介于8.5%-9.6%之間[2-4]。盡管進展期實體瘤腦轉(zhuǎn)移患者的病死率高，但在系統(tǒng)性全身治療中，針對腦轉(zhuǎn)移患者的臨床數(shù)據(jù)非常有限。由于神經(jīng)系統(tǒng)特殊的解剖學特點，大分子藥物不能透過血腦屏障以達到要求的血藥濃度，導致一部分臨床試驗將這類患者排除在外[5]。另一方面，作為實體瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移灶，在接受系統(tǒng)性或局部治療后，對其療效的評價，有的根據(jù)實體瘤評價標準，也有根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤療效評價標準而進行的。評價方法的選擇存在異質(zhì)性，缺乏統(tǒng)一標準。

以程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1, PD-1）及程序性死亡受體配體1（programmed cell death protein ligand 1, PD-L1）抑制劑為代表的免疫治療近年來取得了里程碑式的進展，在多個惡性腫瘤的治療中發(fā)揮了舉足輕重的作用。不同于直接跨過血腦屏障發(fā)揮生物活性[5,6]，研究發(fā)現(xiàn)免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICI）可通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫微環(huán)境而達到抗腫瘤作用[7,8]。其并不依賴于藥物與腫瘤細胞轉(zhuǎn)移灶的直接接觸，而是通過加強免疫識別，激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥細胞等機制來發(fā)揮作用[9]。在黑色素瘤、非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）以及腎透明細胞癌腦轉(zhuǎn)移的治療中，其有效性及安全性已被多項臨床試驗及回顧性分析所證實[10-14]。然而，一方面腦轉(zhuǎn)移瘤療效的評價標準不統(tǒng)一；另一方面，免疫治療特有的延遲應答現(xiàn)象及治療所造成的局部炎癥反應導致的“假進展”現(xiàn)象，給療效的評價帶來了挑戰(zhàn)。本文旨在回顧相關療效評價標準及其在臨床研究中的應用，以期更合理的應用評價標準服務于臨床。

2 評價標準的概述及各自局限性

判斷治療前后腫瘤形態(tài)的變化是評價治療療效的一個手段。腦轉(zhuǎn)移瘤作為實體瘤遠處轉(zhuǎn)移灶，有相當一部分臨床研究采用了實體腫瘤反應評估標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）來評估腦轉(zhuǎn)移瘤治療效果[15,16]。該標準以腫瘤最大徑作為腫瘤負荷的觀察指標，可測量的靶病灶來自于所有受累及的器官，以所有靶病灶的長度總和，作為腫瘤負荷的參考基線。疾病進展定義為：基線病灶長徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。然而對于腦轉(zhuǎn)移瘤，治療效果的評價不僅取決于靶病灶大小的改變，還與轉(zhuǎn)移瘤壓迫造成的神經(jīng)功能狀態(tài)變化及類固醇激素用量的變化密切相關。并且療效的評價易受其他器官轉(zhuǎn)移灶治療結(jié)果的干擾，一定程度上不能客觀反映腦轉(zhuǎn)移灶的治療效果。

基于這些因素，研究人員建立了MacDonald標準[17]，起初用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤療效的評價，隨后逐漸應用至中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他腫瘤。該標準以腫瘤體積的增大為主要測量指標，同時療效的評價考慮到類固醇激素的應用情況和患者神經(jīng)功能狀態(tài)的變化。腫瘤進展定義為：通過對比增強掃描，靶病灶的體積較前增加≥25%。然而隨著新型治療方法的不斷涌現(xiàn)，MacDonald標準在使用中也出現(xiàn)它的局限性。比如靶病灶的對比增強不能簡單解釋為治療反應，其變化受類固醇激素的使用、局部炎癥反應及手術或放射治療帶來的損傷等多種因素影響。同時，該標準對彌漫浸潤病變以及缺乏對比增強病灶的評估有著局限性。

面對高級別腦膠質(zhì)瘤在放療及替莫唑胺治療后出現(xiàn)的假性進展現(xiàn)象以及抗血管生成治療后出現(xiàn)的假性緩解現(xiàn)象給療效評價造成的挑戰(zhàn)。為更準確客觀地進行療效評價，神經(jīng)腫瘤反應評價（response assessment in neurooncology, RANO）工作組聯(lián)合多學科于2010年公布了針對高級別腦膠質(zhì)瘤療效的評價標準（response assessment in neuro-oncology for high grade gliomas, RANO-HGG）[18]。該標準通過增強掃描以及重復掃描等方法以達到準確評估治療效果的目的，后續(xù)又擴展應用至腦轉(zhuǎn)移瘤、軟腦膜癌、腦膜瘤等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中。RANO-HGG標準在MacDonald標準基礎上，通過二維測量方法，將可測量病灶定義為：通過電子計算機斷層掃描（computed tomography, CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）增強檢查手段，病變兩條垂直直徑至少＞10 mm，并在2個或多個軸面上可見，且要求無間隔掃描層厚≤5 mm；在存在多個病灶的情況下，進行療效評價時最多可觀察5個靶目標病灶。腫瘤進展定義為：與基線病灶相比，靶病灶兩條垂直直徑的乘積增加≥25%。為避免放射治療后局部水腫所引起的影像學假性進展改變給結(jié)果造成的混淆，明確放射治療開始后1周-12周內(nèi)受輻照區(qū)域觀察到的新病變均不應視為疾病進展，對判斷不明確的病例，間隔至少4周再進行重復掃描，必要時借助病理活檢以協(xié)助診斷。

然而無論是MacDonald標準還是RANO-HGG標準，最初都是針對神經(jīng)膠質(zhì)瘤療效評價制定的。腦轉(zhuǎn)移瘤兼具原發(fā)實體瘤及神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤兩方面特點，在評價腦轉(zhuǎn)移瘤療效時，無論采用上述何種評價標準，都有各自的局限性。為了更高質(zhì)量地評價腦轉(zhuǎn)移瘤治療效果，神經(jīng)腫瘤反應評價小組于2015年公布了神經(jīng)系統(tǒng)腦轉(zhuǎn)移瘤療效的評價標準（RANO for brain metastases, RANO-BM）[19]。該標準根據(jù)腦轉(zhuǎn)移瘤的關鍵特征，在RECIST標準和RANO-HGG標準的基礎上，進行了整合并進一步做了完善。RANO-BM標準使用一維方法測量腫瘤大小，要求可測量病灶直徑至少為10 mm，允許最多5個病灶作為靶病灶，并在確定疾病緩解或進展時納入患者的臨床功能狀態(tài)和類固醇激素使用情況作為評價依據(jù)。進展定義為：基線病灶長徑增加≥20%，且病灶最小絕對值增加5 mm，或者出現(xiàn)新發(fā)病灶，或在MRI T2/FLAIR加權像上有明確進展，伴隨患者的臨床表現(xiàn)明顯惡化?？紤]到顱內(nèi)外病灶對系統(tǒng)性治療的反應可能不一致，RANO-BM標準要求在評價療效時，將腦轉(zhuǎn)移瘤與顱外病灶的療效分別進行評估。

Qian等[20]將RANO-BM和RECIST標準再次進行了整合，提出了修訂版RECIST（modified RECIST, mRECIST） 1.1標準，以適應免疫治療后腦轉(zhuǎn)移瘤療效的評價。該標準將可測量病灶長徑下限放寬至≥5 mm，這一點不同于以往任何標準，從而使更多的患者有機會被納入臨床研究中，仍允許最多5個病灶作為靶目標病灶。研究發(fā)現(xiàn)，雖然靶病灶最長徑的縮小可能增加了測量誤差，但使用薄層MRI技術（掃描層厚≤2 mm），并按要求進行重復掃描確認，可以有效降低假陽性結(jié)果的發(fā)生幾率。該研究指出，針對免疫治療腦轉(zhuǎn)移瘤患者療效的評價，mRECIST標準與RANOBM標準、RANO-HGG及RECIST標準相比，結(jié)果表現(xiàn)出良好的一致性，同時可將更多的患者納入臨床研究，帶來更多的臨床獲益。

3 免疫治療后帶來的療效評價挑戰(zhàn)及相應標準

經(jīng)免疫治療后，影像學常出現(xiàn)延遲反應或治療導致的類似假性進展的炎癥反應等改變，與實體瘤一樣，腦轉(zhuǎn)移瘤患者接受免疫治療后，顱內(nèi)病灶有可能出現(xiàn)假性進展的表現(xiàn)[21,22]。Cohen等[23]報道了1例黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者在接受了Pembrolizumab治療11 d后出現(xiàn)了異常的精神癥狀，MRI顯示病灶周圍水腫明顯惡化，在T1加權像上病灶體積較前明顯增大的病例?？紤]到靶病灶體積增長的速度無法用疾病進展進行解釋，最終進行局部病理活檢提示迅速進展的區(qū)域由反應性出血、大量的星型細胞、分散的炎癥細胞以及CD68陽性的小膠質(zhì)細胞所構(gòu)成，這些全部為典型的免疫治療后反應。

Wolchok等[24]總結(jié)了經(jīng)免疫治療有效可能出現(xiàn)的4種應答情況：①基線病灶快速消退同時不伴有新病灶的產(chǎn)生；②保持穩(wěn)定狀態(tài)（對于一些患者，表現(xiàn)為緩慢穩(wěn)定的腫瘤總負荷下降）；③治療后早期腫瘤負荷增加，隨后腫瘤負荷逐漸減?。虎艹霈F(xiàn)新病灶，但總腫瘤負荷減小。傳統(tǒng)治療手段通常是在治療結(jié)束時即開始療效評價，而免疫治療療效評價不僅需要更多評價指標，還需要更長的觀察隨訪時間。免疫相關反應標準（immune-related response criteria, irRC）指出，如果患者臨床狀態(tài)無明顯下降，除非后續(xù)影像學檢查證實病灶進展，否則早期病灶體積的增加或新病灶的出現(xiàn)不能確定進展[24]。神經(jīng)腫瘤免疫治療反應評價小組納入R ANO工作組既往標準，為包含腦轉(zhuǎn)移瘤在內(nèi)的接受免疫治療的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者制定出了iRANO（Immunotherapy Response Assessment for Neurooncology）療效評價標準[25]。該標準建議，對于無臨床緩解的患者需要給予6個月的免疫治療，因為即使早期影像學表現(xiàn)為進展，后期仍有可能有明確的臨床獲益；出現(xiàn)影像學進展的患者3個月后需復查影像學，并與最初的影像學結(jié)果進行比較，以評價治療后轉(zhuǎn)歸。只有在復查影像學證實疾病進展的情況下，方可回顧性地列為疾病進展，并停止免疫治療；如果重復掃描顯示腫瘤負荷穩(wěn)定或減少，則應繼續(xù)治療。當判斷影像學進展存在困難時，建議行組織活檢術以協(xié)助診斷。iRANO標準針對免疫治療后可能出現(xiàn)的假進展問題，通過6個月的時間窗以評估真實療效，避免了潛在的可能獲益人群，過早終止治療。但在臨床試驗及臨床應用中，其執(zhí)行存在困難，一定程度限制了iRANO標準的推廣。有關不同評價標準之間的比較見表1。

4 腦轉(zhuǎn)移瘤免疫治療療效評價回顧

隨著免疫療法在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中有效性及安全性得到肯定，越來越多的腦轉(zhuǎn)移瘤患者被納入免疫治療相關研究。各項臨床試驗根據(jù)其設計的初衷不同，選擇各自相適應的研究終點。諸多因素影響著研究終點的選擇?？偵嫫诒徽J為是判定療效的金標準和最客觀的研究終點，然而，在腦轉(zhuǎn)移瘤患者中，無論是總生存期（overall survival, OS）還是無進展生存期（progression-free survival, PFS），其應用均受到一定限制[26]。首先，腦轉(zhuǎn)移瘤患者的預后不僅與顱內(nèi)情況有關，更受原發(fā)灶治療情況及身體一般狀況等因素的影響。其次，接受免疫治療的腦轉(zhuǎn)瘤移瘤患者，在局部進展后，可能接受補救治療，若以生存為評價指標會混淆免疫治療的真實效果。目前在已報道的腦轉(zhuǎn)移瘤免疫治療的臨床試驗中，II期臨床試驗占大多數(shù)，通常選擇顱內(nèi)客觀緩解率（intracerebral objective response rate, IORR）或者顱內(nèi)疾病控制率（intracerebral disease control rate, IDCR）為首要研究終點。除此之外，隨著隨訪時間的延長，部分試驗將PFS或OS作為次要研究終點以進一步評估免疫治療的臨床獲益。

Margolin等[10]于2012發(fā)表了針對72例黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者接受Ipilimumab治療的II期臨床研究結(jié)果。通過實體瘤診斷標準，以疾病控制率為首要研究終點，入組的72例患者中，51例無精神系統(tǒng)癥狀，未接受過類固醇激素治療；21例在參加試驗前有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，正在使用類固醇治療。通過12周的隨訪觀察，51例中有9例達到疾病控制（18%, 95%CI: 8%-31%），而有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的21例患者中只有1例（5%, 95%CI: 0.1%-24%）達到首要研究終點。單獨評估腦轉(zhuǎn)移灶時，兩組患者中分別有12例（24%, 95%CI: 13%-38%）及2例（10%, 95%CI: 1%-30%）達到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)疾病控制。Goldberg等[27]在2016年公布了使用Pembrolizumab單藥治療腦轉(zhuǎn)移瘤的一項非隨機、II期臨床研究（NCT02085070）。初期研究分別納入18例黑色素瘤和18例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者。要求研究對象至少有1個未經(jīng)治療、最長徑在5 mm-20 mm之間的腦轉(zhuǎn)移灶，且入組患者無精神系統(tǒng)相關癥狀，不使用類固醇激素治療。研究人員以mRECIST標準評價腦轉(zhuǎn)移灶療效，以RECIST 1.1標準評價顱外病灶療效。首要研究終點為腦轉(zhuǎn)移灶的ORR。在黑色素瘤及NSCLC患者中，分別有4例（22%, 95%CI:7%-48%）及6例（33%, 95%CI: 14%-59%）達到首要研究終點。2019年公布了該研究中黑色素瘤患者長期隨訪結(jié)果，共納入23例，其中腦轉(zhuǎn)移灶的ORR為26%，中位PFS和中位OS分別為2個月及17個月[28]。2020年公布了該研究NSCLC部分長期隨訪結(jié)果，入組42例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，在35例PD-L1≥1%患者中，11例達到首要研究終點（29.7%, 95%CI: 15.9%-47.0%），而在7例PD-L1＜1%患者中，未觀察到有客觀緩解的情況[29]。Tawbi等[30]針對黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者進行的一項開放、多中心、II期臨床研究，旨在評估Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab的治療效果。共納入94例無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者，以mRECIST標準評價腦轉(zhuǎn)移灶療效，RECIST 1.1標準評價顱外病灶療效。以顱內(nèi)DCR為首要研究終點，次要研究終點分別為顱外DCR、總DCR和相對應的PFS以及OS。94例患者的中位隨訪時間為14個月，其中顱內(nèi)DCR為57%（95%CI: 47%-68%），而顱外DCR為56%（95%CI: 46%-67%）。Flippot等[13]開展的一項II期針對腎透明細胞癌腦轉(zhuǎn)移患者接受免疫治療的研究，共入組73例患者，以mRECIST標準為療效評價標準，以未接受過局部治療患者的顱內(nèi)客觀緩解率為首要研究終點。39例既往未接受過腦轉(zhuǎn)移瘤的治療，顱內(nèi)ORR為12%，顱內(nèi)中位PFS為2.7個月（95%CI: 2.3-4.6）。而34例既往接受過局部治療的腦轉(zhuǎn)移患者其顱內(nèi)中位PFS為4.8個月（95%CI: 4.0-8.0）。OAK研究是一項III期、多中心、隨機對照研究，以既往接受鉑類為基礎的化療后再進展的NSCLC患者為研究對象，比較Atezolizumab和多西他賽療效的臨床試驗[31]。2019年，Gadgeel等[32]報道了該研究中既往接受過治療的腦轉(zhuǎn)移患者的療效評價結(jié)果。兩個治療組中，分別有將近14%的研究對象（Atezolizumab組61/425，多西他賽組62/425）為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者。依據(jù)RECIST 1.1標準，以OS為首要研究終點。無論既往治療情況如何，在有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及無癥狀病例中，Atezolizumab組的中位生存均優(yōu)于多西他賽組（16.0個月 vs 11.9個月，HR=0.74；95%CI：0.49-1.13）（13.2個月 vs 9.3個月，HR=0.74；95%CI：0.63-0.88）。

表 1 RECIST 1.1, mRECIST, RANO-HGG, RANO-BM 和 iRANO標準之間療效評價標準的對比Tab 1 Summary of differences between RECIST 1.1, mRECIST, RANO-HGG, RANO-BM and iRANO assessment criteria

5 不同評價標準一致性的比較

對腦轉(zhuǎn)移瘤療效的評價目前尚無統(tǒng)一標準，不同評價方法之間有相互涵蓋之處，也有各自獨立的特點。我們關心不同標準的選擇是否會讓結(jié)果產(chǎn)生混淆，導致對藥物療效的評價產(chǎn)生偏倚。

Qian等[20]將mRECIST標準和RANO-BM、RECIST 1.1及RANO-HGG標準做了比較，以NCT02085070入組患者為研究對象。以顱內(nèi)ORR為首要研究終點，分別使用4種評價方法評估腦轉(zhuǎn)移瘤療效。結(jié)果顯示，4種標準的結(jié)果表現(xiàn)出較高的一致性，與RECIST 1.1和RANO-BM標準相比，將可測量病灶長徑放寬至≥5 mm，可多入組13例患者，其中有5例獲得了持久應答。與RANO-HGG標準相比，使用mRECIST標準評估腦轉(zhuǎn)移瘤免疫治療療效，可多入組19例患者，其中8例獲得持久應答，使顱內(nèi)ORR由12%提高到28%。Le Rhun等[33]對62例黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者進行了回顧性分析，其中10例接受了單藥免疫治療，20例接受了立體定向放療（stereotatic radiosurgery treatment, SRT）或者SRT聯(lián)合全身系統(tǒng)治療，32例接受免疫聯(lián)合SRT治療，分別使用RECIST、RANO及iRANO標準評價三組患者的治療療效。結(jié)果顯示三種標準在ORR方面療效評價結(jié)果是一致的，在未進行MRI掃描的患者中，使用RANO標準相比使用RECIST標準，可以更早期確定疾病進展。而對于疾病進展的患者，在使用iRANO標準評價療效時，因為要求3個月后復查影像學檢查結(jié)果，結(jié)論的產(chǎn)生較其他標準比有滯后現(xiàn)象。

6 結(jié)語與展望

盡管免疫治療在腦轉(zhuǎn)移患者中的療效已取得肯定的結(jié)果，其有效性及安全性已被相關臨床試驗及回顧性研究所證實。但是目前臨床研究對療效評價標準的使用不統(tǒng)一。在腦轉(zhuǎn)移瘤的免疫治療中，推行使用合理、一致性高的評價標準，有助于標準化療效監(jiān)測的推廣，促進免疫治療在腦轉(zhuǎn)移治療的應用。此外，臨床研究終點，根據(jù)試驗設計目標不同，會有不同的選擇。前期已報道的臨床研究，多為明確免疫治療在腦轉(zhuǎn)移瘤患者中的有效性，首要研究終點的選擇，以ORR或DCR為主。但隨著免疫治療地位的提高及患者生存預后的不斷改善，根據(jù)腦轉(zhuǎn)移瘤特點，以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、認知功能及生活質(zhì)量為研究終點的試驗將成為可能，相關評價標準有待進一步完善。最后，新的成像技術為免疫治療療效的評價創(chuàng)造了新的契機，其在腦轉(zhuǎn)移瘤方面的應用前景值得期待[34]。