比伐盧定在高出血風(fēng)險(xiǎn)ACS患者PCI術(shù)中的應(yīng)用研究*

廖付軍,鮑海龍,牛 力,謝登海,李 屏,李 偉△

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，貴陽 522200；2.貴黔國際總醫(yī)院心血管內(nèi)科，貴陽 522200)

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)中的危重類型，病死率較高，在臨床上主要通過經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)改善心肌供血情況作為治療的重要手段，但由于治療中抗凝、雙聯(lián)抗血小板、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑的應(yīng)用，在減少缺血的同時(shí)也增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，因此，抗凝藥物的選擇尤為重要[1]。既往臨床上，因普通肝素抗凝療效好且價(jià)格便宜，常作為PCI術(shù)中行抗凝治療的首選。然而，通過調(diào)整普通肝素劑量的抗凝方案，容易因經(jīng)驗(yàn)不足或術(shù)者評(píng)估誤差導(dǎo)致血栓形成或抗凝過度而增加出血風(fēng)險(xiǎn)[2]。近年來，新型直接凝血酶抑制劑比伐盧定的出現(xiàn)，為PCI術(shù)中抗凝藥物的使用提供了新的選擇。國內(nèi)外研究表明，比伐盧定在PCI術(shù)治療ACS患者中具有與普通肝素相當(dāng)?shù)目鼓熜В瑫r(shí)能夠最大限度地降低出血風(fēng)險(xiǎn)，然而其在高出血風(fēng)險(xiǎn)的ACS患者中應(yīng)用相對(duì)較少[3-4]。本研究旨在探討比伐盧定在高出血風(fēng)險(xiǎn)ACS患者行PCI治療中的有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月至2019年9月貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院并行PCI的128例ACS患者為研究對(duì)象，其中男73例，女55例，年齡34～78歲，平均(63.4±10.6)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～80歲；(2)參照2011年美國心臟病學(xué)學(xué)會(huì)(ACCF)/美國心臟病學(xué)會(huì)(AHA)和歐洲心臟協(xié)會(huì)(ESC)公布的標(biāo)準(zhǔn)，確診為ACS；(3)CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測高出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分大于40分；(4)患者及家屬均對(duì)本研究知情，自愿參加，并簽署知情同意書；(5)符合行PCI手術(shù)適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有長期服用華法林史；(2)對(duì)本研究用藥有過敏史，如肝素類或比伐盧定等；(3)近2周內(nèi)使用肝素或其他抗凝藥物治療或曾行溶栓治療；(4)血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L或患有凝血功能障礙疾病；(5)近1個(gè)月內(nèi)有活動(dòng)性出血病史、患有出血性疾病等；(6)處于月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期等女性；(7)患有其他影響本次研究的疾病，如肝衰竭、急性感染性心內(nèi)膜炎等。所有患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各64例。除吸煙史外，兩組性別、年齡、BMI、飲酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腎功能不全、心力衰竭、CRUSADE評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本試驗(yàn)已上報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查且獲得認(rèn)可與批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較(n=64)

1.2 方法

1.2.1治療方式

收集研究對(duì)象的性別、年齡、體重、身高、是否存在冠心病高危因素等基礎(chǔ)臨床資料，入院后心肌酶學(xué)、肌鈣蛋白、肝腎功能等常規(guī)化驗(yàn)及心電圖檢查結(jié)果，PCI相關(guān)資料包括ACS的分型、冠狀動(dòng)脈病變情況、手術(shù)方式、支架長度、支架直徑及是否聯(lián)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑(GPI)或應(yīng)用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏(IABP)等，同時(shí)收集術(shù)后犯罪血管血流情況、術(shù)后30 d內(nèi)出血、支架血栓事件和不良心血管問題等術(shù)后狀況。兩組均于PCI術(shù)前給予阿司匹林及氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板等常規(guī)藥物治療。試驗(yàn)組術(shù)前先予比伐盧定負(fù)荷劑量0.75 mg/kg靜脈推注，然后以1.75 mg·kg-1·h-1持續(xù)靜脈泵入，術(shù)后繼續(xù)靜脈泵入4 h。對(duì)照組術(shù)前給予普通肝素靜脈推注[70 U/kg，調(diào)整劑量使活化的全血凝固時(shí)間(ACT)達(dá)200～250 s]聯(lián)用GPI。兩組根據(jù)病情需要選用IABP、臨時(shí)起博術(shù)及血栓抽吸術(shù)等輔助措施。術(shù)后常規(guī)給予阿司匹林、氯吡格雷等冠心病二級(jí)預(yù)防藥物。

1.2.2觀察指標(biāo)

(1)冠狀動(dòng)脈TIMI血流分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。ACS患者PCI手術(shù)前后血流分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照TIMI血流分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。ACS患者PCI手術(shù)即刻成功定義為支架在犯罪血管處貼壁狀態(tài)良好，以充分?jǐn)U張的形式存在，血管剩余狹窄空間部位均低于20%，犯罪血管處前向血流等級(jí)均恢復(fù)到TIMI2級(jí)以上。(2)ACT達(dá)標(biāo)率?？鼓幗o予首次負(fù)荷量后30 min監(jiān)測ACT，達(dá)標(biāo)值為300～350 s。(3)術(shù)后30 d出血事件。以RE-PLACE-2臨床試驗(yàn)為依據(jù)，將如牙齦出血、肉眼血尿、血腫、黑便或嘔吐物隱血試驗(yàn)結(jié)果陽性等出血，紅細(xì)胞比容降低不超過10%或血紅蛋白減少20～30 g/L的情況規(guī)定為輕度的出血事件；消化道出血、顱內(nèi)出血等大量出血或致死性出血，紅細(xì)胞比容降低超過10%或血紅蛋白降低超過30 g/L的情況規(guī)定為嚴(yán)重的出血事件。(4)術(shù)后30 d主要不良心血管事件(MACE)。術(shù)后30 d MACE包括卒中、心肌梗死、靶血管再次血運(yùn)重建及全因死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組PCI相關(guān)資料比較

兩組ACS構(gòu)成比、靶血管、血管病變數(shù)、手術(shù)徑路、植入支架數(shù)、支架長度及根據(jù)病情情況應(yīng)用IABP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組PCI相關(guān)資料比較(n=64)

2.2 兩組PCI術(shù)前、術(shù)后犯罪血管TIMI血流分級(jí)比較

兩組PCI手術(shù)即刻成功率均為100%；PCI術(shù)前、術(shù)后犯罪血管TIMI血流等級(jí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組ACT達(dá)標(biāo)率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組PCI術(shù)前、術(shù)后犯罪血管血流情況比較(n=64)

2.3 兩組PCI術(shù)后30 d出血及MACE發(fā)生率比較

試驗(yàn)組PCI術(shù)后30 d出血總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組MACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組PCI術(shù)后30 d出血及MACE發(fā)生率比較[n=64，n(%)]

3 討 論

不論術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后，ACS患者抗栓治療始終不可或缺，在接受PCI的ACS患者當(dāng)中，抗栓藥物的合理使用有時(shí)可能直接關(guān)乎PCI手術(shù)的成敗。因此，術(shù)中給予腸外抗凝藥物應(yīng)權(quán)衡其有效性、缺血和出血等風(fēng)險(xiǎn)，選擇性使用普通肝素或比伐盧定等抗凝藥物[5-6]。近年來發(fā)現(xiàn)普通肝素個(gè)體差異大，治療窗窄，有發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥及血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[7]，而比伐盧定是一種直接抗凝血酶抑制劑，直接與凝血酶可逆性結(jié)合，半衰期為20 min，且其抗凝活性與劑量呈線性關(guān)系,能延長ACT、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)，停藥1 h后ACT恢復(fù)到給藥前水平，能有效抗凝治療并相對(duì)降低出血風(fēng)險(xiǎn)，因而受到廣泛關(guān)注[8-9]。

一項(xiàng)薈萃分析納入了13項(xiàng)包括23 500例患者的隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示，在急診PCI患者中，比伐盧定可明顯降低30 d內(nèi)全因死亡、心源性死亡和嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)，但心肌梗死的再發(fā)率和急性支架內(nèi)血栓形成明顯增加。在擇期PCI患者中，比伐盧定可在30 d內(nèi)降低嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)，且兩組在其他終點(diǎn)事件無差異，因此得出結(jié)論，比伐盧定在擇期PCI患者中更適合，可以降低出血風(fēng)險(xiǎn)并在急性支架血栓事件上與普通肝素組相當(dāng)[10-11]。但我國的BRIGHT研究表明[12]，結(jié)合比伐盧定的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)在術(shù)后延長比伐盧定給藥時(shí)間，發(fā)現(xiàn)可明顯降低出血和MACE的發(fā)生率，且其獲益主要在術(shù)后30 d，心肌梗死再發(fā)率、急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率卻未見明顯增高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[12-14]。本研究同樣延長比伐盧定給藥時(shí)間為術(shù)后4 h，比較兩組PCI術(shù)中、術(shù)后犯罪血管TIMI血流等級(jí)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，試驗(yàn)組ACT達(dá)標(biāo)率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組PCI術(shù)后30 d MACE發(fā)生率分別為12.50%、9.38%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此，本研究表明在高出血風(fēng)險(xiǎn)ACS患者PCI術(shù)中，比伐盧定并不增加急性支架內(nèi)血栓形成、心肌梗死再發(fā)、全因死亡、卒中事件等缺血風(fēng)險(xiǎn)，在抗凝治療效果的有效性方面不弱于普通肝素聯(lián)用GPI。

對(duì)于ACS合并高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，急診PCI術(shù)中、術(shù)后影響MACE發(fā)生的主要表現(xiàn)為出血事件，因此抗凝藥物治療安全性尤為重要[15-16]。一項(xiàng)meta分析表明，穩(wěn)定型冠心病合并輕中度慢性腎功能不全患者，PCI術(shù)中應(yīng)用比伐盧定抗凝獲益更明顯，與肝素聯(lián)用GPI相比，明顯減少致命出血事件，短期和長期的MACE兩組相當(dāng)[17]。也有研究表明出血高風(fēng)險(xiǎn)的ST段抬高型心肌梗死患者，單獨(dú)使用比伐盧定較聯(lián)合使用普通肝素和GPI降低出血風(fēng)險(xiǎn)的效果更優(yōu)[18]。對(duì)于肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥患者，推薦比伐盧定作為直接PCI圍術(shù)期的抗凝藥物[7,19]。本研究選取CRUSADE評(píng)分大于40分的ACS高?；驑O高危出血患者，比較兩組PCI術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生出血事件，結(jié)果表明，試驗(yàn)組出血總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這一研究結(jié)果與BRIGHT[12]研究結(jié)果一致。

綜上所述，ACS合并高出血風(fēng)險(xiǎn)患者PCI術(shù)中正確合理使用比伐盧定相比普通肝素聯(lián)合GPI不增加急性支架內(nèi)血栓形成、心肌梗死再發(fā)、全因死亡、卒中事件等缺血風(fēng)險(xiǎn)，在抗凝治療安全性方面，PCI術(shù)后30 d內(nèi)出血事件發(fā)生率試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組，因此比伐盧定對(duì)ACS合并高出血風(fēng)險(xiǎn)患者的抗凝有效性與肝素相當(dāng)，且降低出血風(fēng)險(xiǎn)更為明顯。但本研究為單中心研究，且樣本量較少，觀察時(shí)間較短，未來期待多中心、大樣本量的隨機(jī)臨床對(duì)照研究進(jìn)一步探索。