低分子肝素鈣對腎病綜合征患兒腎功能與凝血功能的影響

徐建鋒，肖玉鳳，馬媛媛，李文成，王偉光

（廣東省婦幼保健院兒科，廣東廣州 510010）

腎病綜合征是兒童常見的腎小球腎臟疾病，多發(fā)于學(xué)齡前男兒童，其病理類型多為微小病變，該疾病在治療期間對于激素藥物較為敏感，且治療效果相對較好。目前，國內(nèi)對于腎病綜合征患兒多以醋酸潑尼松進行治療，該藥物能夠有效降低毛細(xì)血管壁與細(xì)胞膜的通透性，減少蛋白質(zhì)流失，但長期使用可引發(fā)庫欣式綜合征，安全性較差[1-2]。低分子肝素鈣是一種新型的抗凝血酶Ⅲ依賴性抗血栓形成藥，其臨床多被用于預(yù)防靜脈栓塞性疾病，能夠刺激內(nèi)皮細(xì)胞大量釋放組織因子凝血途徑抑制物，并促進纖溶酶原活化，有效提升血液中抗凝因子活性水平，從而緩解腎病綜合征患兒因高脂血癥所造成的血液高凝狀態(tài)，延緩病情進展[3-4]?；诖耍狙芯恐荚谔接懙头肿痈嗡剽}對腎病綜合征患兒血清血肌酐清除率（Ccr）、血尿氮素（BUN）、血肌酐（SCr）水平及凝血功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機數(shù)字表法將2018年1月至2020年2月廣東省婦幼保健院收治的68例腎病綜合征患兒分為對照組與研究組，各34例。對照組中男患兒20例，女患兒14例；年齡2~10歲，平均（5.35±2.34）歲；病程2~10個月，平均（5.32±1.47）個月。研究組中男患兒19例，女患兒15例；年齡2~9歲，平均（5.67±2.13）歲；病程1~10個月，平均（5.03±1.97）個月。兩組患兒一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《兒童腎病綜合征》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床檢查確診者；年齡≥ 2歲者；發(fā)生蛋白尿時間>2周者；機體存在水腫者；入組前3 d未接受過激素治療者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他重要器官疾病者；有家族遺傳病史者；合并全身性感染疾病或凝血功能障礙者；無法配合治療，依從性較差者；對本研究藥物過敏者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核并批準(zhǔn)，所有患兒法定監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患兒入院后均給予常規(guī)抗感染、利尿消腫等治療。對照組患兒在此基礎(chǔ)上聯(lián)合醋酸潑尼松片（福州海王福藥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H35020318，規(guī)格：5 mg/片）口服治療，具體治療方法如下：誘導(dǎo)緩解階段，初始劑量為2 mg/（kg·d），最大劑量60 mg/d，分2次服用，當(dāng)患兒尿蛋白檢測轉(zhuǎn)陰后改為清晨頓服；鞏固維持階段：醋酸潑尼松劑量2 mg/kg體質(zhì)量，最大劑量60 mg/d，隔日清晨頓服。研究組患兒在對照組的基礎(chǔ)上加用低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060191，規(guī)格：0.5 mL∶5 000 AXa U）腹部皮下注射治療，50~120 U/（kg·d），1次/d。兩組患兒均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo) ①腎功能指標(biāo)。取兩組患兒治療前后空腹靜脈血5 mL，取其中3 mL以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心15 min取血清，使用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測血清血尿氮素（BUN）、血肌酐（SCr）水平，并計算血肌酐清除率（Ccr）。Ccr = （140 - 年齡）×體質(zhì)量 / （0.818×SCr）。②凝血功能指標(biāo)。取①中剩余2 mL靜脈血放置于有抗凝劑的采血管中，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心15 min取血漿，采用全自動凝血分析儀檢測兩組患兒治療前后血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、D- 二聚體（D-D）水平。③記錄并比較兩組患兒治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括血壓升高、蛋白質(zhì)代謝異常、腎上腺皮質(zhì)功能異常等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料與計數(shù)資料分別以（±s）、[ 例(%)]表示，分別采用t、χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腎功能指標(biāo) 與治療前比，治療后兩組患兒血清Ccr水平均顯著升高，且研究組顯著高于對照組；血清BUN、SCr水平均顯著降低，且研究組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

表1 兩組患兒腎功能指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組患兒腎功能指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比，*P<0.05。Ccr：血肌酐清除率；BUN：血尿素氮；SCr：血肌酐。

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2.2 凝血功能 與治療前比，治療后兩組患兒的血漿PT、APPT均顯著延長，且研究組顯著長于對照組；血漿D-D水平均顯著降低，且研究組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

表2 兩組患兒凝血功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患兒凝血功能指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比，*P<0.05。PT：凝血酶原時間；APTT：活化部分凝血酶原時間；D-D：D- 二聚體。

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2.3 不良反應(yīng) 治療期間，研究組患兒的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，但經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

表3 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

兒童腎病綜合征不屬于一種獨立的疾病，是腎小球病癥中的一項臨床癥候群，患兒主要表現(xiàn)為高度浮腫、大量蛋白尿、低蛋白血癥等，若患兒未得到及時有效的治療，持續(xù)的高凝血狀態(tài)可導(dǎo)致機體腎小球內(nèi)發(fā)生凝血，甚至形成微血栓，加重腎臟的損害。醋酸潑尼松是一種強效的糖皮質(zhì)激素藥物，其可有效抑制淋巴細(xì)胞脫氧核糖核酸的有絲分裂與合成，并減少炎性滲出，但由于該藥物的激素作用較強，長期服用嚴(yán)重抑制了下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸，安全性較低[6-7]。

低分子肝素鈣在擴張血管的同時可促進纖維和細(xì)胞外基質(zhì)降解，抑制組胺類與其他毒性物質(zhì)的釋放，進而緩解由脂質(zhì)代謝異常引起的高脂血癥，最終有效降低蛋白尿的體外排出量，改善腎功能水平[8]。腎病綜合征患兒由于肝臟合成脂蛋白增加而導(dǎo)致脂蛋白分解功能減弱，進而造成脂代謝異常，從而導(dǎo)致患兒出現(xiàn)高脂血癥，而高脂血癥則會進一步增加腎小球內(nèi)毛細(xì)血管壓力，加重腎小球損傷，最終降低Ccr水平，而血清BUN、SCr在該疾病的發(fā)展過程中呈高表達水平[9-10]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組患兒血清Ccr水平顯著高于對照組，血清BUN、SCr水平顯著低于對照組，提示腎病綜合征應(yīng)用低分子肝素鈣治療能夠有效改善患兒的腎功能，促進疾病轉(zhuǎn)歸。

低分子肝素鈣是一種低分子量的肝素，具有較好的抗凝效果，能夠有效緩解腎臟腎小球內(nèi)的血液高凝狀態(tài)[11]。腎病綜合征患兒血液持續(xù)性的高凝狀態(tài)可導(dǎo)致腎小球基底膜通透性增加，大量的抗凝因子隨著患兒尿液的排除而流失，加重腎臟局部缺血，延長PT、APTT；而D-D作為凝血功能的常用指標(biāo)，能夠直觀地判斷患兒病情進展。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組患兒的血漿PT、APPT水平顯著長于對照組，D-D水平顯著低于對照組，提示低分子肝素鈣可有效改善患兒的高凝血狀態(tài)，控制疾病進展。分析其原因在于，低分子肝素鈣具有安全性高、半衰期長及生物利用率高等特點，能夠有效抑制患兒體內(nèi)凝血酶活性，增強抗凝作用，且其對于凝血和纖溶系統(tǒng)的影響較小[12]。

綜上，應(yīng)用低分子肝素鈣能夠有效改善腎病綜合征患兒的腎功能與機體的高凝血狀態(tài)，且與醋酸潑尼松聯(lián)合用藥未見嚴(yán)重性不良反應(yīng)，安全性較高。但本研究僅在治療后短期內(nèi)對患兒的腎功能、凝血功能及不良反應(yīng)的發(fā)生情況進行了詳細(xì)觀察，而未在治療后進行長期隨訪，因此本研究所得相關(guān)結(jié)論均為近期療效，后續(xù)可通過對患兒進行隨訪，來獲得低分子肝素鈣對小兒腎病綜合征的遠(yuǎn)期療效影響。