應(yīng)用高劑量表柔比星對(duì)三陰性乳腺癌患者近期療效與腫瘤標(biāo)志物的影響

鄭 磊，蔣 喆，劉婧逸，李曉衛(wèi)，韓素芬*

（1.邢臺(tái)市人民醫(yī)院乳腺外科，2.邢臺(tái)市人民醫(yī)院影像科，河北邢臺(tái) 054001）

乳腺癌是臨床婦科中常見的惡性腫瘤，目前還未完全明確其病因與發(fā)病機(jī)制，多認(rèn)為與環(huán)境、生殖、乳腺癌相關(guān)基因、家族史等因素有著直接或間接的關(guān)系；三陰性乳腺癌是一種特殊的乳腺癌類型，其發(fā)病初期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，大多患者就診時(shí)腫瘤已發(fā)展至中晚期，從而喪失最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)。TEC方案（紫杉醇+環(huán)磷酰胺+表柔比星）是臨床針對(duì)該疾病常用的規(guī)范化化療方案，其中表柔比星作為臨床一線的蒽環(huán)類抗癌藥物，可對(duì)核酸的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制進(jìn)行有效抑制，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)患者的生存周期[1]。既往的常規(guī)劑量治療方式雖可在一定程度上緩解患者臨床癥狀，但其無(wú)法保證理想的治療效果，且常規(guī)劑量的供給無(wú)法完全控制病情發(fā)展；而增加劑量可更好地對(duì)患者全身進(jìn)行系統(tǒng)性細(xì)胞毒性治療，但其引起的不良反應(yīng)較多[2]。本研究旨在對(duì)比分析不同劑量表柔比星對(duì)三陰性乳腺癌患者近期療效與血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）及糖類抗原153（CA153）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將2019年7月至2020年10月邢臺(tái)市人民醫(yī)院收治的三陰性乳腺癌患者86例分為對(duì)照組與研究組，各43例。對(duì)照組患者年齡30~58歲，平均（47.59±2.62）歲；惡性腫瘤TNM分期[3]：ⅡA期15例，ⅡB期18例，ⅢA期10例。研究組患者年齡31~59歲，平均（47.61±2.70）歲；TNM分期：ⅡA期13例，ⅡB期19例，ⅢA期11例。兩組患者一般資料經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《乳腺癌診療與進(jìn)展》[4]中三陰性乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)穿刺活檢檢查確診者；孕激素受體、雌激素受體、人表皮生長(zhǎng)因子受體等檢測(cè)結(jié)果均為陰性者；生存質(zhì)量卡氏評(píng)分（KPS）[5]≥70分者；骨髓造血功能、心功能、凝血功能均無(wú)異常者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝、腎功能較差，患有感染性疾病、貧血或其他惡性腫瘤者；正在進(jìn)行全身性或局部化療者；合并骨髓功能抑制障礙者等。本研究經(jīng)邢臺(tái)市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均實(shí)施TEC方案（紫杉醇+環(huán)磷酰胺+表柔比星）治療，具體如下：在治療第1天，兩組患者靜脈滴注175 mg/m2的紫杉醇注射液（遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103640，規(guī)格：10 mL∶60 mg）+0.6 g/m2的注射用環(huán)磷酰胺（瀚暉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093392，規(guī)格：0.2 g/支），對(duì)照組患者在治療第1天加用70 mg/m2常規(guī)劑量的注射用鹽酸表柔比星[輝瑞制藥（無(wú)錫）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000496，規(guī)格：10 mg/支]；研究組患者在治療第1天和第2天均加用60 mg/m2的注射用鹽酸表柔比星。兩個(gè)組患者均以21 d為1個(gè)療程，均連續(xù)治療3個(gè)療程，并于治療后隨訪1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①近期療效。根據(jù)實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]判斷兩組患者治療后的近期療效，完全緩解（CR）：目標(biāo)病灶全部消失，且未出現(xiàn)新病灶，維持1個(gè)月；部分緩解（PR）：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小 > 30%，并維持1個(gè)月；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大直徑縮小但未達(dá)到PR，或腫瘤最大直徑增大未達(dá)到疾病惡化（PD）；PD：腫瘤最大直徑增大≥ 20%或出現(xiàn)新病灶；并計(jì)算客觀緩解率（ORR），客觀緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②腫瘤標(biāo)志物。采集兩組患者治療前后空腹靜脈外周血3 mL，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心15 min取上層血清，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清CEA水平，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清CA125、CA153水平。④不良反應(yīng)。觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括消化道反應(yīng)、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、心肌酶改變、心點(diǎn)圖改變等，并根據(jù)兩組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度分為0~Ⅳ級(jí)，0度、Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度分別表示沒(méi)有不良反應(yīng)、輕度、中度能耐受、中度不能耐受、重度不良反應(yīng)[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量與計(jì)數(shù)資料分別以（±s）、[例(%)]表示，分別采用t、χ2檢驗(yàn)比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 治療后，研究組患者的ORR顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者近期療效比較[ 例(%)]

2.2 腫瘤標(biāo)志物 與治療前比，治療后兩組患者血清CEA、CA125、CA153水平均顯著降低，且研究組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

注：與治療前比，*P<0.05。CEA：癌胚抗原；CA125：糖類抗原125；CA153：糖類抗原153。

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2.3 不良反應(yīng) 兩組患者的各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生情況與嚴(yán)重化程度經(jīng)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較[ 例(%)]

3 討論

三陰性乳腺癌的腫瘤侵襲性較強(qiáng)，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與局部復(fù)發(fā)，且其對(duì)化療的敏感性較差，其無(wú)論是臨床病理特征，還是生物學(xué)行為，三陰性乳腺癌均較為特殊，屬于獨(dú)立的一種臨床病理類型，患者預(yù)后極差。現(xiàn)階段，臨床尚未提出三陰性乳腺癌的規(guī)范性治療方法，且該疾病屬于高度異質(zhì)性腫瘤，需進(jìn)行全身性治療來(lái)緩解患者的臨床癥狀，表柔比星從藥物性質(zhì)上分析屬蒽環(huán)類第三代半合成化合物，其提高機(jī)體的抗腫瘤活性作用較強(qiáng)[8]。

抗癌藥物的臨床給藥劑量同最后取得的治療效果具有直接性關(guān)系，接受高劑量表柔比星化療治療的患者，其在改善總生存期、生存率等方面更為顯著，尤其是三陰乳腺癌或腫瘤等級(jí)較高、預(yù)后較差的患者，高劑量化療的效果更為理想[9]。在三陰性乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，血清CEA、CA125、CA153等腫瘤標(biāo)志物含量隨著疾病的惡化而呈高表達(dá)水平，其對(duì)腫瘤的早期診斷、檢測(cè)及預(yù)后效果的評(píng)估等有著重要的臨床價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組患者的ORR顯著高于對(duì)照組，血清CEA、CA125、CA153水平均顯著低于對(duì)照組，提示應(yīng)用高劑量表柔比星可有效提升三陰性乳腺癌患者的近期治療效果，并降低腫瘤標(biāo)志物水平，控制疾病進(jìn)展。分析其原因?yàn)?，三陰性乳腺癌患者在進(jìn)行新輔助化療的過(guò)程中，表柔比星作為蒽環(huán)類藥物能對(duì)腫瘤細(xì)胞RNA和DNA的合成產(chǎn)生抑制作用，同時(shí)有效抑制腫瘤細(xì)胞的活性，促使其凋亡，達(dá)到治療疾病的目的；而高劑量的表柔比星可更有效地對(duì)腫瘤細(xì)胞的分裂進(jìn)行抑制，從而有效縮小腫瘤體積，治療中，通過(guò)間歇重復(fù)給藥增加劑量，更有利于增強(qiáng)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力[10]，因此研究組患者腫瘤標(biāo)志物水平降低幅度較對(duì)照組更為明顯。

蒽環(huán)類藥物化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)是目前臨床面臨的難題之一，該藥物具有嚴(yán)重的胃腸道毒性與心臟毒性等，在一定程度上降低了患者的生活質(zhì)量和治療依從性，表柔比星作為第三代蒽環(huán)類半合成化合物，在結(jié)構(gòu)上的細(xì)微變化有效降低了藥物毒性，特別是消化道毒性、心臟毒性等，促進(jìn)抗腫瘤活性提升，為增加劑量治療創(chuàng)造條件[11-12]。高劑量表柔比星相比于常規(guī)劑量，能夠有效提高三陰性乳腺癌患者的近期治療效果，且治療期間未導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少等嚴(yán)重不良反應(yīng)情況的發(fā)生，不需要進(jìn)行骨髓支持性治療[13]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生情況與嚴(yán)重化程度經(jīng)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示應(yīng)用高劑量表柔比星治療三陰性乳腺癌，不會(huì)明顯增加患者相關(guān)嚴(yán)重性不良反應(yīng)，且患者耐受性良好。

綜上，在TEC方案中，高劑量表柔比星可有效提升三陰性乳腺癌患者的近期治療效果，降低腫瘤標(biāo)志物水平，且未見嚴(yán)重性不良反應(yīng)，值得作為術(shù)前新輔助化療方案進(jìn)行推廣與應(yīng)用。