乳腺導(dǎo)管原位癌與乳腺導(dǎo)管原位癌伴微浸潤(rùn)的臨床特征

汪進(jìn)城，張 磊，許培權(quán)，張 杰

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院腫瘤外科；2.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤外科，安徽蚌埠 233000)

乳腺導(dǎo)管原位癌（ductal carcinoma in situ, DCIS）是指乳腺導(dǎo)管上皮惡性細(xì)胞局限于導(dǎo)管的基底膜內(nèi)生長(zhǎng)，也被稱為零期癌或浸潤(rùn)前癌。隨著乳腺鉬靶和乳腺超聲的普及，DCIS的檢出數(shù)量有所增加。我國(guó)新發(fā)的DCIS在乳腺癌中的占比為10%~15%[1]，而在歐美國(guó)家可以達(dá)到20%~30%[2]。美國(guó)抗癌聯(lián)合會(huì)（AJCC）把浸潤(rùn)灶范圍小于1 mm的DCIS定義為乳腺導(dǎo)管原位癌伴微浸潤(rùn)（ductal carcinoma in situ with microinvasion,DCIS-MI）。DCIS-MI在全部乳腺癌的占比為1%，在DCIS中的占比為10%~20%[3]。DCIS-MI被認(rèn)為是DCIS發(fā)展成浸潤(rùn)性乳腺癌（invasive breast cancer,IBC）的中間階段。當(dāng)前臨床上對(duì)DCIS與DCIS-MI的臨床病理特點(diǎn)及分子分型差異的研究相對(duì)較少，基于此，本研究旨在探討DCIS和DCIS-MI的臨床病理特點(diǎn)和分子分型等方面的差異，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年12月至2018年12月蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院和蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的92例乳腺癌患者的臨床資料，根據(jù)疾病類型的不同將其分為DCIS組和DCIS-MI組。其中DCIS組患者56例，DCIS-MI組患者36例，所有患者均為女性。DCIS組患者年齡32~78歲，平均（49.3±6.5）歲；病程3個(gè)月 ~3年，平均（1.4±0.3）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）17.8~26.7 kg/m2，平均（22.4±0.5）kg/m2。DCIS-MI組患者年齡31~75歲，平均（49.5±6.3）歲；病程4個(gè)月 ~3年，平均（1.4±0.3）年；BMI 17.4~27.0 kg/m2，平均（22.5±0.7）kg/m2。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)蝹?cè)原發(fā)性乳腺癌，且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；組織類型是DCIS或DCIS-MI者；臨床病理資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：多發(fā)病灶者；合并嚴(yán)重的心肺功能障礙者。本研究經(jīng)蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院和蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 本研究按照AJCC標(biāo)準(zhǔn)對(duì)DCIS和DCIS-MI進(jìn)行診斷，所有結(jié)果均經(jīng)兩位副主任病理醫(yī)師檢測(cè)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行組織學(xué)分級(jí)，依據(jù)核分裂象、細(xì)胞極性和是否伴有壞死分為低、中、高三級(jí)[4]。免疫組化判斷標(biāo)準(zhǔn)：①參考美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) / 美國(guó)病理學(xué)家學(xué)會(huì)建議標(biāo)準(zhǔn)[5]，雌激素受體(ER)或孕激素受體(PR)陽(yáng)性表達(dá)：≥ 1%的腫瘤細(xì)胞核染色；ER或PR陰性表達(dá)：<1%的腫瘤細(xì)胞核染色。②參考《乳腺癌HER2檢測(cè)指南》[6]，0：無(wú)著色或≤ 10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細(xì)胞膜染色；1+：>10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細(xì)胞膜染色；2+：>10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)弱 - 中等強(qiáng)度的完整細(xì)胞膜染色或≤ 10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)而完整的細(xì)胞膜染色；3+：>10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)、完整且均勻的細(xì)胞膜染色。0-1+為陰性，3+為陽(yáng)性，2+應(yīng)進(jìn)一步行原位雜交檢測(cè)或更換標(biāo)本重新檢測(cè)。根據(jù)免疫組化結(jié)果本組病例分為根據(jù)ER、PR和HER-2的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，將乳腺癌分為：腔面A型［Luminal-A型，ER和(或)PR陽(yáng)性、HER-2陰性］，腔面B型［Luminal-B型，ER和(或)PR陽(yáng)性、HER-2陽(yáng)性］，HER-2過(guò)表達(dá)型(ER、PR均陰性、HER-2陽(yáng)性)和三陰型(ER、PR、HER-2均陰性)。

1.3 隨訪情況 所有患者術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月門診隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括體格檢查、乳腺超聲、腹部彩超、婦科檢測(cè)及胸部正位片，根據(jù)患者有無(wú)骨痛癥狀決定是否行骨掃描與骨密度檢測(cè)。無(wú)病生存期（DFS）定義為從確診之日起至復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征 DCIS組患者腫瘤直徑≤ 2 cm、核分級(jí)低級(jí)、ER陽(yáng)性占比均顯著高于DCIS-MI組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；兩組患者年齡、淋巴是否轉(zhuǎn)移及PR、HER-2陽(yáng)性情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床病理特征比較[ 例(%)]

2.2 分子分型分布情況 DCIS組Luminal-A型患者占比顯著高于DCIS-MI組，三陰型患者占比顯著低于DCIS-MI組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），兩組Luminal-B型和HER-2過(guò)表達(dá)型患者的占比比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見表2。

表2 兩組患者分子分型分布比較[ 例(%)]

2.3 生存分析 隨訪中，DCIS組患者有1例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，DCIS-MI組患者有2例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，兩組患者均未出現(xiàn)死亡病例。隨訪至2020年12月，Kaplan-Meier生存曲線分析兩組患者DFS分別為98.2%和94.4%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤之一。DCIS也被稱為導(dǎo)管內(nèi)癌，是指起源于乳腺末梢導(dǎo)管小葉單位的癌細(xì)胞克隆樣增生，并在乳腺導(dǎo)管管腔內(nèi)聚集，但尚未突破基底膜而局限在乳腺導(dǎo)管內(nèi)的病變，被認(rèn)為是乳腺癌的癌前病變[7]。臨床上DCIS的預(yù)后較好，但如果不及時(shí)治療，有20%~50%的DCIS患者最終會(huì)發(fā)展成IBC[8]。目前DCIS向IBC發(fā)展的機(jī)制尚不清楚，多種因素可能造成了DCIS向IBC的轉(zhuǎn)化，包括肌上皮等腫瘤微環(huán)境改變和腫瘤細(xì)胞基因突變等[9]。由于缺乏有效的DCIS浸潤(rùn)轉(zhuǎn)化的評(píng)價(jià)指標(biāo)，臨床實(shí)踐中對(duì)DCIS存在治療不足或過(guò)度治療的現(xiàn)象。本研究通過(guò)比較DCIS與DCIS-MI的臨床病理特點(diǎn)與分子分型的差異，從而研究造成DCIS浸潤(rùn)發(fā)展的危險(xiǎn)因素。

研究指出，乳腺導(dǎo)管原位癌的腫瘤大小與是否發(fā)生微浸潤(rùn)或浸潤(rùn)存在正相關(guān)關(guān)系，隨著腫瘤體積的增大，發(fā)生微浸潤(rùn)或浸潤(rùn)的概率會(huì)明顯提高[10]。研究顯示，50%~75%的DCIS表達(dá)ER和（或）PR，且高表達(dá)的ER和PR與低級(jí)別的DCIS相關(guān)，HER-2的表達(dá)也明顯高于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，達(dá)40%~60%[11]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者在年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)、PR和HER-2等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；DCIS組患者中ER陽(yáng)性38例（67.9%），PR陽(yáng)性30例（53.6%）；DCIS-MI組ER陽(yáng)性17例（47.2%），PR陽(yáng)性18例（50%）；兩組患者在核分級(jí)和ER表達(dá)等方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故此可以推測(cè)ER、PR的陽(yáng)性表達(dá)在癌細(xì)胞向周圍組織發(fā)生初始浸潤(rùn)中可能起到重要作用。淋巴結(jié)狀態(tài)方面，由于乳腺淋巴管與導(dǎo)管走向一致，因此微浸潤(rùn)也有發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。而從DCIS的發(fā)生機(jī)制角度分析，一般不會(huì)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)有少量DCIS患者會(huì)發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。有學(xué)者認(rèn)為DCISMI患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率更高，提示對(duì)淋巴結(jié)的處理十分重要[10]。但是在本次研究中，兩組患者的淋巴結(jié)狀態(tài)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究病例數(shù)較少有關(guān)。HER-2的高表達(dá)一直被認(rèn)為是乳腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素之一，HER-2的表達(dá)水平與乳腺癌的侵襲性呈正相關(guān)，HER-2高表達(dá)提示預(yù)后不良[12]。汪雯潔等[13]指出DCIS患者與DCIS-MI患者的HER-2高表達(dá)之間存在顯著差異，認(rèn)為HER-2過(guò)度表達(dá)的DCIS-MI，其腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為比DCIS更具侵襲性，DCIS-MI可能預(yù)示著不良預(yù)后。在本次研究結(jié)果中，HER-2在DCIS組和DCIS-MI組的表達(dá)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但具有升高的趨勢(shì)，由此可見，HER-2高表達(dá)在DCIS早期浸潤(rùn)中可能發(fā)揮重要作用，但尚需要大樣本進(jìn)行驗(yàn)證。

本研究還對(duì)比了DCIS和DCIS-MI患者的分子分型分布，結(jié)果顯示，DCIS組Luminal-A型患者占比顯著高于DCIS-MI組，三陰型患者占比顯著低于DCISMI組。劉思吟等[14]分析乳腺導(dǎo)管原位癌伴微浸潤(rùn)的臨床病理學(xué)特點(diǎn)顯示，DCIS與DCIM-MI的分子分型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，DCIS中Luminal-A型的比例明顯高于DCIS-MI，與本次研究結(jié)果一致。但國(guó)內(nèi)外對(duì)DCIS和DCIS-MI預(yù)后差異觀點(diǎn)不一致，劉靜等[15]研究顯示，兩組患者的預(yù)后差異不明顯，而PU等[16]認(rèn)為DCISMI具有更大的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，DCIS和DCIS-MI患者預(yù)后無(wú)差異。DCIS-MI的一些生物學(xué)特征與DCIS是不同的，術(shù)前的粗針穿刺并不能涵蓋全部，且術(shù)中冰凍病理檢查也有一定的局限性，因此關(guān)于DCIS-MI的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征等的檢查也是十分重要的。

綜上，DCIS和DCIS-MI患者的臨床病理特征和分子分型有差異；與DCIS相比，DCIS-MI的腫瘤體積大，病理核分級(jí)高，ER陽(yáng)性率低，Luminal-A型占比低。但尚需要大樣本進(jìn)行臨床研究，來(lái)探究其發(fā)生機(jī)制。