神奇的疫苗佐劑

扎利亞·格威特 丁穎

1925年，加斯頓·拉蒙開始了一項他認為“很有趣”的實驗。

幾年前，在試驗一種新的白喉疫苗時，這位法國獸醫(yī)偶然發(fā)現(xiàn)：接種疫苗后，一些馬的注射部位出現(xiàn)了嚴重膿腫，但相比之下，它們也產(chǎn)生了更強的免疫反應(yīng)。這讓他開始思考，是否可以在疫苗中添加一些東西來促使這種情況發(fā)生。

在接下來的一年中，拉蒙嘗試了各種令人匪夷所思的東西，絕大部分似乎都來自他的櫥柜。那些可憐的動物在打白喉疫苗時，還被注射了木薯粉、淀粉、瓊脂、卵磷脂，甚至是面包屑。

實驗很成功。那些接種了含有“拉蒙調(diào)合物”疫苗的動物明顯產(chǎn)生了更多的抗體，這有助于它們更好地抵御白喉病。

于是，疫苗“佐劑”誕生了。這種將一些物質(zhì)添加到疫苗中以增強其免疫效果的方法，至今仍被廣泛使用。

目前最常用的是鋁佐劑。在百白破疫苗，以及預(yù)防甲型肝炎、乙型肝炎、人乳頭瘤病毒、乙腦、腦膜炎、炭疽、肺炎球菌和b型流感嗜血桿菌的疫苗中，都含有這種化學(xué)物質(zhì)。其他常用的佐劑包括從鯊魚肝臟中提取的角鯊烯，以及從安第斯皂皮樹的樹皮中提取的皂素。

據(jù)估算，疫苗每年可挽救約300萬人的生命，還能預(yù)防終身殘疾。雖然佐劑的功勞無法量化，但它的確增強了疫苗的效果，使其能更好、更長久地保護人們。研究表明，對部分群體，尤其是老年人而言，某些不含佐劑的疫苗根本就起不了作用。

大連理工大學(xué)化工學(xué)院教授孫冰冰介紹說：“如果沒有佐劑，抗體通常會在幾周或幾個月后消失。但若添加了佐劑，抗體則可能存在好幾年。”他用乙肝疫苗舉例：“不含佐劑的疫苗，只能讓人產(chǎn)生極少的抗體，幾乎沒有誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體的能力?！?/p>

一個世紀以來，人們一直弄不清這些看似隨機的成分為何如此重要。如今，科學(xué)家們正競相揭開其中的奧秘。

| 謠言滿天 飛 |

盡管往疫苗中添加其他物質(zhì)會令人感到有些不安，但實際上，添加的劑量非常小，且有充分證據(jù)表明這些佐劑不會導(dǎo)致嚴重的不良反應(yīng)。事實上，正是出于對安全性的重視，佐劑才得以被廣泛使用。

20世紀70年代，一位小兒神經(jīng)科專家在英國皇家醫(yī)學(xué)會上的一次演講，引發(fā)了一場長達十年的爭論。約翰·威爾遜將36名兒童的腦損傷錯誤地歸咎于百日咳疫苗。

加斯頓·拉蒙曾在他的佐劑實驗中嘗試過面包屑。

這件事很快就傳開了，并登上了黃金時段的節(jié)目和新聞頭版。在接下來的幾年里，百日咳疫苗在英國的接種率下降了一半以上，有些國家甚至完全停止了該疫苗的接種計劃。

鋁是最常見、最古老的佐劑之一。

盡管一些初步研究似乎表明腦損傷和百日咳疫苗之間有些許關(guān)系，但其研究方法備受質(zhì)疑，之后的各種研究也未找到證據(jù)來支持這一說法。

不過，疫苗確實可能會引起一些輕微的不良反應(yīng)，比如發(fā)燒。這很容易讓人聯(lián)想到兇險的疾病，但實際上，嚴重的不良反應(yīng)還是極為罕見的。

然而，對百日咳疫苗的誤解卻促使科學(xué)家們探索新的疫苗制作方法。

在此之前，大多數(shù)疫苗都是用活的微生物制造的。這些活性被削弱的微生物在一定程度上降低了傳染性或危害性，但足夠讓人體識別或消滅它們。這些疫苗會導(dǎo)致短暫的接種反應(yīng)，模仿自然感染的狀態(tài)，免疫效果顯著，通?？沙掷m(xù)數(shù)十年。許多含有活體微生物的疫苗還能提供額外的保護。

新的疫苗制作方式就有所不同了。百日咳疫苗恐慌后，科學(xué)家們開始傾向于只使用微生物的某些部位，如產(chǎn)生的毒素或部分外表組織。以這種方式制造的新疫苗安全且更易接種，但免疫效果較弱，能提供保護的時間也較短。為克服這個難題，科學(xué)家們開始潛心研究佐劑。

| 鋁悖論 |

鋁是最常見、最古老的佐劑之一。

在拉蒙實驗后不久，英國免疫學(xué)家亞歷山大·格倫尼也有了新的發(fā)現(xiàn)。1926年，他的團隊嘗試純化白喉細菌產(chǎn)生的毒素，降低其在體內(nèi)的溶解速度，使其可以在注射部位停留更長時間，從而產(chǎn)生更強的免疫反應(yīng)。

為此，格倫尼嘗試在疫苗中添加鋁鹽——據(jù)說是他在架子上看到的第一件東西。在他給豚鼠接種新制的白喉疫苗時，意想不到的事情發(fā)生了。那些接種了有鋁鹽疫苗的豚鼠產(chǎn)生了更強的免疫反應(yīng)。

直到今天，鋁仍會以鹽的形式存在于疫苗中，包括硫酸鋁鉀、常用于緩解消化不良和胃灼熱的抗酸藥氫氧化鋁以及牙科常用的磷酸鋁。

格倫尼認為，鋁鹽可與疫苗的主要成分結(jié)合，以降低進入免疫系統(tǒng)的速度，并因此延長免疫系統(tǒng)的反應(yīng)時間，增強免疫效果。但這個想法已經(jīng)過時了，事實要復(fù)雜得多。

一種觀點認為，鋁鹽的毒性起到了作用。它可導(dǎo)致受損細胞釋放尿酸，誘發(fā)強烈的免疫反應(yīng)。

角鯊烯提取自鯊魚的肝臟中

另一種觀點認為，一種名為NALP3的炎性體可能是鋁佐劑效應(yīng)中的關(guān)鍵。2008年，在一項耶魯大學(xué)的研究中，理查德·弗拉維爾給經(jīng)過基因改造、體內(nèi)不含NALP3的老鼠注射含鋁疫苗。這些老鼠幾乎沒有產(chǎn)生免疫反應(yīng)。但當給它們注射含有礦物油佐劑的疫苗時，抗體照常產(chǎn)生。

這表明，對普通老鼠和人類而言，鋁佐劑是通過激活NALP3而起作用的。NALP3可向免疫系統(tǒng)的其他部分發(fā)出危險警報，以引發(fā)更強的免疫反應(yīng)，使疫苗效果得到大幅提升。

事實上，雖然疫苗佐劑種類繁雜，潛在機制也大不相同，但其效應(yīng)實現(xiàn)的關(guān)鍵卻大致相似——吸引免疫系統(tǒng)的注意，增強人們對相關(guān)病原體的身體記憶。

以角鯊烯為例，這是一種從鯊魚肝臟中提取的油，也是佐劑MF59的關(guān)鍵成分，已被用于季節(jié)性流感疫苗中。MF59被認為是通過刺激附近細胞分泌趨化因子（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)），以促使其他細胞產(chǎn)生更多的趨化因子而起作用的。這個連鎖反應(yīng)最終可吸引到免疫細胞，幫助人體識別病原體。

| 下一代佐劑 |

“在疫苗行業(yè)，人們都比較保守?！睂O教授說，“因此，我們在研發(fā)新疫苗時，都會首選傳統(tǒng)佐劑，因為知道它們安全有效?！?/p>

然而，相比20世紀20年代和50年代偶然發(fā)現(xiàn)的佐劑，科學(xué)家們更想知道，基于目前對DNA結(jié)構(gòu)的了解，是否可以找到更好的佐劑。

鞭毛蛋白是候選佐劑之一。

要知道，最易感染的人群對疫苗的免疫反應(yīng)也是最弱的。例如，某種流感疫苗對65歲以下人群來說，預(yù)防效果可達77.6%，而對65歲以上的易感人群，效果僅有58%。隨著全球七旬、八旬、九旬以及百歲老人的數(shù)量不斷增加，這些問題日益嚴峻。下一代佐劑有望克服這一難題，以提高疫苗的免疫效果。

存在于沙門氏菌等細菌中的鞭毛蛋白就是候選佐劑之一。在細菌自然感染的過程中，鞭毛蛋白與免疫細胞表面的受體結(jié)合，發(fā)出危險信號，召集其他的免疫細胞聚集于此，從而產(chǎn)生保護性免疫反應(yīng)。

另一種候選佐劑是菌蛻。菌蛻由細菌空殼組成，通過分裂細菌細胞產(chǎn)生，如大腸桿菌的細胞。和角鯊烯類似，它們也是通過刺激產(chǎn)生化學(xué)物質(zhì)向免疫細胞發(fā)出求救信號，助其找到疫苗。

孫教授說：“開發(fā)佐劑是一項單調(diào)的工作。你需要用很長時間來確認佐劑的安全性和有效性。就傳統(tǒng)疫苗而言，通常要10～12年才可獲批使用。”

在拉蒙嘗試添加面包屑的近一個世紀后，人們可能會在佐劑的研發(fā)中注入全新的思路。下一代佐劑有可能也像初代佐劑一樣，讓人覺得不可思議。