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    不同劑量瑞舒伐他汀對卒中后認(rèn)知障礙(非癡呆)患者循環(huán)相關(guān)miRNA的影響研究

    2021-03-12 05:42:44孫曉旭尹國明蘇明君
    實(shí)用藥物與臨床 2021年12期
    關(guān)鍵詞:瑞舒伐認(rèn)知障礙類藥物

    孫曉旭,孫 弋,尹國明,蘇明君,李 強(qiáng)

    0 引言

    隨著全球人口老齡化及飲食習(xí)慣、生活方式的改變,腦血管事件發(fā)病率逐年升高,我國目前卒中患者已超過7 000萬人,每年新發(fā)200萬人左右,不同地區(qū)的患病率在624/10萬~1 549/10萬[1]。卒中后認(rèn)知障礙(Post-stroke cognitive impairment,PSCI)是卒中后的常見表現(xiàn),指在多發(fā)性梗死、關(guān)鍵部位梗死、皮質(zhì)下梗死和腦出血等卒中事件后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的一系列綜合征[2],包括卒中后認(rèn)知障礙非癡呆(Post-stroke cognitive impairment not dementia,PSCIND)和卒中后癡呆。目前PSCI的相關(guān)機(jī)制尚不明確,miRNA是近十年來的研究熱點(diǎn),已發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)miRNA可能參與PSCI的病理機(jī)制[3-4]。他汀類藥物的腦保護(hù)作用是本課題組的重點(diǎn)研究問題,高劑量阿托伐他汀可以改善趨化素等脂肪因子水平,促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[5]。他汀類對于PSCI的療效和機(jī)制尚不明確,本研究以miR-124[6]、miR-134[7]和miR-138[8]3個(gè)認(rèn)知障礙相關(guān)miRNA為切入點(diǎn),觀察和分析不同劑量瑞舒伐他汀對于PSCIND患者認(rèn)知功能的改善情況及作用機(jī)制。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 本研究為前瞻性研究,納入2018年1月至2020年3月于我院住院治療并診斷為PSCIND的患者,共64例,根據(jù)隨機(jī)數(shù)字列表,將患者分為低劑量組和高劑量組,每組各32例。另納入不耐受他汀類藥物或?qū)λ☆愃幬镞^敏的PSCIND患者20例為對照組。入選標(biāo)準(zhǔn)包括:①符合第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議診斷的急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];②符合2017年中國卒中協(xié)會(huì)制定的PSCIND診斷標(biāo)準(zhǔn)[10];③腦梗發(fā)病時(shí)間≤1年;④18~80歲;⑤右利手患者。排除標(biāo)準(zhǔn):①失語、嚴(yán)重聽力或視力障礙患者;②卒中前已存在認(rèn)知功能障礙;③無法配合檢查患者;④合并阿爾茨海默癥、焦慮抑郁癥或其他精神類疾病患者;⑤伴有嚴(yán)重心、肝、腎以及血液系統(tǒng)疾病。所有入選患者均簽署知情同意書,本研究方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過。

    1.2 治療方案 對照組患者由于他汀類藥物過敏或不耐受,予以依折麥布治療(商品名:益適純,默沙東,10 mg/片,JX20070201)10 mg/d,并給予腦梗死常規(guī)治療,包括抗凝、抗血小板、調(diào)脂、清除氧自由基、腦保護(hù)、活血化瘀等。低劑量組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,加用瑞舒伐他汀(商品名:可定,阿斯利康,10 mg/片,JX20030283)10 mg/d;高劑量組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,加用瑞舒伐他汀20 mg/d。三組均持續(xù)治療3個(gè)月。

    1.3 miRNA檢測 三組患者分別于入組時(shí)(T0)和治療后3個(gè)月(T1)空腹留取肘靜脈血,于4 ℃條件下以3 000 r/min離心25 min,取上清液,置于-80 ℃凍存待檢。通過Trizol法提取總RNA,通過逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)合成cDNA,cDNA測定通過7600型序列檢測系統(tǒng)(ABI公司)。引物序列分別為:miR-124(正義5′-GATGATGCGCGAGAAGGAGGTT-3′,反義5′-GGGGCGGGCTGCTGTCAT-3′)、miR-134(正義5′-GGGGGCTCGACGGCGTGAT-3′,反義5′-CAGGGTGCGTGTCGGAGT-3′)和miR-138(正義5′-GTCGGCAGCAAGGATAGAATT-3′,反義5′-CGTCACGAATTGGGCCTTATT-3″)。以GADPH作為內(nèi)參,let-7建立標(biāo)準(zhǔn)曲線,參照相關(guān)文獻(xiàn)中絕對表達(dá)量的計(jì)算方法[11-12],計(jì)算血清miR-124、miR-134和miR-138的絕對含量。

    1.4 認(rèn)知功能和神經(jīng)功能評估 本研究選擇蒙特利爾認(rèn)知評估(Montreal cognitive assessment,MoCA)[13]、簡易精神狀態(tài)檢查(Mini-mental state examination,MMSE)[14]評價(jià)患者認(rèn)知功能情況,兩者總分均為30分,分值越低,說明認(rèn)知功能越差。MoCA≤25和/或MMSE≤26提示認(rèn)知功能障礙。在治療后3個(gè)月,通過門診或電話進(jìn)行隨訪。計(jì)算治療前后上述評分改善程度:Δ=(T1-T0)/T0×100%。在入組時(shí)選擇美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)[15]評價(jià)神經(jīng)功能情況。

    2 結(jié)果

    2.1 三組患者一般資料比較 三組患者在年齡、性別、體重指數(shù)、煙酒史、慢性病分布方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

    2.2 三組患者治療前后認(rèn)知功能改變情況 組間比較可見,三組患者的MoCA和MMSE在T0和T1時(shí),組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而高劑量組的ΔMoCA(U=2.140,P=0.032)和ΔMMSE(U=2.041,P=0.041)均高于對照組。組內(nèi)比較可見,高劑量患者T1時(shí)的MoCA較T0時(shí)明顯升高(t=2.107,P=0.039),見表2。

    表2 三組患者治療前后認(rèn)知功能情況

    2.3 三組患者治療前后認(rèn)知障礙相關(guān)miRNAs情況 如表3所示,組內(nèi)比較可見,T1時(shí)低劑量組miR-134(t=2.255,P=0.027)、高劑量組miR-124(t=3.473,P<0.001)、miR-134(t=3.951,P<0.001)和miR-138(t=2.309,P=0.024),以及對照組miR-124(t=2.155,P=0.035)水平較T0明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組間比較可見,T0時(shí)三組患者miR-124、miR-134和miR-138的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。T1時(shí)高劑量組患者miR-134水平明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.098,P=0.039)。波動(dòng)方面,可見低劑量組、高劑量組和對照組在ΔmiR-124(t低vs.對=2.953,P=0.004;t高vs.對=5.724,P<0.001;t低vs.高=3.765,P<0.001)、ΔmiR-134(t低vs.對=2.988,P=0.004;t高vs.對=4.785,P<0.001;t低vs.高=3.113,P=0.003)和ΔmiR-138(t高vs.對=4.024,t低vs.高=3.431,P均<0.001)的差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    表3 三組患者治療前后認(rèn)知障礙相關(guān)miRNAs情況

    2.4 不同劑量瑞舒伐他汀、認(rèn)知功能評分和miRNAs之間的相關(guān)性分析 如表4所示,他汀治療與認(rèn)知障礙相關(guān)miRNA(ΔmiR-124、ΔmiR-134和ΔmiR-138)呈負(fù)相關(guān),相關(guān)系數(shù)波動(dòng)在-0.137~-0.304,其中高劑量他汀治療與ΔmiR-134相關(guān)性最大(r=-0.304,P=0.005)。

    表4 不同劑量瑞舒伐他汀、認(rèn)知功能評分和miRNAs之間的相關(guān)性分析(r值/P值)

    3 討論

    PSCI患者出現(xiàn)不同程度和不同類型的記憶力、執(zhí)行力和注意力的功能受損,嚴(yán)重影響卒中患者生活質(zhì)量[16]。與自然衰老導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙不同,腦卒中引起的認(rèn)知障礙表現(xiàn)為快速性和持續(xù)性的認(rèn)知下降,若得不到及時(shí)有效干預(yù),最終可能發(fā)展為血管性癡呆,直接影響患者的生存質(zhì)量。本研究發(fā)現(xiàn),高劑量瑞舒伐他汀更有助于改善PSCIND患者認(rèn)知功能水平。同時(shí),我們選擇了3個(gè)認(rèn)知功能障礙相關(guān)miRNAs(miR-124、miR-134和miR-138)進(jìn)行治療前后對比,發(fā)現(xiàn)高劑量瑞舒伐他汀可下調(diào)這3個(gè)miRNA血清濃度。

    他汀類藥物作為一種3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑,是臨床上最常用的降脂類藥物,屬于卒中患者穩(wěn)定斑塊的常規(guī)治療方案。隨著研究的深入,已證實(shí)他汀類藥物不僅具有降脂效果,還具有抗炎[17]、抗老化以及逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能障礙的作用[18-19]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),他汀類藥物可以改善慢性腦低灌注模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能[20]。已有研究報(bào)道,他汀類藥物有助于促進(jìn)腦卒中患者神經(jīng)功能恢復(fù)[5]。有臨床研究證實(shí),口服瑞舒伐他汀可以通過抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激,增加老年血管性癡呆的治療效果,提高患者認(rèn)知功能及生活質(zhì)量[21]。本研究結(jié)果與之相符,我們發(fā)現(xiàn)低劑量組、高劑量組和對照組在治療前后的MoCA評分和MMSE評分均未出現(xiàn)明顯的組間差異,比較治療前后MoCA和MMSE的波動(dòng)程度,可見高劑量組患者治療后MoCA和MMSE升高幅度最大,明顯高于低劑量組和對照組。上述結(jié)果可能是由于本研究觀察時(shí)間較短,以及樣本例數(shù)有限。本研究中,高劑量瑞舒伐他汀組并未出現(xiàn)肝損傷、橫紋肌溶解等不耐受情況。同時(shí),目前的指南和臨床實(shí)踐認(rèn)為早期強(qiáng)化降脂,達(dá)到目標(biāo)值后可予常規(guī)劑量他汀類藥物。長期高劑量使用他汀類藥物是否增加潛在風(fēng)險(xiǎn),需要進(jìn)行進(jìn)一步臨床研究。

    PSCI的相關(guān)分子機(jī)制至今仍未闡明。本研究從miRNA角度出發(fā)進(jìn)行探索。miRNA是近10年來研究的熱點(diǎn)問題,已發(fā)現(xiàn)大量關(guān)鍵miRNA參與認(rèn)知功能障礙的病理生理學(xué)過程。本研究中,我們選擇了已知的3種認(rèn)知障礙相關(guān)miRNA(miR-124、miR-134和miR-138),發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀可以降低這3種miRNA水平,而高劑量瑞舒伐他汀效果更為明顯。miR-124是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中已知濃度最高的miRNA,主要存在于突觸前感覺神經(jīng)元中,在海馬區(qū)高表達(dá),通過調(diào)節(jié)下游關(guān)鍵蛋白,參與長時(shí)程記憶的形成[22]。miR-134高表達(dá)于神經(jīng)元樹突,可抑制興奮性突觸后部位樹突棘的大小,從而調(diào)控突觸成熟過程和可塑性[7]。miR-138與miR-134類似,富集于神經(jīng)元樹突,通過調(diào)控下游乙?;鞍琢蝓ッ刚{(diào)控樹突棘的大小[8]。目前尚無他汀類藥物對于這3種認(rèn)知相關(guān)miRNA的作用報(bào)道,在本研究結(jié)果的基礎(chǔ)上,需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)論證瑞舒伐他汀對于這3種miRNA的影響。

    綜上所述,本研究針對PSCIND患者,通過分析治療前后3種認(rèn)知相關(guān)miRNA水平波動(dòng)情況,發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀有助于改善PSCIND患者認(rèn)知功能水平,以及下調(diào)miR-124、miR-134和miR-138濃度。

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