我國學(xué)者積極開展COVID-19防治研究并取得重要成果

徐 莉，葛瑾茹，張玲玲，魏 偉

(安徽醫(yī)科大學(xué)臨床藥理研究所、抗炎免疫藥物教育部重點實驗室、安徽省高?？寡酌庖咚幬飬f(xié)同創(chuàng)新中心，安徽 合肥 230032)

2019年12月，我國湖北省武漢市出現(xiàn)不明原因的肺炎，傳播性極強。2020年1月份引起廣大醫(yī)院、科研工作者以及國家有關(guān)部門的警惕。經(jīng)相關(guān)病毒分離、基因組測序、核酸檢測等，最終致病源被中國疾病控制防御中心確定為新型冠狀病毒[1]。2020年1月12日世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)正式將其命名為“2019新型冠狀病毒”(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)，國際病毒分類委員會將其命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2(SARS-COV-2)[2]。2月11日，WHO將2019-nCoV感染的肺炎命名為新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)。截至2020年5月31日，我國累計COVID-19確診病例為85 000余例，累計死亡病例為4 600余人，死亡率約為5.46%。國外累計確診病例為621 000余例，累計死亡病例超過37萬例，死亡率為約6.01%。SARS-COV-2具有極強的傳染性，嚴重危害人類健康和公共安全，目前還沒有適用于新型冠狀病毒的特異性藥物和疫苗。疫情的爆發(fā)促進我國醫(yī)藥、衛(wèi)生預(yù)防領(lǐng)域的研究工作者開展新冠肺炎相關(guān)研究工作，并在國內(nèi)外醫(yī)藥期刊發(fā)表大量文章。本文通過中國知網(wǎng)，對2020年1-4月期間我國學(xué)者發(fā)表在國內(nèi)醫(yī)藥期刊的新冠肺炎相關(guān)文章進行分析總結(jié)。發(fā)現(xiàn)刊載新冠肺炎文章的期刊雜志多而廣、研究機構(gòu)多、研究內(nèi)容全面，以及多途徑治療措施，這些研究成果和診治經(jīng)驗為全球疫情國家防治新冠肺炎提供了重要參考。

1 刊載新冠肺炎文章的期刊雜志多而廣

以中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CnKI)為來源，設(shè)定檢索方式 “主題=新型冠狀病毒肺炎”進行檢索，檢索年限為2020年1月12號至2020年4月10號，共檢索出3 264篇相關(guān)文獻。因本研究重點探索醫(yī)學(xué)領(lǐng)域新冠肺炎的研究熱點，故剔除掉非醫(yī)學(xué)相關(guān)文獻后共納入2 528篇相關(guān)文獻。目前2 528篇相關(guān)文獻由273家雜志期刊發(fā)表。發(fā)表相關(guān)文獻多于20篇的有31家雜志。發(fā)表相關(guān)文獻多于40篇的有16家雜志。其中排名前五位的是中醫(yī)雜志發(fā)表論文80篇、全科護理發(fā)表論文79篇、中草藥發(fā)表論文72篇、中國藥業(yè)發(fā)表論文70篇、中華醫(yī)院感染學(xué)雜志發(fā)表論文69篇。雜志名稱詳情見Tab 1。

Tab 1 Literature journals on COVID-19 published by CNKI

2 參與研究COVID-19的機構(gòu)多

研究新冠肺炎的機構(gòu)多，包括醫(yī)院、高校、科研院所和制藥企業(yè)。并且這些機構(gòu)之間又存在高校與醫(yī)院、醫(yī)院與醫(yī)院、醫(yī)院與企業(yè)以及跨區(qū)域醫(yī)院間的合作。

2.1 醫(yī)院其中醫(yī)院相關(guān)研究較多，包括全國各地多家醫(yī)院。其中華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院發(fā)表相關(guān)文獻最多，為171篇。發(fā)表文獻大于20篇的有59家醫(yī)院。發(fā)表論文在50-100篇的有7家醫(yī)院。發(fā)表論文多于100篇的有4家醫(yī)院，包括華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院和華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院。見Tab 2。

Tab 2 Literature of COVID-19 on CNKI published by hospitals

2.2 高等學(xué)校高等學(xué)校(簡稱高校)也是本次防疫控疫研究中重要主力軍。武漢市華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院發(fā)表論文最多，高達245篇。由Tab 3可見，發(fā)表論文大于20篇的有48所高校。發(fā)表論文多于200篇的有3所高校，包括華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院、首都醫(yī)科大學(xué)和四川大學(xué)。發(fā)表論文在100-200篇的有7所高校，包括北京大學(xué)、中南大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)等。發(fā)表論文在50-100篇的有10所高校，包括海軍軍醫(yī)大學(xué)、上海中醫(yī)藥大學(xué)等。除了幾所綜合性985高校積極參與新冠肺炎研究，在所有醫(yī)科類高校中，中醫(yī)藥大學(xué)在所有高校中占比最大，約占34%。從參與研究的高校來看，反映了中醫(yī)藥在防疫控疫發(fā)揮重要作用。

Tab 3 Literature of COVID-19 on CNKI published by universities

2.3 科研院所除了醫(yī)院和高校，全國各地各類科研院所也積極參與新冠肺炎研究工作，包括中國中醫(yī)科學(xué)院、中國疾病預(yù)防控制中心、中國社會科學(xué)院、國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、各類國家重點實驗室、病毒所、各地公共衛(wèi)生疾控中心等。中國中醫(yī)科學(xué)院側(cè)重于從中醫(yī)角度探討COVID-19的病因病機以及各類中藥對于COVID-19的防治策略、作用機制。中國疾病預(yù)防控制中心則主要側(cè)重于指導(dǎo)各類機構(gòu)、場所對于新型冠狀病毒的防治策略。中國社會科學(xué)院主要是對新型冠狀病毒的社會學(xué)研究等。見Tab 4。

2.4 制藥企業(yè)此外，許多制藥企業(yè)在防疫控疫研究中積極開展防治藥物的開發(fā)和臨床試驗。由Tab 5發(fā)表的論文看，大的制藥企業(yè)不乏其中，包括天津紅日藥業(yè)股份有限公司、浙江康恩貝制藥股份有限公司、華潤三九醫(yī)藥股份有限公司、江蘇正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司以及一些生物科技企業(yè)等。這些企業(yè)大都與醫(yī)院或者高校合作著重于對COVID-19的研究。

3 研究內(nèi)容廣而全面

研究新冠肺炎涉及的內(nèi)容廣而全面，包括新冠肺炎發(fā)病機制、COVID-19病毒抗體檢測、新冠肺炎診斷、疫情防控策略和疫苗研發(fā)、治療藥物研發(fā)等。

Tab 4 Literature of COVID-19 on CNKI published by scientific research institutions

3.1 COVID-19發(fā)病機制

3.1.1血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II(angiotensin converting enzyme 2, ACE2) 在我國學(xué)者發(fā)表的新冠肺炎相關(guān)文獻中，其中有200余篇SARS-COV-2感染機制相關(guān)文獻。發(fā)現(xiàn)SARS-COV-2的作用受體為ACE2[3]。有研究對SARS-CoV受體識別結(jié)構(gòu)研究已經(jīng)確定了SARS-CoV spike蛋白與其宿主受體ACE2之間的關(guān)鍵相互作用，冠狀病毒spike蛋白的受體結(jié)合區(qū)(receptor binding domain，RBD)和人的ACE2結(jié)合可使病毒侵入宿主細胞，導(dǎo)致SARS-CoV的跨物種和人傳人[4]。2019-nCoV RBD的序列，包括直接接觸ACE2的受體結(jié)合基序(receptor-binding motif，RBM)，與SARS-CoV的序列相似，強烈提示2019-nCoV以ACE2為受體。其次，SARS-COV-2 RBM中的幾個關(guān)鍵殘基(尤其是Gln493)與人類ACE2存在相互作用，且相互作用的程度與2019-nCoV對人類細胞的感染能力相一致。

Tab 5 Literature of COVID-19 on CNKI published bypharmaceutical enterprises

3.1.2細胞因子風暴 細胞因子風暴指機體感染微生物后引起體液中多種細胞因子如腫瘤壞死因子α-(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、白細胞介素-1(interleukin-1, IL-1)、IL-6、IL-12、、IL-8、干擾素-α(interferon-α，IFN-α)、IFN-β、IFN-γ、單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)等在體內(nèi)不受調(diào)控的過度釋放的現(xiàn)象。SARS-COV-2誘發(fā)的細胞因子風暴參與的細胞因子有IL-2、IL-6、IL-7、IL-10、TNF-α、IFN-γ、G-SCF、CXCL10、CCL2、CCL3等[5]。其中，血清IL-6水平作為評估細胞因子風暴嚴重程度的一個重要指標，且細胞因子風暴可能與疾病嚴重程度有關(guān)，可能是導(dǎo)致新冠肺炎患者病情加重甚至是死亡的一個重要原因。

3.1.3淋巴細胞減少導(dǎo)致機體免疫缺陷 淋巴細胞是機體免疫系統(tǒng)的核心成分，在對抗病毒入侵中發(fā)揮重要作用。在一項《武漢市重癥SARS-COV-2肺炎患者的臨床病程和結(jié)局：一項單中心，回顧性觀察研究》的研究中，針對武漢金銀潭醫(yī)院52例重癥分析發(fā)現(xiàn)，有44例(85%)COVID-19病人出現(xiàn)淋巴細胞減少癥狀[6]。南京市第二醫(yī)院聯(lián)合南京大學(xué)的團隊以及鐘南山院士團隊的研究也表明約有82.1%的患者出現(xiàn)T、B淋巴細胞減少癥狀。這一系列的數(shù)據(jù)提示新冠肺炎患者出現(xiàn)明顯的淋巴細胞亞群失衡，從而造成免疫功能缺陷，這種情況在重癥患者上更為嚴重[7]。

3.1.4中醫(yī)“疫毒” 對我國最早在先秦時期我國就對傳染病就有了一定的認識，從中醫(yī)角度描述疫病病因為特殊疫氣侵襲人體。中醫(yī)認為濕阻氣機，脾肺失調(diào)是COVID-19的主要致病因素，濕蘊上焦，陰傷燥熱是輕癥COVID-19的主要病因及特征，濕毒侵肺，擾動營血是重型和危重型的病因病機，恢復(fù)期的COVID-19患者則表現(xiàn)為氣陰兩虛，邪伏少陰[8]。

3.2 COVID-19病毒抗體檢測診斷從中國知網(wǎng)查閱2020年1-4月份發(fā)表COVID-19相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)，SARS-COV-2抗體檢測診斷標準發(fā)表文獻單位主要以醫(yī)院為主。目前臨床上確診COVID-19的方法主要以實時熒光RT-PCR檢測SARS-COV-2核酸陽性、咽拭子核酸檢測為陽性、SARS-COV-2蛋白特異性抗體的血清學(xué)抗體檢測、病原體鑒別等生物方法以及再結(jié)合影像學(xué)特征診斷為主[9]。核酸檢測是確診COVID-19的最主要方法，同時CT輔助檢查表現(xiàn)為100%磨玻璃影和63%實變，重癥患者比非重癥患者更容易出現(xiàn)肺部實變陽性[10]。COVID-19 在臨床上表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、 呼吸困難、肌肉或關(guān)節(jié)痛、腹瀉和肺炎，嚴重時可導(dǎo)致呼吸衰竭甚至死亡[11]，影像學(xué)上表現(xiàn)為肺部多發(fā)小斑片影或多發(fā)磨玻璃影，嚴重者出現(xiàn)肺實變。少部分患者可有痰多、頭痛、咯血及腹瀉，超過半數(shù)患者在8 d左右出現(xiàn)呼吸困難，嚴重者快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和促凝血功能障礙[12]。

3.3 SARS-COV-2疫苗研發(fā)類型及其進展疫苗是預(yù)防和治療SARS-COV-2感染的新冠肺炎最有效的方法。目前包括中國在內(nèi)的20多個國家已經(jīng)成功分離出SARS-COV-2毒株，并開展了疫苗的研發(fā)，包括病毒載體疫苗、滅活疫苗、減毒活疫苗、重組蛋白疫苗、核酸疫苗(mRNA 疫苗和 DNA 疫苗)等。目前我國已有5個疫苗獲批進入臨床試驗，其中陳薇院士的腺病毒載體疫苗首個獲批進入臨床研究，已經(jīng)在2020年3月底完成了Ⅰ期臨床受試者的接種工作，并且在4月9號開始招募Ⅱ期臨床試驗實驗者，這是全球首個啟動Ⅱ期臨床研究的SARS-COV-2疫苗品種。

滅活疫苗也已經(jīng)在4月13號被批準開始臨床試驗。滅活疫苗是用完整的病毒組成，在制備的過程中通過理化方法滅活其致病性并且保持病毒部分或全部的免疫原性，進而制備出候選疫苗。針對新冠肺炎，國藥中國生物武漢制品研究所已完成新冠疫苗Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗盲態(tài)審核，疫苗接種者均產(chǎn)生高滴度中和抗體，且無嚴重不良反應(yīng)。其他幾條技術(shù)路線的疫苗我國也在不斷加快推進，已經(jīng)在4-5月份批準臨床試驗。見Tab 6。

4 新冠肺炎治療措施多途徑研究

在COVID-19發(fā)表相關(guān)文獻中有關(guān)COVID-19治療方案多而廣，既有抗病毒治療，也有提高機體免疫力治療；既有西藥治療，也有中藥調(diào)理和中西醫(yī)結(jié)合治療等。

4.1 抗病毒治療抗病毒藥物是一類用于預(yù)防和治療病毒感染的藥物?？共《舅幬锒嘣谄鋸?fù)制繁殖的不同階段抑制其繁殖所需的酶，從而阻斷其復(fù)制?？共《舅幬镆话憧煞譃楹塑疹悺⒎呛塑疹?、蛋白酶抑制劑以及其他類藥物。阿比多爾為最常用抗病毒藥物,在COVID-19的治療上使用率高達98%。具體藥物詳情見Tab 7。

Tab 6 Research progress of various vaccines

Tab 7 Use of antiviral drugs in COVID-19 patients

Tab 8 Drugs to improve body’s immunity

Tab 9 Clinical use of TCM for COVID-19 treatment

4.2 提高機體免疫力治療目前沒有針對 COVID-19的特效療法，臨床治療策略相對保守，治愈患者中90%都是輕型患者，依賴的主要是患者自身的免疫力。因此，免疫療法在COVID-19的治療過程中就顯得尤為重要。

4.3 既有西藥治療，也有中藥調(diào)理和中西醫(yī)結(jié)合治療在抗疫的過程中，中醫(yī)藥療法逐漸得到認可，并取得了顯著療效。2020年2月1日，武漢市新型冠狀病毒感染的肺炎中醫(yī)藥專家組研究制定了《新型冠狀病毒感染的肺炎中醫(yī)藥居家預(yù)防推薦方案》，張伯禮院士提出：“中醫(yī)藥全程參與此次疫情的防治工作，全程發(fā)揮作用，彰顯了中醫(yī)藥的特色和優(yōu)勢?！敝嗅t(yī)的辨病和辨證治療在此次疫情中的預(yù)防、治療和康復(fù)等方面發(fā)揮了重要作用。在臨床的應(yīng)用中提倡中西醫(yī)結(jié)合防治新型冠狀病毒肺炎，效果顯著。

5 總結(jié)與展望

本文通過查閱中國知網(wǎng)COVID-19相關(guān)文獻，發(fā)現(xiàn)研究機構(gòu)多，包括醫(yī)院、高校、科研院所和制藥企業(yè)。研究內(nèi)容全面，包括發(fā)病機制、COVID-19病毒抗體檢測、新冠肺炎診斷、疫情防控策略和疫苗研發(fā)、治療藥物研發(fā)等。治療措施多途徑，既有抗病毒治療，也有提高機體免疫力治療；既有西藥治療，也有中藥調(diào)理和中西醫(yī)結(jié)合治療等。這些研究成果和診治經(jīng)驗為全球疫情國家防治新冠肺炎提供了重要參考。

COVID-19是目前人類面臨的一個非常嚴峻的考驗。在此次疫情中SARS-COV-2的感染人群潛伏期長，了解它的致病機制、傳播途徑、治療藥物和預(yù)防策略以及以疫苗的在研進展能夠在一定程度上減少發(fā)病率。目前為止在治療COVID-19的藥物中，中藥使用良好，蓮花清瘟膠囊、金清感顆粒、疏風解毒膠囊以及中藥方清肺排毒湯等在臨床療效觀察顯示中藥治療COVID-19的有效率高達90%以上，其中清肺排毒湯或?qū)⑹侵委煷舜蜟OVID-19 的“特效藥”，具有較好的前景。而對于疫苗研發(fā)我國目前已有五條疫苗研發(fā)路線已申請臨床試驗。陳薇院士團隊研發(fā)的腺病毒載體疫苗是全球第一個進入臨床II期試驗的疫苗，但到目前為止該疫苗號尚未公布臨床試驗結(jié)果，北京科興中維生物技術(shù)有限公司研發(fā)的滅活疫苗以及中國生物武漢生物制品研究所和中國科學(xué)院武漢病毒研究所聯(lián)合團隊研發(fā)的滅活疫苗I/II期臨床試驗結(jié)果良好，目前看來該疫苗或?qū)⑹亲罹哐邪l(fā)潛力的疫苗。WHO科學(xué)家預(yù)測2021年至少會有一種COVID-19疫苗將準備就緒。相信不久，全球科學(xué)研究者將進一步深入開展病毒結(jié)構(gòu)和各蛋白功能及位點的研究,并全面揭示病毒感染的病理機制，最終研發(fā)出有效的抗病毒藥物及疫苗。