抗球蟲藥對(duì)全球家禽可持續(xù)生產(chǎn)的價(jià)值(綜述)

雷 廷 譯自，2017，№304～310

球蟲病是一種會(huì)影響商業(yè)家禽生產(chǎn)的傳染病，據(jù)估計(jì)每年可導(dǎo)致全球高達(dá)30 億美元的經(jīng)濟(jì)損失。該病會(huì)對(duì)家禽的腸壁造成廣泛性損害，盡管許多感染呈亞臨床型，沒(méi)有明顯的癥狀，但是仍會(huì)影響家禽的增重和飼料轉(zhuǎn)化率，并會(huì)導(dǎo)致感染性卵囊排入周圍環(huán)境。

控制球蟲病的主要方法是在飼料中添加少量、精確的抗球蟲藥，同時(shí)配合嚴(yán)格的衛(wèi)生和生物安全措施。自20 世紀(jì)40 年代末以來(lái)，抗球蟲藥就已用于預(yù)防家禽的球蟲病。最初主要使用化學(xué)合成類抗球蟲藥，直到70 年代發(fā)現(xiàn)離子載體類抗球蟲藥(在第1.4 節(jié)中有進(jìn)一步討論)后，家禽球蟲病的控制才取得了重大進(jìn)展。

近年來(lái)，微生物耐藥性的廣泛出現(xiàn)引起了人們對(duì)抗球蟲藥的安全性及其對(duì)人類和動(dòng)物健康以及環(huán)境潛在影響的重視。此外，歐洲獸醫(yī)聯(lián)合會(huì)最近發(fā)布了一份立場(chǎng)文件，主張?jiān)跉W盟范圍內(nèi)加強(qiáng)對(duì)抗球蟲藥的獸醫(yī)監(jiān)督。為了調(diào)查商業(yè)家禽生產(chǎn)中球蟲病的現(xiàn)狀以及抗球蟲藥的益處、安全性和替代選擇，我們根據(jù)農(nóng)業(yè)食品公共衛(wèi)生系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法指南對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行了全面綜述。文獻(xiàn)搜索在以下數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行：CAB International、AGRICOLA 和ISI Web of Knowledge，以訪問(wèn)經(jīng)過(guò)同行評(píng)審的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)是僅限于2006 年以來(lái)發(fā)表的文章(具有最新出版信息的開(kāi)創(chuàng)性文章除外)，包含以英文、法文、西班牙文和葡萄牙文發(fā)表的文章，以及那些全球范圍發(fā)行的文獻(xiàn)。根據(jù)以下納入標(biāo)準(zhǔn)，篩選所有搜索獲得的文獻(xiàn)摘要和標(biāo)題的相關(guān)性：家禽生產(chǎn)中使用抗球蟲藥的所有文獻(xiàn)，抗球蟲藥的法規(guī)和替代產(chǎn)品，抗球蟲藥的使用對(duì)食品安全、動(dòng)物健康和福利的影響以及耐藥性和可持續(xù)性方面的文獻(xiàn)。對(duì)通過(guò)篩選且可獲取全文的其他文章的相關(guān)性和研究質(zhì)量進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。還對(duì)同行評(píng)審的文章、灰色文獻(xiàn)以及已發(fā)表文章的參考文獻(xiàn)進(jìn)行額外的臨時(shí)搜索，以提取其他相關(guān)文獻(xiàn)，并確保搜索字符串的全面性。在回顧文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，就抗球蟲藥的價(jià)值、安全性和未來(lái)使用提出了總結(jié)和建議。

1 球蟲病及其防控措施

1.1 球蟲病的特性

球蟲病是由宿主特異性原生動(dòng)物和艾美屬寄生蟲引起的疾病。它會(huì)影響各類動(dòng)物物種，本文重點(diǎn)介紹的物種是家禽，尤其是肉雞，因?yàn)檫@類動(dòng)物是使用抗球蟲藥最多的物種。對(duì)家禽生產(chǎn)具有重大經(jīng)濟(jì)意義的球蟲種類包括：堆型艾美球蟲、巨型艾美球蟲和柔嫩艾美球蟲(黃羽雞還包括毒害艾美球蟲，譯者注)。球蟲的許多發(fā)育階段發(fā)生在家禽體內(nèi)或外部環(huán)境中。在宿主內(nèi)，球蟲發(fā)展成卵囊，然后通過(guò)家禽糞便排出。在環(huán)境中(通常在墊料中)并且在適宜溫度和濕度條件下，這種卵囊會(huì)發(fā)展成孢子化卵囊。孢子化卵囊可感染其他家禽，并且非常有耐受性，在環(huán)境中通常能存活數(shù)月。包括卵囊形成和孢子化在內(nèi)的生命周期大約為4 d～7 d。盡管許多感染呈亞臨床癥狀，但球蟲病的臨床癥狀通常包括腹瀉、生長(zhǎng)速度下降、采食量和飲水量減少、產(chǎn)蛋量下降以及死亡率提高。

1.2 球蟲病的發(fā)病率

艾美球蟲的流行取決于許多因素，例如物種、宿主動(dòng)物和周圍環(huán)境。盡管目前尚無(wú)關(guān)于球蟲病全球流行率的數(shù)據(jù)，但據(jù)估計(jì)它們普遍存在于全球家禽飼養(yǎng)環(huán)境中，其中臨床球蟲病發(fā)病率約為5%，亞臨床球蟲病發(fā)病率約為20%。不同國(guó)家進(jìn)行的各種研究估計(jì)了雞場(chǎng)和雞群球蟲病的患病率。例如，伊朗報(bào)告肉雞場(chǎng)亞臨床球蟲病的患病率為75%(n ＝120 個(gè)雞場(chǎng))，堆型艾美球蟲最流行(65.5%)。據(jù)報(bào)道，在羅馬尼亞的一項(xiàng)研究中，肉雞群和雞場(chǎng)水平的患病率分別高達(dá)91%(n ＝23 個(gè)雞群)和92%(n ＝12 個(gè)雞場(chǎng))。因此，有必要調(diào)查全球肉雞的球蟲病發(fā)生率，包括臨床型和亞臨床型。

1.3 球蟲病的危害

據(jù)聯(lián)合國(guó)糧食及農(nóng)業(yè)組織稱，到2050 年，家禽產(chǎn)量預(yù)計(jì)將增加一倍多。這主要是由于與其他食品生產(chǎn)動(dòng)物相比，家禽的飼料轉(zhuǎn)化率更高，肉質(zhì)更健康(低脂肪和高蛋白質(zhì)含量)以及由此產(chǎn)生的更高的消費(fèi)者需求；雞肉的成本相對(duì)較低，且生產(chǎn)時(shí)間較快。有效控制限制生產(chǎn)的關(guān)鍵疾病，例如壞死性腸炎和球蟲病，可大大降低雞肉的生產(chǎn)成本。球蟲病不僅會(huì)導(dǎo)致雞死亡和生長(zhǎng)受阻，還會(huì)降低肉和蛋白質(zhì)的產(chǎn)量，并影響肉的感官特性。

1995 年，僅在英國(guó)，球蟲病導(dǎo)致的損失估計(jì)達(dá)3 900 萬(wàn)英鎊。在這一損失中，17.5%是由預(yù)防和治療造成的，而80.5%是由增重下降和飼料轉(zhuǎn)化率變差的亞臨床效應(yīng)引起的。還有人估計(jì)，在由球蟲病造成的經(jīng)濟(jì)損失中，除了占比最大的生產(chǎn)損失外，主要是死亡造成的損失。由于自1995 年以來(lái)抗微生物藥物法規(guī)已經(jīng)發(fā)生了變化，并且隨著生產(chǎn)要素的改善和變化，有必要對(duì)當(dāng)今球蟲病引起的經(jīng)濟(jì)損失進(jìn)行重新分析。

1.4 抗球蟲藥

1.4.1 化學(xué)合成類抗球蟲藥

化學(xué)合成的抗球蟲藥包括氯苯胍、癸氧喹酯和地克珠利等。它們的作用機(jī)制是在球蟲侵入宿主的腸道細(xì)胞后破壞球蟲的細(xì)胞內(nèi)階段。持續(xù)使用化學(xué)合成類抗球蟲藥會(huì)導(dǎo)致耐藥性球蟲的產(chǎn)生，從而限制其有效性。

1.4.2 離子載體類抗球蟲藥

離子載體類抗球蟲藥的作用機(jī)理較復(fù)雜，并且不會(huì)像化學(xué)合成類抗球蟲藥那樣對(duì)球蟲產(chǎn)生高強(qiáng)度的選擇性壓力。另外，由于離子載體類抗球蟲藥的作用機(jī)理是針對(duì)子孢子(侵入宿主細(xì)胞前在腸腔中的生命階段)，它們不會(huì)完全殺滅球蟲。取而代之的是，它們?cè)试S低水平的球蟲在動(dòng)物中循環(huán)，從而在宿主體內(nèi)產(chǎn)生一定程度的免疫力。目前，家禽生產(chǎn)使用了6 種離子載體類抗球蟲藥：拉沙洛西、馬杜霉素、鹽霉素、莫能菌素、甲基鹽霉素和塞杜霉素(海南霉素只在國(guó)內(nèi)上市，譯者注)。

1.4.3 抗球蟲藥的應(yīng)用

全球家禽業(yè)都在大量使用抗球蟲藥預(yù)防球蟲病。2015 年，美國(guó)食品與藥品管理局在報(bào)告中指出，在美國(guó)所有非人醫(yī)上重要的抗菌藥物的銷售和分銷中，離子載體類抗球蟲藥占81%，總計(jì)4 740 615 kg。離子載體類抗球蟲藥作用于子孢子，因此確保它們始終存在于動(dòng)物腸道中尤為重要。如今，商業(yè)肉雞生產(chǎn)十分依賴抗球蟲藥的使用。

1.5 疫苗

第一種用于球蟲病控制的活疫苗開(kāi)發(fā)于60 年前。接種疫苗是種雞和蛋雞以及一些無(wú)抗生素養(yǎng)殖(Antibiotic-free Poultry，ABF) 或無(wú)抗生素飼養(yǎng)(Raised Without Antibiotics，RWA)肉雞預(yù)防球蟲病的主要方法。最近大量研究集中在疫苗開(kāi)發(fā)上，目前幾種活疫苗已經(jīng)上市銷售?；钜呙缬芍氯趸蛭粗氯醯逆咦踊涯抑瞥伞?/p>

接種疫苗可以作為控制商業(yè)肉雞生產(chǎn)中球蟲病的有效補(bǔ)充措施，在某些情況下，可以單獨(dú)使用(特別是在由于標(biāo)簽要求或其他零售政策而禁止使用抗球蟲藥的國(guó)家)。它們也可用于恢復(fù)球蟲對(duì)抗球蟲藥的敏感性。但是，Mathis 等(2014)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將疫苗與飼料中的離子載體類抗球蟲藥結(jié)合使用而不是單獨(dú)接種疫苗時(shí)，商業(yè)肉雞生產(chǎn)效率和免疫結(jié)果最好。

有關(guān)活疫苗的潛在擔(dān)憂包括生產(chǎn)成本以及對(duì)家禽腸道上皮細(xì)胞造成重大損害的風(fēng)險(xiǎn)。球蟲疫苗目前的另一個(gè)局限性是其使用方法，要確保每羽雞都接種同等劑量的疫苗是一種挑戰(zhàn)。如果不能保證每羽雞都接種同等劑量的疫苗，那么某些雞就有可能在環(huán)境中感染球蟲野毒株，這可能會(huì)導(dǎo)致接種疫苗的雞無(wú)法同步產(chǎn)生免疫力。采用墊料飼養(yǎng)的肉雞，接種球蟲疫苗后需要3～4 周才能產(chǎn)生完整的免疫力。因此，如果在21 d 之前免疫力不一致，雞群隨后更容易發(fā)生球蟲病和其他腸道疾病，例如壞死性腸炎。

1.6 替代產(chǎn)品和策略

已有一些研究公布了控制球蟲傳染的替代產(chǎn)品的使用效果，這些產(chǎn)品包括植物或真菌提取物、精油、類固醇、酵母、有機(jī)礦物質(zhì)和益生元(或益生菌)。使用植物和真菌提取物以及精油預(yù)防家禽感染球蟲是基于植物療法或芳香療法的原理。在動(dòng)物飼料中添加益生菌和益生元預(yù)防家禽感染球蟲，前提是它們可以促進(jìn)腸道有益菌的產(chǎn)生，這些細(xì)菌可以競(jìng)爭(zhēng)性地排斥球蟲病的繼發(fā)性病原菌，例如產(chǎn)氣莢膜梭菌。

盡管某些產(chǎn)品在體外試驗(yàn)中有功效，但它們?cè)趯?shí)際應(yīng)用中沒(méi)有直接的抗球蟲功效，很少有研究證明這些替代產(chǎn)品具有一致的田間功效(表1)?？骨蛳x藥的其他替代策略包括檢查宿主基因組學(xué)以篩選出抗性品種，以及嘗試實(shí)施嚴(yán)格的生物安全措施，如在連續(xù)的家禽生產(chǎn)批次之間更換墊料；這些措施與抗球蟲藥聯(lián)合使用可帶來(lái)一定的益處，不過(guò)這些措施不是僅針對(duì)球蟲病預(yù)防的。

2 法規(guī)情況

每個(gè)國(guó)家都有自己的抗球蟲藥和抗生素分類系統(tǒng)，這通常會(huì)在耐藥性方面引起人們對(duì)抗球蟲藥的混淆和誤解。此外，抗球蟲藥和抗微生物藥物的市場(chǎng)供應(yīng)狀況以及在某些ABF 和RWA 生產(chǎn)系統(tǒng)中是否允許使用它們，因國(guó)而異。

在歐洲，抗球蟲藥目前受到歐盟理事會(huì)第1831/2003/EC 號(hào)指令的管制，被列為飼料添加劑。根據(jù)該法律，通常將抗球蟲藥視為安全產(chǎn)品，并通過(guò)提供可接受的每日允許攝入量(Acceptable Daily Intake，ADI)和最高殘留限量(Maximum Residue Iimit，MRL)對(duì)其進(jìn)行密切地監(jiān)控。由于它們不被視為獸藥產(chǎn)品，不需要獸藥處方即可添加使用。歐盟委員會(huì)在2008 年發(fā)布的一份報(bào)告中指出，在現(xiàn)代家禽生產(chǎn)中，抗球蟲藥作為球蟲病的預(yù)防措施至關(guān)重要；其使用不會(huì)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；替代產(chǎn)品不能提供與抗球蟲藥相同的優(yōu)勢(shì)。2016 年1 月，歐洲獸醫(yī)聯(lián)合會(huì)發(fā)布了一份立場(chǎng)文件，要求歐盟委員會(huì)更新其2008 年報(bào)告，并修改第1831/2003/EC 號(hào)指令，要求使用獸藥處方才能使用所有抗球蟲藥。然而，獸醫(yī)顧問(wèn)協(xié)會(huì)提議不更改抗球蟲藥的法律類別，并發(fā)布立場(chǎng)文件支持其繼續(xù)作為飼料添加劑，以優(yōu)化家禽業(yè)的球蟲病控制。

在美國(guó)，抗球蟲藥也被類似地歸入飼料添加劑，并且不需要獸醫(yī)處方。美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)(Code of Federal Regulations，CFR)同樣含有針對(duì)每種抗球蟲藥的ADI 和MRL 的詳細(xì)規(guī)范，該規(guī)范在聯(lián)邦法規(guī)法典第21 篇第556 部分中進(jìn)行了概述。抗球蟲藥的分類和使用政策在全球不同區(qū)域之間差異更大。

2.1 加強(qiáng)對(duì)抗球蟲藥的獸醫(yī)監(jiān)督

加強(qiáng)獸藥獸醫(yī)監(jiān)督的想法已被提出，原因有幾個(gè)，包括對(duì)藥物殘留和公眾健康影響的關(guān)注，以及對(duì)球蟲和細(xì)菌耐藥性的關(guān)注。但是，此類政策的更改可能無(wú)法達(dá)到預(yù)期的結(jié)果，并且會(huì)對(duì)家禽業(yè)產(chǎn)生意想不到的重要影響。如果限制將離子載體類抗球蟲藥用作球蟲病的預(yù)防措施，預(yù)計(jì)會(huì)增加用于治療壞死性腸炎的抗生素。在這種情況下，(與抗球蟲藥不同)這些治療需要使用的大多數(shù)藥物被歸類為人醫(yī)上重要的抗微生物藥物，因此與抗球蟲藥相比，其對(duì)人體健康具有更大的影響。近年來(lái)，許多國(guó)家已成功減少家禽生產(chǎn)中抗微生物藥物的總使用量，如果通過(guò)立法限制抗球蟲藥的使用，這種進(jìn)步可能會(huì)失去，例如，行業(yè)為減少處方中的抗生素使用量而做出的共同努力，奧地利在2011—2015 年已將家禽業(yè)的抗生素總使用量減少了45%。

此外，在一些獸醫(yī)獨(dú)立于飼料生產(chǎn)商運(yùn)營(yíng)的地區(qū)，采用新的要求獸醫(yī)處方使用抗球蟲藥的法規(guī)，可能會(huì)干擾用于球蟲病控制的輪換計(jì)劃，從而損害這些產(chǎn)品的功效。另外，對(duì)于家禽飼料廠而言，在物流方面也將面臨巨大挑戰(zhàn)。在世界某些地區(qū)，飼料廠不是為生產(chǎn)處方藥飼料而設(shè)計(jì)或獲得許可的(M Glatzl，個(gè)人溝通)。

3 抗球蟲藥的安全性

3.1 安全保證和可追溯性

在抗球蟲藥生產(chǎn)過(guò)程中建立安全保證和可追溯體系，以確保滿足動(dòng)物飼料鏈的安全標(biāo)準(zhǔn)，從而保證人類的食品安全。許多國(guó)家的立法者都鼓勵(lì)在生產(chǎn)過(guò)程中制定良好的管理規(guī)范指南。例如，在歐洲，歐盟委員會(huì)第183/2005/EC 號(hào)指令的第21 條和第22 條對(duì)此進(jìn)行了表述，并據(jù)此制定了《歐洲飼料制造商指南》(European Feed Manufactures Guide，EFMC)，以促進(jìn)工業(yè)化生產(chǎn)配合飼料和預(yù)混料的良好操作規(guī)范。EFMC 包含與飼料安全相關(guān)的元素，需要將這些元素納入適用于配合飼料和預(yù)混料生產(chǎn)商的任何操作規(guī)范中。一些必需的元素包括：基于危害分析關(guān)鍵控制點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)分析；完整的追溯系統(tǒng)，包括詳細(xì)的記錄保存程序；詳細(xì)的采樣計(jì)劃，包括統(tǒng)一的采樣方法和樣品存儲(chǔ)；投訴和召回程序；書面程序和審查程序。這些元素對(duì)飼料原料的采購(gòu)、生產(chǎn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸和分配至關(guān)重要。

3.2 肉制品中的化學(xué)藥物殘留和消費(fèi)者健康

化學(xué)藥品殘留物被定義為“在施用或接觸后的某個(gè)時(shí)間，特別是在屠宰時(shí)，在(動(dòng)物)身體的一個(gè)或多個(gè)組織中存在的化學(xué)藥物”。肉中的化學(xué)藥品殘留物可能會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)，或具有藥理或毒性作用，從而威脅人類健康。國(guó)際機(jī)構(gòu)，如食品法典委員會(huì)(Codex)，已建立所有國(guó)家都可以使用的MRL。許多國(guó)家也制定了本國(guó)的MRL 監(jiān)管程序，其定義為“從動(dòng)物獲得的食品中(由適當(dāng)?shù)墓芾頇C(jī)構(gòu)接受的)MRL”。本文將在第3.3 節(jié)中進(jìn)一步討論對(duì)MRL 的監(jiān)控。

一些研究報(bào)道了家禽體內(nèi)殘留抗球蟲藥的事實(shí)。家禽生產(chǎn)中如果使用抗球蟲藥，理論上無(wú)法獲得零殘留水平；然而，如果能夠嚴(yán)格遵照休藥期，則可以使藥物的殘留量低于最高殘留限量，有效消除潛在的人為風(fēng)險(xiǎn)。

人們還擔(dān)心抗球蟲藥交叉污染非目標(biāo)飼料和組織。然而，正如歐洲食品安全局通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究所確定的那樣，這不太可能會(huì)威脅人類健康。許多地區(qū)以10 μg/kg 的水平為動(dòng)物組織中藥物殘留不合格限量。通過(guò)回顧動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和組織分析，人們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)被測(cè)抗球蟲藥的陽(yáng)性樣品發(fā)生率均低于2%，因此仍遠(yuǎn)低于每一種抗球蟲藥所需的超過(guò)ADI 的攝入量。

3.3 監(jiān)管機(jī)構(gòu)和藥殘監(jiān)測(cè)

為了確保商業(yè)生產(chǎn)上抗球蟲藥使用過(guò)程中的安全性和有效性，許多監(jiān)管機(jī)構(gòu)，例如歐洲委員會(huì)，都設(shè)有肉類藥殘監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。例如，建立食品和飼料快速預(yù)警系統(tǒng)，國(guó)家主管部門每天在平臺(tái)上報(bào)告發(fā)現(xiàn)的有關(guān)危險(xiǎn)產(chǎn)品的信息。同樣，美國(guó)農(nóng)業(yè)部通過(guò)定期檢查肉類樣品監(jiān)測(cè)藥殘。這兩個(gè)地區(qū)的相關(guān)管理部門都對(duì)任何違反安全殘留限量的情況進(jìn)行全面調(diào)查，所有有問(wèn)題的禽類都會(huì)在流通鏈中扣留。歐洲食品安全局報(bào)告了2015 年所有違規(guī)行為的結(jié)果摘要。根據(jù)這份報(bào)告，在從家禽抽取的所有樣本中，只有0.1%的樣本檢測(cè)結(jié)果不合格(抗球蟲藥僅占該0.1%中的26%)。

3.4 微生物耐藥性

3.4.1 寄生蟲耐藥性

長(zhǎng)期使用抗球蟲藥導(dǎo)致球蟲對(duì)所有市售抗球蟲藥產(chǎn)生耐藥性。在某些情況下，例如喹諾酮類和吡啶類抗球蟲藥可以很快誘導(dǎo)球蟲產(chǎn)生耐藥性。在其他情況下，耐藥性的發(fā)展需要花費(fèi)數(shù)年的時(shí)間，如離子載體類抗球蟲藥，盡管有耐藥性的現(xiàn)象出現(xiàn)，但對(duì)球蟲病控制(的良好現(xiàn)狀)并未產(chǎn)生很大影響，部分原因是耐藥性允許滴漏性感染的發(fā)生，這對(duì)家禽產(chǎn)生免疫力很重要。例如，在英國(guó)的一家雞場(chǎng)，當(dāng)用癸氧喹酯控制球蟲時(shí)，多種艾美球蟲屬的球蟲都產(chǎn)生明顯的耐藥性，然而，并未發(fā)生臨床球蟲病，耐藥性球蟲的循環(huán)繼續(xù)刺激宿主的免疫力，未發(fā)現(xiàn)對(duì)動(dòng)物健康的不利影響。

在雞籠中進(jìn)行的體內(nèi)抗球蟲敏感性測(cè)試(Anticoccidial Sensitivity Testing，AST) 被廣泛用于試驗(yàn)研究中，以預(yù)測(cè)抗球蟲藥的功效。盡管AST 通常用于測(cè)試球蟲對(duì)化學(xué)合成類抗球蟲藥的耐藥性，但是AST 方法在預(yù)測(cè)離子載體類抗球蟲藥的功效時(shí)存在局限性。這些局限性是由于離子載體類抗球蟲藥擁有獨(dú)特的作用機(jī)理，AST 測(cè)試時(shí)常用大量球蟲卵囊誘導(dǎo)感染，并且試驗(yàn)期很短，使家禽的免疫應(yīng)答無(wú)法發(fā)揮作用?；瘜W(xué)合成類抗球蟲藥具有非常特定的作用機(jī)制，常作用于生化代謝途徑中的某個(gè)點(diǎn)，這使球蟲會(huì)隨著時(shí)間的推移產(chǎn)生抗性基因突變，從而繞過(guò)這一特定作用位點(diǎn)。相反，離子載體類抗球蟲藥具有非常廣泛和復(fù)雜的作用機(jī)理，因此，研究認(rèn)為其不會(huì)對(duì)球蟲產(chǎn)生與化學(xué)合成類抗球蟲藥相同高度的選擇性壓力。在田間條件下進(jìn)行的多項(xiàng)研究證明了離子載體類抗球蟲藥(如莫能菌素)的長(zhǎng)期功效。

3.4.2 細(xì)菌耐藥性

近年來(lái)，人們也對(duì)與離子載體類抗球蟲藥接觸的細(xì)菌是否會(huì)產(chǎn)生耐藥性產(chǎn)生了擔(dān)憂。當(dāng)前的研究正在調(diào)查離子載體類抗球蟲藥是否會(huì)使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，以及對(duì)離子載體類抗球蟲藥具有抗性的細(xì)菌是否有可能會(huì)發(fā)展出對(duì)人類醫(yī)學(xué)中使用的抗菌藥物的耐藥性機(jī)制。離子載體類抗球蟲藥通過(guò)干擾離子運(yùn)輸系統(tǒng)導(dǎo)致球蟲孢子死亡，艾美球蟲對(duì)此作用敏感。但是，大多數(shù)革蘭陰性菌不允許疏水性離子載體類抗球蟲藥物分子穿過(guò)其細(xì)胞壁，因此對(duì)離子載體類抗球蟲藥不敏感。這導(dǎo)致離子載體類抗球蟲藥對(duì)革蘭陰性菌缺乏產(chǎn)生任何抗性的選擇性壓力。

革蘭陽(yáng)性菌(如腸球菌)的細(xì)胞壁對(duì)離子載體類抗球蟲藥的通透性較好，因此易受離子載體類抗球蟲藥的影響。Nilsson 等(2012)發(fā)現(xiàn)，在對(duì)瑞典肉雞中耐萬(wàn)古霉素腸球菌(Vancomycin-Resistant Enterococcus,VRE)的遺傳多樣性調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，離子載體類抗球蟲藥的敏感性略有下降，在某些情況下甲基鹽霉素隨萬(wàn)古霉素耐藥性轉(zhuǎn)移。這是基于以下觀察的結(jié)果：在某些情況下，可轉(zhuǎn)移的糞腸球菌質(zhì)粒既賦予了萬(wàn)古霉素抗性，又降低了其對(duì)甲基鹽霉素的敏感性。一個(gè)編碼轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，ATP 結(jié)合蛋白和ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ATP-Binding Cassette transporter) 通透酶的基因盒決定簇也得到了該研究小組的初步確定，該決定簇會(huì)影響細(xì)菌對(duì)對(duì)甲基鹽霉素的敏感性。但是，挪威研究人員發(fā)現(xiàn)，在使用不同的培養(yǎng)基時(shí)，這些基因的存在不會(huì)改變細(xì)菌的敏感性。瑞典研究人員發(fā)現(xiàn)敏感性降低的幅度很小，含有這些基因的菌株的最小抑菌濃度(Minimum Inhibitory Concentration，MIC) 與野生型菌株的MIC 重疊。腸球菌并未形成對(duì)甲基鹽霉素的真正抗性。此外，在瘤胃培養(yǎng)以及使用暴露于莫能菌素的牛體內(nèi)分離物的研究也調(diào)查了使用離子載體類抗球蟲藥對(duì)腸球菌耐藥性發(fā)展的潛在影響，但未發(fā)現(xiàn)任何對(duì)離子載體類抗球蟲藥耐藥的腸球菌分離株。在感染腸球菌的肉雞分離物中也報(bào)告了類似的結(jié)果，這些雞采食了各種日糧添加劑，包括離子載體類抗球蟲藥。研究人員得出的結(jié)論是，日糧添加劑與人類醫(yī)學(xué)相關(guān)的抗性基因的發(fā)展之間沒(méi)有相關(guān)性。

3.5 環(huán)境

由于檢測(cè)方法的進(jìn)步和對(duì)環(huán)境污染的日益關(guān)注，最近有研究調(diào)查了抗球蟲藥在土壤和地表水中的潛在毒性作用。減少家禽生產(chǎn)中環(huán)境污染的現(xiàn)行做法包括在施糞后通過(guò)添加土壤來(lái)減輕糞便中抗球蟲藥的任何潛在毒性水平。同樣，稀釋糞肥已被證明可以最大限度地減少進(jìn)入地表水的藥物量。在施糞前對(duì)糞便進(jìn)行堆肥可進(jìn)一步降低環(huán)境污染的風(fēng)險(xiǎn)。

考慮到離子載體類抗球蟲藥的作用機(jī)理及其對(duì)陽(yáng)離子跨細(xì)胞膜運(yùn)輸?shù)挠绊懀芯咳藛T曾推測(cè)它們可能會(huì)通過(guò)鎘和鉛的生物蓄積對(duì)陸生無(wú)脊椎動(dòng)物產(chǎn)生潛在影響。有關(guān)莫能菌素和拉沙洛西對(duì)木虱、跳蟲和腸線蟲影響的試驗(yàn)研究表明，受離子載體類抗球蟲藥污染的糞肥在自然條件下不太可能對(duì)這些無(wú)脊椎動(dòng)物產(chǎn)生此類影響。同樣，在評(píng)估莫能菌素對(duì)水生植物的毒性作用時(shí)，McGregor、Solomon 和Hanson(2007) 在調(diào)查莫能菌素對(duì)漂浮和浸沒(méi)的淡水植物的影響時(shí)，與未暴露的對(duì)照生物幾乎沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著差異。

4 抗球蟲藥對(duì)家禽可持續(xù)生產(chǎn)的價(jià)值

抗球蟲藥的使用有利于可持續(xù)發(fā)展的三個(gè)支柱，包括社會(huì)、經(jīng)濟(jì)和環(huán)境，從而或優(yōu)化家禽生產(chǎn)。

4.1 社會(huì)可持續(xù)性

4.1.1 動(dòng)物健康和福利

預(yù)防性使用抗球蟲藥會(huì)對(duì)家禽的腸道健康產(chǎn)生有益的影響，因?yàn)榍蛳x病會(huì)嚴(yán)重改變腸腔中的微生物環(huán)境，中斷消化過(guò)程，并引起廣泛性組織損傷(腸道病變)，如果不及時(shí)治療會(huì)導(dǎo)致家禽死亡。許多球蟲感染呈亞臨床型，因此很難在疾病發(fā)展惡化、動(dòng)物福利問(wèn)題顯現(xiàn)以及球蟲卵囊排出引起其他雞感染之前對(duì)其進(jìn)行診斷和恰當(dāng)?shù)闹委?。此外，球蟲病的病史使雞更容易受到沙門菌病和壞死性腸炎等其他疾病的影響。沙門菌病主要代表食品安全問(wèn)題，在人類上會(huì)引起嚴(yán)重的食源性疾病，并且在發(fā)展中國(guó)家和發(fā)達(dá)國(guó)家都顯示出相當(dāng)大的全球疾病負(fù)擔(dān)。壞死性腸炎對(duì)雞群非常有害，由于其突然和嚴(yán)重的發(fā)作以及診斷的挑戰(zhàn)，常常導(dǎo)致感染雞出現(xiàn)很高的死亡率。Lanckriet 等(2010)測(cè)試了離子載體類抗球蟲藥對(duì)壞死性腸炎的預(yù)防作用，發(fā)現(xiàn)與非藥物對(duì)照組相比，日糧中添加拉沙洛西、鹽霉素、甲基鹽霉素和馬杜霉素能顯著減少壞死性腸炎發(fā)病雞的數(shù)量。

抗球蟲藥進(jìn)一步減輕了與濕墊料有關(guān)的動(dòng)物健康和福利問(wèn)題。人們認(rèn)為球蟲病是造成墊料潮濕的主要病因，因?yàn)樗鼤?huì)導(dǎo)致糞便排泄增加。與肉雞生產(chǎn)系統(tǒng)中墊料水分增加有關(guān)的主要問(wèn)題之一是足墊炎(燃腳)，它表現(xiàn)為足墊皮膚潰瘍和纖維組織變黑。潮濕的墊料還會(huì)引起跗關(guān)節(jié)腫脹、胸囊腫、采食量降低和營(yíng)養(yǎng)不良。此外，濕墊料還是食源性人畜共患病原體(如沙門菌)的理想生長(zhǎng)環(huán)境。

4.1.2 無(wú)抗生素生產(chǎn)

隨著人們對(duì)抗生素耐藥性的關(guān)注日益增加，研究人員和生產(chǎn)者對(duì)無(wú)抗生素生產(chǎn)和替代產(chǎn)品的研究和消費(fèi)需求也在增加。盡管這種生產(chǎn)看起來(lái)似乎可以消除病原體的耐藥性問(wèn)題，但它對(duì)動(dòng)物的健康和福利、環(huán)境以及經(jīng)濟(jì)效益都有必然的影響。

Gaucher 等(2015) 研究了無(wú)抗生素生產(chǎn)對(duì)動(dòng)物生長(zhǎng)性能、腸道健康和微生物含量的影響。這種無(wú)抗生素生產(chǎn)方式包括不使用含抗菌藥和抗球蟲藥的日糧來(lái)飼養(yǎng)雞，在孵化場(chǎng)使用以精油為基礎(chǔ)的替代品和球蟲疫苗免疫。研究人員發(fā)現(xiàn)，無(wú)抗生素生產(chǎn)方式使墊料含水量顯著增加，并增加亞臨床腸炎和壞死性腸炎的發(fā)生率。Salois 等(2017)也發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)生產(chǎn)方式相比，無(wú)抗生素生產(chǎn)中發(fā)生角膜灼傷、燃腳和氣囊炎的風(fēng)險(xiǎn)更高。不使用抗生素會(huì)導(dǎo)致雞對(duì)球蟲疫苗的依賴，但疫苗有其局限性，正如第1.5 節(jié)所述。

4.2 經(jīng)濟(jì)的可持續(xù)性

如第4.1.1 節(jié)所述，抗球蟲藥對(duì)動(dòng)物健康和福利有許多好處，它可以降低動(dòng)物的發(fā)病率和死亡率。因此，用抗球蟲藥進(jìn)行生產(chǎn)只需飼養(yǎng)更少的雞即可滿足當(dāng)前的全球肉類供應(yīng)。此外，不使用抗生素或抗球蟲藥生產(chǎn)的每噸飼料的成本較高，因?yàn)樾枰谌占Z中添加多種替代產(chǎn)品或營(yíng)養(yǎng)品(例如益生菌、有機(jī)酸和疫苗)來(lái)促進(jìn)家禽的腸道健康，從而產(chǎn)生額外成本，以替代抗球蟲藥和抗生素的功能。此外，利用無(wú)抗生素生產(chǎn)系統(tǒng)飼養(yǎng)的家禽通常需要更高質(zhì)量和更易消化的蛋白質(zhì)和脂肪來(lái)源，以替代在常規(guī)環(huán)境中使用的更具成本效益的飼料原料，例如禽類脂肪和禽肉粉(M Salois，個(gè)人交流)。家禽生產(chǎn)者增加的生產(chǎn)成本可能會(huì)導(dǎo)致禽肉價(jià)格上漲，從而對(duì)普通消費(fèi)者產(chǎn)生影響，這對(duì)當(dāng)今的市場(chǎng)需求而言，不用抗球蟲藥的生產(chǎn)對(duì)大部分消費(fèi)者來(lái)說(shuō)是負(fù)擔(dān)不起的。

4.3 環(huán)境的可持續(xù)性

使用抗球蟲藥可以進(jìn)一步降低肉雞生產(chǎn)對(duì)環(huán)境的影響，并通過(guò)優(yōu)化飼料使用效率和減少糞便來(lái)改善環(huán)境的可持續(xù)性。考慮到肉雞生產(chǎn)的價(jià)值鏈，飼料的供應(yīng)是迄今為止最重要的能源使用和排放的來(lái)源。在預(yù)測(cè)美國(guó)肉雞生產(chǎn)生命周期對(duì)環(huán)境的影響的評(píng)估中，Pelletier(2008)發(fā)現(xiàn)，“飼料供應(yīng)在供應(yīng)鏈能源使用量中占80%，在溫室氣體排放量中占82%，在臭氧消耗物排放量中占98%，在酸化排放量中96%，以及在富營(yíng)養(yǎng)物排放量中占97%，與從孵化場(chǎng)到雞場(chǎng)的家禽生產(chǎn)相關(guān)”。通過(guò)預(yù)防動(dòng)物疾病和死亡，抗球蟲藥的使用對(duì)家禽飼料具有穩(wěn)定作用，可減少飼料生產(chǎn)對(duì)環(huán)境的負(fù)面影響。

此外，與100%無(wú)抗生素生產(chǎn)相比，停用非人醫(yī)重要的抗菌藥，不使用人醫(yī)上重要的抗生素，但仍允許使用離子載體類抗球蟲藥的商業(yè)家禽生產(chǎn)系統(tǒng)在經(jīng)濟(jì)和環(huán)境上更具可持續(xù)性。這是通過(guò)減少飼料、土地和水的使用，以及減少糞便排放和降低整體生產(chǎn)成本來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

5 總結(jié)和建議

通過(guò)總結(jié)最近的文獻(xiàn)，很明顯在現(xiàn)代家禽生產(chǎn)中使用抗球蟲藥作為球蟲病的預(yù)防措施是一種很有價(jià)值的方法。通過(guò)預(yù)防全球家禽養(yǎng)殖場(chǎng)中常見(jiàn)的由球蟲引起的疾病，抗球蟲藥是動(dòng)物健康和福利的主要貢獻(xiàn)者。離子載體類抗球蟲藥的發(fā)現(xiàn)使家禽業(yè)在疾病預(yù)防、生產(chǎn)效率的提高和環(huán)境的可持續(xù)性方面取得了重大進(jìn)展。如果不繼續(xù)使用這些產(chǎn)品，將無(wú)法滿足人口增長(zhǎng)對(duì)家禽產(chǎn)品消費(fèi)需求的預(yù)期增長(zhǎng)。如果禁止或限制抗球蟲藥在家禽生產(chǎn)中的應(yīng)用，生產(chǎn)者的經(jīng)濟(jì)效益、消費(fèi)者持續(xù)獲得負(fù)擔(dān)得起的和安全的家禽產(chǎn)品、環(huán)境的可持續(xù)性以及家禽的健康和福利都將受到影響。

有證據(jù)表明，監(jiān)測(cè)藥物殘留、建立安全的殘留物限量以及評(píng)估環(huán)境污染的風(fēng)險(xiǎn)且得到安全有效管理，確保了使用抗球蟲藥生產(chǎn)的家禽產(chǎn)品的安全。雖然人醫(yī)上重要的抗菌藥導(dǎo)致的微生物耐藥性是公認(rèn)的公共衛(wèi)生問(wèn)題，但根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，抗球蟲藥并不屬于此類，也未助長(zhǎng)該問(wèn)題。此外，限制抗球蟲藥的使用會(huì)提高肉雞腸道疾病的發(fā)病率，增加人醫(yī)上重要的抗菌藥的使用量。因此，未來(lái)有關(guān)使用抗球蟲藥的立法變化應(yīng)考慮公共衛(wèi)生問(wèn)題、經(jīng)濟(jì)和環(huán)境的可持續(xù)性以及動(dòng)物健康需求之間的平衡。