亞臨床甲狀腺功能減退癥對習(xí)慣性流產(chǎn)史患者再次妊娠結(jié)局的影響分析

張 麗 胡新欣

深圳市坪山區(qū)婦幼保健院檢驗科，廣東深圳 518122

習(xí)慣性流產(chǎn)（recurrent pregnancy loss，RPL）被定義為自然流產(chǎn)連續(xù)發(fā)生3次及以上，臨床上育齡女性中發(fā)生率約為1%，屬于多因素異質(zhì)性疾病，致病因素包含親代染色體結(jié)構(gòu)重排、免疫因素（如抗磷脂綜合征）、凝血因素（遺傳性或獲得性）、解剖因素（子宮發(fā)育異常）、內(nèi)分泌異常（生殖激素、甲狀腺素）[1-3]。此外，臨床上有2%～3%孕婦患有甲狀腺功能減退癥（甲減），其中被定義為血清促甲狀腺激素（TSH）輕度升高而甲狀腺激素正常的亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SCH）約占2/3[4]，目前涉及甲狀腺功能減退癥的婦產(chǎn)結(jié)局研究相對較多[5-6]，而關(guān)于SCH與RPL患者相關(guān)研究相對較少。鑒于此，本研究探討了習(xí)慣性流產(chǎn)患者SCH患病率并分析其對患者再次妊娠結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對2018年1月至2019年12月在深圳市坪山區(qū)婦幼保健院（我院）就診的726例RPL患者進行跟蹤分析，妊娠結(jié)局相關(guān)數(shù)據(jù)收集截至2018年12月。本研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準，且在資料、數(shù)據(jù)收集等方面獲得我院相關(guān)科室領(lǐng)導(dǎo)的許可和患者知情同意，同時本研究涉及的相關(guān)人員承諾在資料收集、處理過程中對患者信息保密。

1.2 方法

1.2.1 患者基本信息收集 根據(jù)患者初診病例收集年齡、身高、體重、流產(chǎn)次數(shù)（本研究前）、習(xí)慣性流產(chǎn)原因等一般信息。

1.2.2 患者二次篩選 根據(jù)患者習(xí)慣性流產(chǎn)原因，對患者進行二次篩選，即排除前期經(jīng)確診RPL常見原因（血栓因素、子宮異常等）的患者（圖1），并通過Excel軟件保存相關(guān)數(shù)據(jù)。

圖1 研究對象篩選流程圖

1.2.3 甲狀腺激素檢查 晨起空腹狀態(tài)下抽取患者靜脈血4 ml ，精置2 h后取上層血清于離心管內(nèi)離心；采用化學(xué)發(fā)光酶免疫分析法（CLEIA）測定血清 TSH、FT3、FT4、T3、T4，其中參考美國臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會/美國甲狀腺協(xié)會（AACE/ATA）TSH提出的有關(guān)SCH診斷指南之TSH參考值：0.3～4.5 mIU/ml；患者FT4正常、TSH升高，考慮患有亞臨床甲減；患者FT4降低、TSH升高考慮患有甲減[7]。

1.2.4 患者分組及結(jié)果分析 根據(jù)甲狀腺激素檢查情況，排除甲減患者，將剩余患者分為甲狀腺功能正常組和SCH組（圖1）；分析兩組再次妊娠結(jié)局，包括自然流產(chǎn)、人工流產(chǎn)、早產(chǎn)、足月分娩以及胎兒相關(guān)情況。此外，為確保結(jié)果分析不收干擾，僅對患者甲狀腺激素檢查后第一次妊娠結(jié)局進行分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

使用Excel軟件保存所有收集的數(shù)據(jù)，通過SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以（x±s）的形式表示，行t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]的形式表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象一般情況

726例RPL史患者，經(jīng)二次篩選即排除RPL常見原因后剩余456例，其中SCH 78例（17.11%），余337例（73.90%）甲狀腺功能正常。見表1。

表1 456例患者基線特征

SCH組、甲狀腺機能正常組患者年齡、流產(chǎn)次數(shù)、BMI、再次妊娠人數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；SCH組血清TSH水平、ANA陽性率顯著高于甲狀腺功能正常組（P＜0.05）。

456例RPL患者中，215例（47.15%）再次妊娠（均為單胎妊娠），且SCH組、甲狀腺功能正常組再次妊娠人數(shù)分別為43例（55.13%）、172例（51.04%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

由表2可知，兩組血清TSH水平、ANA陽性率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 215例再次妊娠患者基線特征

2.2 215例患者再次妊娠結(jié)局

215例再次妊娠患者中，SCH組自然流產(chǎn)發(fā)生率遠高于甲狀腺功能正常組，足月分娩發(fā)生率遠低于甲狀腺功能正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。SCH組胎兒宮內(nèi)生長受限、胎盤早剝、新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率、低體重兒出生率明顯高于甲狀腺功能正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表3 SCH組、甲狀腺功能正常組再次妊娠結(jié)局比較[n（%）]

表4 SCH組、甲狀腺功能正常組再次妊娠患者胎兒結(jié)局比較[n（%）]

3 討論

RPL是妊娠早期最常見并發(fā)癥之一，致病因素多且復(fù)雜（內(nèi)分泌因素、免疫因素等）[8]，有研究表明習(xí)慣性流產(chǎn)患者再次妊娠后自然流產(chǎn)率為20%～30%[9-10]。妊娠期孕婦通過β-人絨毛膜促性腺激素刺激甲狀腺TSH受體進而直接刺激甲狀腺合成并分泌甲狀腺激素，增加T4水平，機體為保持妊娠期血清T4水平，甲狀腺會不斷釋放T4[11]，然而對于SCH合并習(xí)慣性流產(chǎn)史患者而言，妊娠期這一系列需求的增加和相應(yīng)激素的釋放極有可能掩蓋甲狀腺功能減退癥狀[12]。目前關(guān)于孕產(chǎn)婦甲狀腺功能的相關(guān)研究較多，而涉及RPL患者SCH的研究鮮少，故而筆者想以RPL患者為研究主體，探討RPL患者患者SCH發(fā)生率及再次妊娠結(jié)局。

本研究分析SCH合并RPL患者與甲狀腺功能正常RPL患者再次妊娠結(jié)局。結(jié)果顯示SCH組、甲狀腺功能正常組再次妊娠人數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)差異，但是SCH組再次妊娠患者自然流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長受限、胎盤早剝、新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率以及低體重兒出生率遠高于甲狀腺功能正常組，而足月分娩出現(xiàn)率遠低于甲狀腺功能正常組。Nelson等[13]的研究也表明，SCH會增加不良圍生期結(jié)局的風險，并且Casey等[14]認為SCH會增加新生兒呼吸窘迫綜合征、胎盤早剝的發(fā)生率。因為正常情況下孕婦分泌甲狀腺激素有利于胎兒正常生長、大腦發(fā)育等，而對于SCH患者而言雖血甲狀腺激素正常，但是血清中促甲狀腺激素水平呈輕度升高趨勢，母體甲狀腺功能的減退會直接影響胎兒正常生長發(fā)育所需的甲狀腺激素，進而導(dǎo)致發(fā)育遲緩、胎盤早剝、流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局[15]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，SCH組與甲狀腺功能正常組ANA陽性率存在顯著差異，這可能是因為甲狀腺功能不全與自身免疫異常存在一定的聯(lián)系，并且這種聯(lián)系對維持妊娠有負面影響，此外甲狀腺自身免疫伴或不伴甲狀腺功能不全常與其他自身免疫疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、肖格倫綜合征等）同時出現(xiàn)[16]，而自身免疫性甲狀腺疾病會增加ANA陽性率[17-18]。

本研究最大的缺陷在于樣本量偏小，其次未能對胎兒長期臨床結(jié)局進行分析。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，SCH對RPL患者再次妊娠結(jié)局具有不良影響，這與孫笑等[19]的研究結(jié)果稍有不同，可能存在以下幾個原因：首先本研究選取的患者本身存在多因素導(dǎo)致的習(xí)慣性流產(chǎn)，其次病例來自不同地區(qū)，有可能存在對患者非妊娠期SCH重視度不夠進而導(dǎo)致再次妊娠期病情發(fā)展為甲減，故而進一步對妊娠結(jié)局造成了不良影響。

總之，SCH可增加習(xí)慣性流產(chǎn)史患者再次妊娠不良結(jié)局發(fā)生率，臨床上應(yīng)重視SCH的早期篩查、診斷、治療，同時對于SCH患者應(yīng)強調(diào)嚴格遵醫(yī)囑的重要性，以改善再次妊娠結(jié)局。