玻璃體腔注射貝伐單抗和雷珠單抗治療1型ROP療效的Meta分析

曹榮霞，李雁杰，劉為曬，白子超，楊柳森，李 鮮

0引言

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是世界范圍內(nèi)主要的兒童致盲性眼病之一[1]。嚴(yán)重的ROP可引起視網(wǎng)膜脫離，導(dǎo)致視力喪失。全球平均每年約有28300～45600例嬰幼兒被診斷為與ROP相關(guān)的不可逆性視力損害[2]。ROP 的發(fā)病機(jī)制包括兩個階段，第一階段發(fā)生在矯正胎齡約為22～30wk，這一階段早產(chǎn)兒處于相對高氧的環(huán)境，并且VEGF分泌減少；第二階段發(fā)生在矯正胎齡約為31～44wk，早產(chǎn)兒這一階段處于相對缺氧的環(huán)境，VEGF分泌增加。所以，對于ROP的抗VEGF治療需要掌握合適的時機(jī)，以達(dá)到預(yù)期治療目的[3-4]。

ROP作為一種新生血管性眼底病變，其治療方式也經(jīng)歷了從冷凍治療到激光治療的變革。以上治療方法均通過破壞新生血管區(qū)視網(wǎng)膜來達(dá)到減少VEGF產(chǎn)生的目的，進(jìn)而阻止疾病的進(jìn)一步進(jìn)展[5]。隨著抗VEGF治療眼底新生血管疾病的廣泛應(yīng)用，抗VEGF藥物在ROP的治療中也逐步開展。2011年，BEATROP(Bevacizumab Eliminates the Angiogenic Threat of Retinopathy of Prematurity)研究首次提出玻璃體腔注射貝伐單抗(intravitreal bevacizumab，IVB)的治療方法可以消退ROP的新生血管，與傳統(tǒng)的激光治療相比，經(jīng)過這種治療ROP有明顯更低的復(fù)發(fā)率[3]。盡管目前激光治療仍為ROP治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于激光治療具有視野損害、術(shù)后高度近視發(fā)生率高及全身麻醉手術(shù)風(fēng)險等副作用[6-7]。所以，抗VEGF藥物治療ROP也逐漸被廣泛應(yīng)用于臨床中[8-9]。目前，臨床工作中廣泛應(yīng)用的抗VEGF藥物主要包括：雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普、康柏西普等。本文評價IVB和玻璃體腔注射雷珠單抗(intravitreal ranibizumab，IVR)治療1型ROP的療效。

1資料和方法

1.1資料由兩名研究員分別通過計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、the Cochrane Library、CQVIP、CBM、OVID、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2020-04-01。在PubMed數(shù)據(jù)庫中具體檢索策略為:(“retinopathy of prematurity”or“ROP”),and (“bevacizumab”or“avastin”or“intravitreal of bevacizumab”or“IVB”),and (“ranibizumab”or“l(fā)ucentis”or“intravitreal of ranibizumab”or“IVR”)。中國知網(wǎng)的檢索關(guān)鍵詞包括：早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、貝伐單抗、雷珠單抗。使用EndNote X7對文獻(xiàn)進(jìn)行管理。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)早產(chǎn)兒出生體質(zhì)量≤1500g，或孕期≤30wk[10]；(2)ROP治療標(biāo)準(zhǔn)為ETROP[4]研究提出的1型ROP，具體為：Ⅰ區(qū)有附加病變的任何期ROP，Ⅰ區(qū)3期有或無附加病變，Ⅱ區(qū)2期或3期有附加病變的ROP；(3)比較IVB和IVR對1型ROP治療作用的隨機(jī)對照研究或者非隨機(jī)對照研究(病例對照研究)；(4)研究至少包括一種以下結(jié)局指標(biāo)：再治療率、完全血管化比例、等效球鏡度數(shù)(spherical equivalent，SE)；(5)納入研究的貝伐單抗和雷珠單抗治療劑量具體為：貝伐單抗：0.625mg/0.025mL，雷珠單抗：0.25mg/0.025mL；(6)納入研究的ROP患者治療后屈光檢查年齡1～1.5歲。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)未報道本次統(tǒng)計需要的結(jié)局指標(biāo)，或者結(jié)局指標(biāo)無法提取或推算；(2)研究分組信息不完善的研究。

1.2方法

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖。

1.2.1數(shù)據(jù)提取由兩位研究員根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評估，當(dāng)兩位研究員有疑義時，通過閱讀全文達(dá)成一致。在目標(biāo)數(shù)據(jù)庫中一共檢索到195篇文章，其中53篇重復(fù)的文章被移除，通過閱讀標(biāo)題和摘要，剔除123篇文章，通過閱讀全文，11篇文章被排除。最終，有8篇文章符合納入標(biāo)準(zhǔn)[11-18]。文章篩選流程見圖1。

從納入研究的文獻(xiàn)中提取的數(shù)據(jù)包括：基本研究信息：文章標(biāo)題、作者、發(fā)表時間；樣本量、研究設(shè)計類型、治療計劃和隨訪時間，結(jié)果信息：再治療率、完全血管化比例和SE。納入研究的基本信息見表1。

1.2.2質(zhì)量評價對納入的文獻(xiàn)(本研究納入的文獻(xiàn)均為病例對照研究)使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)[19]。NOS量表滿分為9顆星，0～3、4～6和7～9顆星分別代表低質(zhì)量、中等質(zhì)量和高質(zhì)量，見表2。

統(tǒng)計學(xué)分析：使用Review Manager 5.3進(jìn)行統(tǒng)計分析。連續(xù)性變量(等效球鏡度數(shù))采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)和95%置信區(qū)間為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，二分類變量(再治療率和完全血管化比例)采用比值比(odds ratio，OR)和95%置信區(qū)間為效應(yīng)分析統(tǒng)計量。使用χ2檢驗(yàn)來判斷納入研究之間的異質(zhì)性。當(dāng)P<0.1或者I2>50%時認(rèn)為有明顯異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，當(dāng)P>0.1或I2<50%時使用固定效應(yīng)模型。當(dāng)存在明顯的異質(zhì)性時，通過使用逐一排除某些研究的敏感性分析來進(jìn)行異質(zhì)性處理。采用Stata 16.0軟件進(jìn)行偏倚檢驗(yàn)，包括Begger檢驗(yàn)和Egger檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)質(zhì)量評估對納入的8篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，見表2。其中Kang等[18]研究得分為5星，為中等質(zhì)量，其余研究得分7～8星，均為高質(zhì)量。

2.2治療作用評價

2.2.1再治療率納入的8項文獻(xiàn)中均報道了再治療率，分析各研究結(jié)果間無明顯異質(zhì)性(P=0.78,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，IVR組比IVB組有明顯更高的再治療率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.55，95%CI:0.34～0.88，P<0.05)，見圖2。

表1 納入研究的文獻(xiàn)基本信息

表2 納入研究的文獻(xiàn)NOS量表質(zhì)量評價

圖2 再治療率的森林圖。

2.2.2完全血管化比例納入的4項研究中(Gunay等[13]，Kang等[18]，Kimyon等[11]，Alyama? Sukgen等[15])報告了完全血管化比例，數(shù)據(jù)分析各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，且有統(tǒng)計學(xué)意義(I2=74%，P=0.01)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量，分析結(jié)果表明，在IVB和IVR組中完全血管化比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.15，95%CI:0.80～5.76，P>0.05)(圖3)。分析其異質(zhì)性來源，可能與 Kang等[18]中等質(zhì)量的研究有關(guān)，通過剔除Kang等[18]研究進(jìn)行敏感性分析，異質(zhì)性從74%降低為0%，且總體效應(yīng)量無變化(表3)。

2.2.3 SE在8項研究中，共有4項研究報道了等效球鏡度數(shù)(SE)，對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析結(jié)果顯示，各研究間異質(zhì)性較大(I2=63%，P=0.05)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量，結(jié)果表明IVR比IVB治療組有更低的SE，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-1.44，95%CI：-2.28～-0.00，P=0.05)，見圖4。通過逐一剔除每篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，剔除Kimyon等[11]的研究，結(jié)果表明兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-0.71，95%CI：-1.59～0.17，P>0.05)；通過剔除Gunay等[13]的研究，結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-0.98，95%CI：-2.69～0.73，P>0.05),見表4。分析其異質(zhì)性來源可能與受檢者屈光檢測年齡、散瞳方法以及檢影驗(yàn)光屈光檢查設(shè)備不同有關(guān)。Chen等[14]和Kimyon等[11]屈光檢測年齡為1.5歲，Gunay等[13]和Kabatas等[12]為1歲；Chen等[14]使用兩次間隔10min的2%環(huán)噴托酯以及1次1%托吡卡胺后1h行屈光檢查，Kabatas等[12]使用兩次間隔5min的1%環(huán)噴托酯50min后行屈光檢查，而Kimyon等[11]和Gunay等[13]使用2次間隔10min的1%環(huán)噴托酯滴眼液45min后行屈光檢查。

圖3 完全血管化比例的森林圖。

圖4 SE的森林圖。

表3 完全血管化比例敏感性分析

表4 SE敏感性分析

Gunay等[13]未詳細(xì)闡述所用屈光檢查設(shè)備，Kabatas等[12]使用Welch Allyn Sure Sight檢影設(shè)備，而Kimyon等[11]以及Chen等[14]使用K-Plus 2 Nikon檢影設(shè)備。

2.3發(fā)表偏倚發(fā)表偏倚使用Begger檢驗(yàn)和Egger檢驗(yàn)，再治療率(P=0.386和P=0.194),完全血管化比例(P=0.734和P=0.643)，SE(P=0.734和P=0.996)，結(jié)果表明存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3討論

目前，ROP治療的金標(biāo)準(zhǔn)依然是激光治療。但是，隨著抗VEGF治療已經(jīng)成功應(yīng)用于糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)、視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion,RVO)、年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,ARMD)等眼底新生血管性疾病，抗VEGF治療也在ROP的治療中逐步開展。由于成人與嬰幼兒的生理代謝特點(diǎn)等不同，抗VEGF應(yīng)用于ROP治療仍有很大的爭議。由于受試者的特殊性，目前對于抗VEGF藥物治療ROP的臨床研究絕大部分均為病例對照研究，極少數(shù)為隨機(jī)對照研究。目前在臨床上關(guān)于ROP抗VEGF治療開展的研究包括：激光治療與抗VEGF治療的比較，不同類型抗VEGF藥物治療的比較，不同劑量抗VEGF藥物的比較等。

在ROP的臨床治療過程中，面臨的最大問題為ROP治療后復(fù)發(fā)。但是，目前世界范圍內(nèi)仍缺乏對ROP復(fù)發(fā)的精確定義。所以，在不同的研究中，對ROP復(fù)發(fā)所使用的定義不同。Gunay等[13]認(rèn)為ROP的復(fù)發(fā)為首次治療后視網(wǎng)膜血管化的停滯并伴隨視網(wǎng)膜分界線的出現(xiàn)，伴或者不伴附加病變。Ling等[17]認(rèn)為復(fù)發(fā)是初始治療后視網(wǎng)膜狀況好轉(zhuǎn)，但是隨后附加病變或者新生血管的出現(xiàn)或惡化。而Kang等[18]認(rèn)為ROP的復(fù)發(fā)為需要再治療，這與“RAINBOW(Ranibizumab versus laser therapy for the treatment of very low birthweight infants with retinopathy of prematurity)”[20]研究相似，所以在本次研究當(dāng)中，我們使用再治療率來作為ROP治療后復(fù)發(fā)的評價指標(biāo)。

在本次Meta分析中，發(fā)現(xiàn)與IVB治療組相比，IVR治療組有明顯更高的再治療率。我們推測這可能是與雷珠單抗有更小的分子量、更短的半衰期及更快的清除率有關(guān)。

雷珠單抗是一個分子質(zhì)量為48kDa的人源化單克隆抗體片段，貝伐單抗是分子質(zhì)量為149kDa的重組全長人源化單克隆抗體片段[21-22]。動物研究顯示，雷珠單抗的半衰期為2.88d，而貝伐單抗為4.32d。所以雷珠單抗比貝伐單抗有更小的分子質(zhì)量，及更短的半衰期。換言之，即雷珠單抗對眼內(nèi)VEGF因子的抑制時間較貝伐單抗更短[23-24]。

但是，由于雷珠單抗和貝伐單抗都是通過作用于VEGF-A發(fā)揮作用，所以其抗VEGF的機(jī)制基本類似。抗VEGF治療后，對于ROP患者完全血管化比例方面，兩種藥物無統(tǒng)計學(xué)差異。但有研究顯示，經(jīng)兩種藥物治療后，嬰幼兒在完成血管化的時間方面，均晚于正常生理血管化時間，這可能是抗VEGF的治療作用[15]。

嬰幼兒正視化的發(fā)展是一個及其復(fù)雜的過程，它與眼內(nèi)聚焦、視網(wǎng)膜光感受器發(fā)展、脈絡(luò)膜厚度及基因等因素相關(guān)[10]。本次Meta分析中，可以發(fā)現(xiàn)IVR治療組比IVB組有明顯更低的SE。我們推測這可能與多個因素相關(guān)：(1)有研究表明早產(chǎn)本身是近視發(fā)生的危險因素[25]。(2)與雷珠單抗相比，貝伐單抗有更長時間的視網(wǎng)膜VEGF 抑制，這可能導(dǎo)致周邊視網(wǎng)膜惡化加重，進(jìn)而影響正視化過程。因?yàn)橥暾闹苓呉暰W(wǎng)膜可能會促進(jìn)正視化過程的正常發(fā)展[26]。

此外，還有研究表明，通過VEGF[27]、成纖維細(xì)胞生長因子[28]等在內(nèi)的多種生長因子的共同作用，脈絡(luò)膜可能在鞏膜的重塑過程中發(fā)揮重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，在DME、ARMD等的治療過程中，IVB和IVR治療可以明顯減少脈絡(luò)膜厚度和體積[29-31]。而與雷珠單抗相比，貝伐單抗有更長的半衰期，可以使脈絡(luò)膜厚度更大程度地降低，從而影響正視化過程，導(dǎo)致更大程度的近視發(fā)生。

本次Meta分析，所有納入的研究均為病例對照研究，無隨機(jī)對照研究的納入，并且納入研究的數(shù)量有限。在統(tǒng)計分析中，未分析抗VEGF治療后患者眼內(nèi)及全身的并發(fā)癥。同時，由于本次研究納入的抗VEGF治療劑量均為成人的一半，沒有分析不同治療劑量對ROP的作用。并且沒有更長隨訪時間的SE改變的分析。

對于ROP治療，IVB和IVR均可以完成視網(wǎng)膜的完全血管化，并且這兩種治療在視網(wǎng)膜完全血管化比例方面無統(tǒng)計學(xué)差異。與IVB治療相比，IVR治療有更高的再治療率及更低的SE。由于本研究證據(jù)質(zhì)量有限，故需要更多隨機(jī)對照研究來證明。