保持警惕，遏制結(jié)核， 關(guān)注這種伴隨人類至今的“殺手”

車翀

專家介紹

葉 慧? 四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心副主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、醫(yī)療組長。中國藥理學(xué)會(huì)臨床藥理專業(yè)委員會(huì)委員、四川省醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病分會(huì)委員。從事感染性疾?。ò?xì)菌感染性疾病、肺外結(jié)核、病毒性肝炎、艾滋病等）的診治十余年，擁有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。主要研究方向?yàn)榧?xì)菌的致病及耐藥機(jī)制、肺外結(jié)核的精準(zhǔn)診斷及精準(zhǔn)治療。

門診時(shí)間：周一下午

人類是幸運(yùn)而又可悲的。幸運(yùn)的人類擁有地球上唯一的高級(jí)智能，正是如此，人類可以意識(shí)到生命的渺小，即使發(fā)明高精尖的機(jī)械、分子架構(gòu)極為巧妙的化學(xué)藥品，我們也從未真正戰(zhàn)勝體積僅有人類數(shù)億、數(shù)十億分之一的細(xì)菌。

人類并不是大自然的主宰，也從來都不是這片土地上最早的生靈。數(shù)十億年前的原始海洋中，多細(xì)胞生物在艱難生存進(jìn)化時(shí)，細(xì)菌的祖先已然誕生。5億年前的寒武紀(jì)，怪誕蟲、奇蝦、高足杯蟲這些奇異的生物是海洋中的主角，細(xì)菌在殘酷地競爭、繁衍;當(dāng)恐龍這些冷血、溫血生物遍布白堊紀(jì)的大地，我們的祖先早期哺乳動(dòng)物只能和嚙齒類爭奪有限的生存空間時(shí)，海量品種的細(xì)菌已經(jīng)可以感染無數(shù)的物種。而隨著古猿在非洲第一次從樹上來到地面，用最粗淺的工具去雜碎干果殼，文明之火燃起了，但仍然燒不掉細(xì)菌造成的疾病與死亡。當(dāng)智人遷徙到世界各地，成為人屬下的唯一現(xiàn)存物種，帶至世界各地的不僅僅有同化、殺戮，還有這群歷史可能遠(yuǎn)比人類悠久，甚至在20多億年前的生命誕生早期已經(jīng)形成一類小生命──細(xì)菌。

古老的人類傳染病多種多樣，結(jié)核病即使不是最古老的人類傳染病，那也是最古老的之一。有針對(duì)化石樣本、人類基因相關(guān)的分子遺傳學(xué)研究論文推測(cè)，結(jié)核菌的祖先在300萬年前的東非可能就具備了感染人類祖先的能力，這一時(shí)期所有人類的先祖南方古猿正在向早期猿人過渡。針對(duì)美洲原住民的人類學(xué)、考古學(xué)、基因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)，美洲印第安人從未缺少過結(jié)核病，這些結(jié)核病來源于遠(yuǎn)古人類走出非洲、穿越冰封的白令海峽的“死亡遷徙”，而殖民者在1492年登陸美洲并不是結(jié)核菌首次踏足亞美利加，只是其后傳播的歐洲型結(jié)核桿菌對(duì)印第安人造成了恐怖的殺傷。

目前最早的人類感染結(jié)核的直接考古證據(jù)來自德國的古人類化石和古埃及木乃伊，分別推測(cè)是距今7000多年和4400多年。對(duì)結(jié)核病最早的文字記載見于偉大的傳統(tǒng)中醫(yī)現(xiàn)存最早的典籍──《黃帝內(nèi)經(jīng)》中，其中“五虛五勞”的描述符合肺結(jié)核患病的明顯特征。同樣的癥狀在東漢張仲景的《金匱要略》和華佗的《中藏經(jīng)》中也有記載。隨后，西方現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父、古希臘的希波克拉底，也為肺結(jié)核起了個(gè)名字叫“phthisis”，一直廣泛使用到19世紀(jì)。英語中更經(jīng)常使用的是俗名“consumption”，直譯是“消耗”，是對(duì)結(jié)核病的慢性消耗過程導(dǎo)致患者消瘦、虛弱形象的貼切描述，跟中文的“癆病”同樣傳神。人類很早就認(rèn)識(shí)到了這種“虛弱性”背后有著可怕的傳播能力，華佗《中藏經(jīng)》中之《傳尸論》提出“癆病”傳染之說。1834年，一位德國醫(yī)生Johann Lukas Sch?nlein 首先將各器官的這類病變統(tǒng)稱為“tuberculosis”，也就是“結(jié)核”。

瘟疫很大程度上影響了人類的歷史，結(jié)核病也不例外。著名的音樂詩人肖邦飽受結(jié)核的折磨，最后演奏的時(shí)刻咯血染紅了琴鍵，最后飽含遺憾地留下“請(qǐng)把我的心臟帶回祖國”的遺言，年僅39歲。奧匈帝國著名作家卡夫卡文風(fēng)憂郁而荒誕，由于肺結(jié)核的惡化，世人失去了讀到他未完的三部長篇小說的機(jī)會(huì)，這是無數(shù)人永遠(yuǎn)的遺憾。英國著名詩人濟(jì)慈，1820年第一次咯血，前往溫暖的羅馬療養(yǎng)也未能挽回病情，文學(xué)的生命終結(jié)于1821年。而舉世聞名的茜茜公主，也因?yàn)閲?yán)重的肺?。ㄒ环N進(jìn)展非?？斓姆谓Y(jié)核）而不得不離開她的孩子和心愛的弗朗茨陛下，離開古板而壓抑的哈布斯堡皇室宮廷，飽受疾病折磨的數(shù)次前往科孚島、馬德拉等地療養(yǎng)。在抗生素時(shí)代到來前，對(duì)肺結(jié)核的治療中相對(duì)科學(xué)也是最有效的方法是去溫暖濕潤、空氣清新的療養(yǎng)院住著。臥床休息加良好的營養(yǎng)支持，這樣就能使大約一半的患者自愈，但他們大多數(shù)仍會(huì)面臨結(jié)核病復(fù)發(fā)的威脅。

找到病原體，疾病不是憑空出現(xiàn)的

可能會(huì)傳染、無法治愈、虛弱性的癥狀，是很長一段時(shí)間內(nèi)醫(yī)學(xué)家們對(duì)于結(jié)核病僅有的認(rèn)識(shí)。對(duì)結(jié)核病有傳染性的猜測(cè)持續(xù)了近千年，但也有許多醫(yī)生從家庭成員中叢集發(fā)生的特征認(rèn)為結(jié)核有遺傳傾向。直到19世紀(jì)中期，德國醫(yī)生Klencke（于1842年）和法國醫(yī)生Villemin（于1865年）分別用取自結(jié)核病人的壞死組織成功對(duì)兔子實(shí)施了感染，人們才確認(rèn)肺結(jié)核真的是一種傳染病。

感謝路易斯·巴斯德（巴氏消毒法的發(fā)明者），他的實(shí)驗(yàn)讓人們知道疾病和微生物并不是自發(fā)性地“從空氣中自行生成”，科學(xué)家也判斷一定有一種肉眼不可見的微生物造成了結(jié)核病的傳播?；仡櫲祟愇拿魇分信c結(jié)核病斗爭的幾千年，真正的轉(zhuǎn)折點(diǎn)在對(duì)結(jié)核病病原體的鑒定，也就是結(jié)核分枝菌的發(fā)現(xiàn)。在走過用草根、樹皮、蟲子制藥以及國王的觸摸等詭異彎路之后，人類對(duì)結(jié)核病的防控終于走上了理性之路，不必再在黑暗中摸索。

這其中，一位名叫羅伯特·科赫的德國醫(yī)生發(fā)揮了重要作用。對(duì)實(shí)驗(yàn)器材、細(xì)菌培養(yǎng)液在使用前實(shí)施高溫、高壓滅菌，然后將生物樣本涂抹在載玻片上，染色后壓上蓋玻片，然后放在顯微鏡下觀察的細(xì)菌染色鑒定技術(shù)在今天已經(jīng)司空見慣，但在19世紀(jì)科赫醫(yī)生剛剛提出時(shí)引起了劇烈的轟動(dòng)，人類就此獲得了一種有效的細(xì)菌觀測(cè)鑒定手段并沿用至今，這些不可或缺的基礎(chǔ)技術(shù)奠定了現(xiàn)代微生物學(xué)大廈的基石。

科赫利用這些自己一手建立的創(chuàng)新技術(shù)，首先發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致炭疽病的炭疽桿菌，并在1881年8月倫敦召開的第七屆國際醫(yī)學(xué)大會(huì)上介紹了他先進(jìn)的細(xì)菌學(xué)新技術(shù)，使同行們，甚至冤家對(duì)頭巴斯德都大為贊嘆。作為當(dāng)時(shí)首屈一指的災(zāi)難性疾病，肺結(jié)核的病因?qū)W幾乎立刻就引起了其他醫(yī)生對(duì)科赫的關(guān)注，嘗試將新技術(shù)作為找到肺結(jié)核病因的途徑。

技術(shù)的革新有時(shí)可以直接帶來突破性的進(jìn)展，肺結(jié)核病原體上的迷霧在科赫的新技術(shù)面前只堅(jiān)持了不到8個(gè)月。1882年3月24日晚上，科赫在柏林生理學(xué)會(huì)的一場(chǎng)學(xué)術(shù)會(huì)議上正式宣布了他的發(fā)現(xiàn)：他用切片/涂片后染色的方法，從被人工感染的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的結(jié)核組織里觀察到了細(xì)菌，還詳細(xì)地介紹了為結(jié)核分枝桿菌染色的方法。1882年5月，幾位富有創(chuàng)造力的醫(yī)生將科赫的檢測(cè)技術(shù)改進(jìn)，完善為時(shí)至今日仍在無數(shù)醫(yī)院中使用的結(jié)核分枝桿菌“抗酸染色”技術(shù)。太古以來，從未被世人瞧見過的“殺人兇手”竟在極短的時(shí)間之內(nèi)被放在數(shù)百位與會(huì)專家的面前供人傳閱，檢測(cè)的方法也在極短的時(shí)間內(nèi)由初創(chuàng)到成熟并沿用至今，這是人類歷史上又一件聞所未聞、不可思議的事，但在滿是科學(xué)大發(fā)現(xiàn)的年代中卻不是那么讓人稱奇。

1905年的諾貝爾獎(jiǎng)眾望所歸地頒給了科赫醫(yī)生，以獎(jiǎng)勵(lì)他揭示了結(jié)核分枝桿菌面目的創(chuàng)舉。而在90年后的1995年，世界衛(wèi)生組織將科赫醫(yī)生首次匯報(bào)結(jié)核分枝桿菌的3月24日定為了“世界防治結(jié)核病日”。

結(jié)核桿菌從不休息，也不搞歧視

從數(shù)百萬年前到今天，盡管隨著不斷的進(jìn)化、變異，結(jié)核分枝桿菌的致死性已經(jīng)有所下降，可以“更好地”與人類共存，但是其對(duì)人類造成的威脅從未消弭。

結(jié)核分枝桿菌與人類的斗爭從未停歇，宛如不知疲倦的惡魔，它從不休息，也不搞歧視，對(duì)于落后與發(fā)達(dá)的人群“一視同仁”，在非洲、東南亞的鄉(xiāng)村持續(xù)肆虐，也不放過倫敦、巴黎這樣的世界性都市。28年前的1993年，人類第一次將GPS導(dǎo)航運(yùn)用于民航飛機(jī)，奮進(jìn)號(hào)航天飛機(jī)的宇航員修復(fù)了“哈勃”望遠(yuǎn)鏡，可以探測(cè)140億光年外的世界，但同樣是這年，世衛(wèi)組織迫于全球嚴(yán)峻的結(jié)核病流行情況，宣布進(jìn)入全球結(jié)核病緊急狀態(tài)，號(hào)召全球緊急動(dòng)員，加強(qiáng)結(jié)核病控制工作。1995年，全世界有300萬人死于此病，是該病死亡人數(shù)最多的一年，大大超過了肺結(jié)核流行的1900年，同年，WHO將每年的3月24日定為世界防治結(jié)核病日。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的報(bào)告，2019年共有140萬人死于結(jié)核病（其中包括20.8萬艾滋病毒感染者），這一數(shù)字超過了過去20年（聯(lián)合國國際減災(zāi)戰(zhàn)略署《貧窮與死亡：1996～2015災(zāi)害死亡率》報(bào)告）全球因自然災(zāi)害死亡人數(shù)的總和。在全球，結(jié)核病是十大死亡原因之一，也是單一感染源導(dǎo)致死亡的主要原因（超過艾滋病毒/艾滋病）。

根據(jù)WHO的數(shù)據(jù)，2019年全世界估計(jì)有1000萬人患有結(jié)核病，包括560萬名男性、320萬名女性，以及120萬名兒童。所有國家和年齡組都存在結(jié)核病，這也說明了結(jié)核分枝桿菌的一視同仁：人類普遍易感。即使有了這些年來最為成功的結(jié)核病疫苗──卡介苗，但也僅僅能夠降低兒童的感染率，以及預(yù)防兒童感染結(jié)核分枝桿菌以后出現(xiàn)重癥結(jié)合病，比如結(jié)核性腦膜炎、血行播散性結(jié)核等重癥結(jié)核病，對(duì)于成人的防護(hù)作用十分有限。

在以往的認(rèn)知中，結(jié)核病更多的是一種窮病、落后病，往往將其與雜亂、擁擠的貧民窟，百十人蝸居的狹小勞工宿舍，摩肩接踵、僅有立錐之地的流水線廠房聯(lián)系在一起。而這些生存環(huán)境在近百年來的發(fā)展中，已然得到了改善。結(jié)核病發(fā)病率、死亡率一直以來的下降，除了歸功于卡介苗、新的篩查手段和有效的藥物外，最重要的因素就是國家地區(qū)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平與人民生活條件、工作條件的改善。四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心副主任醫(yī)師葉慧博士坦言，“我們知道消滅傳染病通常有3個(gè)環(huán)節(jié)：消滅傳染源、切斷傳播途徑、保護(hù)易感者，而經(jīng)濟(jì)發(fā)展和工作、居住的衛(wèi)生條件改善是切斷傳播途徑的重要一環(huán)?！?/p>

目前肺結(jié)核在中國法定報(bào)告甲乙類傳染病中發(fā)病和死亡數(shù)排在第2位，僅次于艾滋病。傳播性強(qiáng)，感染率高，但結(jié)核病的發(fā)作并不雷厲風(fēng)行。結(jié)核病菌在人體身上的潛伏期大多會(huì)長達(dá)數(shù)年，有些人甚至終身都不會(huì)發(fā)病，也成了行走的病菌攜帶者。而對(duì)于大多數(shù)人群來說，如果因?yàn)槟承┰蚨鴮?dǎo)致免疫功能下降，患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)便會(huì)大大增加?！敖┠曛饕母呶Ｈ巳河蠬IV患者、長期服用免疫抑制劑的患者、65歲以上人群、糖尿病患者等，健康人群中免疫力低下者的患病風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增大。相對(duì)易形成結(jié)核分枝桿菌傳播的場(chǎng)所為學(xué)校、養(yǎng)老院、監(jiān)獄等相對(duì)封閉的監(jiān)管場(chǎng)所，通風(fēng)條件不良、缺乏消毒與日曬會(huì)增加結(jié)核分枝桿菌的傳播風(fēng)險(xiǎn)?！?h3>耐藥菌頻發(fā)，不規(guī)范的治療是元兇

細(xì)菌耐藥是一個(gè)非常嚴(yán)峻的問題，這是人類醫(yī)學(xué)家進(jìn)步下細(xì)菌必然出現(xiàn)的生存方向，結(jié)核分枝桿菌也不例外。在很長一段時(shí)間內(nèi)，多種抗結(jié)核藥物的發(fā)明使得結(jié)核病的死亡率大幅下降，無數(shù)人不用再重復(fù)啟蒙時(shí)代那些藝術(shù)家、文學(xué)家的命運(yùn)，似乎結(jié)核病不再值得關(guān)注。但是耐藥結(jié)核桿菌的發(fā)現(xiàn)讓人恐慌地意識(shí)到“白色瘟疫”從未走遠(yuǎn)。

“在2019年，全球有3.3%的新發(fā)結(jié)核病例和17.7%的復(fù)發(fā)病例感染了耐多藥或是耐某種抗結(jié)核藥物的結(jié)核分枝桿菌。世界范圍內(nèi)，中國、印度、俄羅斯是全球耐藥負(fù)擔(dān)份額最高的三個(gè)國家。根據(jù)2019年的數(shù)據(jù)，我國新發(fā)耐藥結(jié)核發(fā)生率是7.1%，復(fù)診患者的耐藥結(jié)核發(fā)生率是23%，高于全球平均水平?！笨刂颇退幮越Y(jié)核病的流行無疑是今后防治工作面臨的重大挑戰(zhàn)之一。

一般情況下，耐藥結(jié)核病治療時(shí)間是18～24個(gè)月，甚至3年，遠(yuǎn)超過普通肺結(jié)核的半年治療周期。同時(shí)，治療所需藥物的費(fèi)用也差距甚廣，耐藥性肺結(jié)核開銷可能相當(dāng)于普通肺結(jié)核治療費(fèi)用的100倍甚至以上。如果患者未能堅(jiān)持長周期的規(guī)范治療，或許還會(huì)發(fā)展成廣泛耐藥結(jié)核病，治愈難度更大。

葉博士介紹，目前導(dǎo)致耐藥結(jié)核病頻發(fā)的主要因素有2個(gè)方面。首先是治療不及時(shí)、治療規(guī)范性不足，“斷斷續(xù)續(xù)服藥，極有可能產(chǎn)生耐多藥結(jié)核。但并非所有耐多藥結(jié)核都是由普通結(jié)核病轉(zhuǎn)化而來。部分人群一經(jīng)患病就已經(jīng)屬于耐多藥結(jié)核”。其次是患者的依從性問題，如果患者在治療過程中沒有或拒絕按照醫(yī)生的醫(yī)囑進(jìn)行規(guī)范的全程治療，那么也會(huì)大幅增加發(fā)生耐藥感染的概率。

“目前結(jié)核分枝桿菌耐藥的形式十分嚴(yán)峻，臨床診治的困難度相對(duì)高了一些，也對(duì)醫(yī)生的臨床治療提出了更高的要求?！北容^核心的策略是規(guī)范治療、重視病原學(xué)檢查、提高患者依從性?！澳壳拔覀儚?qiáng)調(diào)針對(duì)患者的情況進(jìn)行個(gè)體化的規(guī)范治療，而且在醫(yī)生的全程監(jiān)督下輔助患者接受規(guī)范的治療，這既是對(duì)患者負(fù)責(zé)，也是保護(hù)患者身邊的人群?！奥?lián)合治療、全程足量”是治療的原則。”另一方面，病原學(xué)檢查除了傳統(tǒng)的痰涂片培養(yǎng)與結(jié)核菌素實(shí)驗(yàn)外，還需要通過分子生物學(xué)等方法，及時(shí)辨別感染的結(jié)核分枝桿菌的類型，使得藥物應(yīng)用更加準(zhǔn)確，避免錯(cuò)誤、無效、低效藥物治療增加耐藥結(jié)核發(fā)生的概率，充分的治療也可以避免耐藥菌株的傳播。葉博士坦言，“患者教育亦十分重要，提高依從性、配合規(guī)范治療必然使治療效果有所提升。”

（編輯? ? 董? ? 玲、楊小龍、王? ? 幸）