血清Lp-PLA2 GGT與冠心病及冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析

賈夢(mèng)奇， 貴雙俊， 劉士超， 郭 平， 簡(jiǎn)立國(guó)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，即冠心病(coronary heart disease，CHD)，是臨床中常見(jiàn)的心血管疾病之一，主要表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈血管粥樣斑塊形成、管腔狹窄，引發(fā)心肌細(xì)胞缺氧壞死。近年來(lái)，CHD的發(fā)病率逐年上升，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)CHD發(fā)病率約為50/105，預(yù)計(jì)至2030年，全球CHD死亡患者將超過(guò)2 000萬(wàn)人。因此，早診、早治對(duì)CHD的防治及預(yù)后十分重要[1]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是源于炎性細(xì)胞的磷脂酶類(lèi)，其可水解血小板活化因子產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)，進(jìn)而促進(jìn)血管炎癥反應(yīng)，破壞內(nèi)皮細(xì)胞功能[2]。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(gamma-glutamyl transferase，GGT)是肝臟、膽道疾病診療的重要輔助指標(biāo)，近年來(lái)，研究[3]發(fā)現(xiàn)GGT可介導(dǎo)氧化反應(yīng)，參與動(dòng)脈斑塊及血栓的形成，與心腦血管疾病的發(fā)生、進(jìn)展具有關(guān)聯(lián)性。氧化應(yīng)激和炎癥因素貫穿CHD全程[4]，Lp-PLA2和GGT作為介導(dǎo)炎癥和氧化應(yīng)激的重要因素可能也參與了CHD的發(fā)生、發(fā)展，但其相關(guān)機(jī)制仍未完全明確。鑒此，本研究旨在分析血清Lp-PLA2、GGT與CHD及冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性，以期為疾病的早期評(píng)估提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018-06～2019-06于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科首次就診的170例疑似CHD患者的臨床資料，根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影檢查結(jié)果分為CHD組(103例)和非CHD組(67例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[5]中關(guān)于CHD的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)(典型的臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查，冠狀動(dòng)脈造影提示左主干、左前降支、回旋支、右冠或主要分支管腔直徑狹窄率超過(guò)50%)；(2)臨床檢查資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)限制性、肥厚性及擴(kuò)張性心肌病；(2)病毒性及風(fēng)濕性心肌炎、主動(dòng)脈夾層、心臟瓣膜?。?3)冠狀動(dòng)脈支架植入手術(shù)或旁路移植手術(shù)史；(4)嚴(yán)重的心、肺、肝、腎等重要器官功能障礙；(5)惡性腫瘤；(6)急性腦卒中。

1.2方法

1.2.1 臨床資料收集 通過(guò)醫(yī)院病歷系統(tǒng)采集研究對(duì)象的臨床資料：(1)一般臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index,BMI)、高血壓病史、糖尿病病史、CHD家族史、腦血管疾病史等。(2)左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)，應(yīng)用飛利浦iE33超聲診斷儀(飛利浦公司，荷蘭)進(jìn)行檢測(cè)。(3)生化指標(biāo)，包括Lp-PLA2、GGT、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、血漿尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)。其中，Lp-PLA2通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Novus Biologicals公司；其余指標(biāo)通過(guò)AU-5800全自動(dòng)生化檢測(cè)儀(貝克庫(kù)爾曼特公司，美國(guó))進(jìn)行檢測(cè),生化指標(biāo)檢測(cè)樣本均為血清。

1.2.2 冠狀動(dòng)脈病變?cè)u(píng)估與分組 根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影顯示的冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)將CHD患者分為單支病變組(29例)、雙支病變組(44例)和三支病變組(30例)。使用Gensin積分系統(tǒng)對(duì)病變血管進(jìn)行定量評(píng)分：狹窄程度1%～25%記為1分，26%～50%記為2分，51%～75%記為4分，76%～90%為記8分，91%～99%記為16分，完全閉塞記為32分。病變血管權(quán)重：左主干為5；左前降支近段為2.5，中段為1.5；對(duì)角支D1為1，D2為0.5；左回旋支近段為2.5，遠(yuǎn)段及后降支均為1，后側(cè)支為0.5；右冠狀動(dòng)脈近、中、遠(yuǎn)和后降支均為1。各病變血管積分為評(píng)分與權(quán)重之乘積，總積分為各病變血管積分之和，積分越高提示冠狀動(dòng)脈病變?cè)絿?yán)重。根據(jù)Gensin積分對(duì)冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)：輕度組(<30分，24例)、中度組(30～90分，47例)和重度組(>90分，32例)。

2 結(jié)果

2.1CHD組與非CHD組的臨床資料比較 CHD組Lp-PLA2、GGT、TG、LDL、Gensin積分水平以及合并高血壓、糖尿病人數(shù)比例顯著高于非CHD組(P<0.05)，而HDL水平顯著低于非CHD組(P<0.05)。兩組在年齡、性別、吸煙史、飲酒史、腦血管疾病史、CHD家族史、BMI、TC、FBG、BUN、LVEF等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 CHD組與非CHD組的臨床資料比較

2.2冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)與血清Lp-PLA2和GGT關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果 單因素方差分析結(jié)果顯示，三支病變組、雙支病變組、單支病變組和非CHD組的血清Lp-PLA2和GGT水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，CHD患者血清Lp-PLA2、GGT水平與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)呈正相關(guān)(rs=0.681，P=0.000；rs=0.603，P=0.000)。

表2 冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)與血清Lp-PLA2和GGT關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果

2.3冠狀動(dòng)脈病變程度與血清Lp-PLA2和GGT關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果 單因素方差分析結(jié)果顯示，重度組、中度組、輕度組和非CHD組的血清Lp-PLA2和GGT水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，CHD患者血清Lp-PLA2、GGT水平與Gensin積分呈正相關(guān)(r=0.799，P=0.000；r=0.621，P=0.000)。

表3 冠狀動(dòng)脈病變程度與血清Lp-PLA2和GGT關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果

2.4CHD發(fā)生的影響因素分析結(jié)果 以CHD發(fā)生情況作為因變量(是=1，否=0)，以表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量(因Gensin積分是評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變程度之指標(biāo)，故未入選)，進(jìn)行多因素logistic分析(進(jìn)入法)，結(jié)果顯示，較高水平的Lp-PLA2、GGT和LDL，以及合并高血壓是促進(jìn)CHD發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05)；而較高水平的HDL是抑制CHD發(fā)生的保護(hù)因素(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 多因素logistic分析結(jié)果

3 討論

3.1CHD是全球非傳染性疾病致死的主要原因之一，其引發(fā)不良心血管事件所致的死亡率居高不下。近10年，我國(guó)CHD死亡率由16%提升至24%，嚴(yán)重威脅人民的生命健康[6]。CHD的發(fā)生受環(huán)境、遺傳等多種因素影響，本研究結(jié)果顯示，CHD組TG、LDL以及合并高血壓、糖尿病人數(shù)比例顯著高于非CHD組，而HDL水平顯著低于非CHD組；進(jìn)一步多因素logistic分析結(jié)果顯示，合并高血壓以及高水平LDL、低水平HDL是促進(jìn)CHD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，提示CHD的發(fā)生與高血壓、血脂異常有關(guān)，這與既往的研究[7]相符。高血壓患者血壓波動(dòng)較大，其造成的血管內(nèi)皮損傷是冠狀動(dòng)脈硬化的基礎(chǔ)，而血脂異常為冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的形成提供了原材料，臨床治療中應(yīng)積極控制血壓、血脂水平，以降低CHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。CHD的發(fā)生及病情的準(zhǔn)確評(píng)估是臨床工作重心，現(xiàn)階段常用的手段包括冠狀動(dòng)脈造影、冠狀動(dòng)脈血管成像等，但冠狀動(dòng)脈造影屬有創(chuàng)檢查、費(fèi)用昂貴且需住院，而冠狀動(dòng)脈血管成像無(wú)法判斷冠狀動(dòng)脈血流級(jí)痙攣情況。近年來(lái)，鑒于CHD的發(fā)生與炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激密切相關(guān)，利用分子生物學(xué)指標(biāo)評(píng)估心血管疾病已成為目前的研究熱點(diǎn)[8]。

3.2Lp-PLA2是由機(jī)體肥大、T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等合成分泌的一種鈣離子非依賴(lài)性酶，屬于磷脂酶家族成員，其常與脂蛋白顆粒結(jié)合，分泌炎性介質(zhì)進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，是近年來(lái)常用的心血管特異性炎癥標(biāo)志物[9]。Garg等[10]證實(shí)Lp-PLA2水平的升高與LDL水平呈正相關(guān)，提示Lp-PLA2與LDL可能協(xié)同促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。馮高潔等[11]的研究顯示CHD患者血清Lp-PLA2水平明顯升高，且與冠狀動(dòng)脈病變程度呈正相關(guān)。Lp-PLA2的致病機(jī)制主要與LDL有關(guān)，其以L(fǎng)p-PLA2-脂蛋白顆粒復(fù)合物的形式存在，其中1/3與HDL、極低密度脂蛋白結(jié)合，2/3與LDL結(jié)合[12]。Lp-PLA2可將氧化型LDL分解為溶血卵磷脂和氧化脂肪酸，二者均為促炎介質(zhì)，可刺激黏附因子和炎性因子的釋放，并促進(jìn)單核細(xì)胞聚集于血管內(nèi)膜下并轉(zhuǎn)變成巨噬細(xì)胞，進(jìn)而加速動(dòng)脈粥樣斑塊的形成[13]。此外，溶血卵磷脂和氧化脂肪酸還可引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌細(xì)胞黏附因子、表皮生長(zhǎng)因子及血小板源性生長(zhǎng)因子等，最終導(dǎo)致血管炎癥反應(yīng)的發(fā)生[14]。

3.3GGT是谷胱甘肽分解代謝的關(guān)鍵酶，而谷胱甘肽是機(jī)體主要的抗氧化因素，GGT水平升高可反映氧自由基對(duì)細(xì)胞的損害程度[15]。近年來(lái)，大量流行病學(xué)研究[16,17]顯示，GGT與心肌梗死、腦卒中及心源性死亡的發(fā)生密切相關(guān)，且此相關(guān)性獨(dú)立于高血壓、血脂異常等傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素。袁雨培等[18]的研究顯示，GGT升高的CHD患者，其Gensin積分、LDL水平上升，且GGT與Gensin積分、LDL水平呈正相關(guān)，提示GGT與患者脂質(zhì)代謝異常及疾病進(jìn)展具有較好的量化關(guān)系。李俊麗和韓清華[19]發(fā)現(xiàn)早發(fā)(年齡較小)CHD患者血清GGT水平明顯高于晚發(fā)(年齡較大)CHD患者，且GGT是早發(fā)CHD的危險(xiǎn)因素，提示GGT對(duì)CHD的促進(jìn)作用可能早于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。這些研究都說(shuō)明GGT可能是評(píng)估CHD病情的可靠指標(biāo)。目前，GGT具體的致病機(jī)制尚未完全清楚，可能為：(1)GGT水解谷胱甘肽，弱化了機(jī)體內(nèi)抗氧化應(yīng)激防御系統(tǒng)，進(jìn)而加速LDL的氧化，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的形成，同時(shí)氧化應(yīng)激加重，心肌細(xì)胞膜及線(xiàn)粒體被破壞，心肌能量代謝障礙，不利于受損冠狀動(dòng)脈的修復(fù)[20]；(2)GGT介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量超氧陰離子過(guò)氧化氫，使LDL氧化、增殖及凋亡失衡，巨噬細(xì)胞吞噬大量氧化LDL后釋放炎性因子，激活免疫系統(tǒng)，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，進(jìn)而引起冠狀動(dòng)脈損傷、斑塊形成[21]。

3.4本研究結(jié)果顯示CHD患者血清Lp-PLA2、GGT顯著升高，且二者與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)及Gensin積分呈正相關(guān)，提示Lp-PLA2、GGT可用于評(píng)估患者的病情進(jìn)展，這既是對(duì)以往研究的證實(shí)，同時(shí)也進(jìn)一步詮釋了二者與患者病情的量化關(guān)系。此外，本研究還顯示Lp-PLA2、GGT均是促進(jìn)CHD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這也進(jìn)一步證實(shí)了Lp-PLA2、GGT在CHD發(fā)生中發(fā)揮重要作用，二者可作為傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素的補(bǔ)充，檢測(cè)該指標(biāo)有利于提高疾病早期評(píng)估的準(zhǔn)確性。

綜上所述，血清Lp-PLA2、GGT是CHD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，且二者可較好地反映冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度，可作為評(píng)估CHD發(fā)生、進(jìn)展的有效指標(biāo)。