以腰痛為首次就診的女性晚期肺鱗癌EGFR突變患者1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

唐飛 徐建平 吳迎鳳 王月明 趙潔婷 呂莉萍

肺癌由于惡性程度高、預(yù)后差，發(fā)病率和死亡率高等特點(diǎn)，一直是臨床和基礎(chǔ)科研密切關(guān)注的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，也是全球公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[1-3]。隨著低劑量胸部螺旋CT對(duì)肺結(jié)節(jié)高危人群的篩查，肺癌的早診早治，呈現(xiàn)里程碑式的進(jìn)步，但是臨床上依然常有誤診、漏診的情況存在。主要是肺癌的典型臨床表現(xiàn)多表現(xiàn)為咳嗽，甚至痰中帶血，然而早期肺癌并無(wú)特異的癥狀以引起人群的重視，所以就診時(shí)常常提示中晚期肺癌。本文報(bào)道我科收治1例以腰部不適為首次就診的晚期肺癌患者的病例資料，通過(guò)其診斷過(guò)程及治療效果的分析，結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在進(jìn)一步提高臨床對(duì)肺癌診療的認(rèn)識(shí)。

臨床資料

患者女性，53歲，主因“間斷咳嗽2月余”于2019年4月15日入我科?；颊?019年2月初受涼后出現(xiàn)咳嗽，咳少量白黏痰，自行服用感冒藥后自覺(jué)咳嗽好轉(zhuǎn)，未予特殊重視。4月初因腰痛不適就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院骨科，行腰部平片提示腰椎退變可能?；丶倚蒺B(yǎng)過(guò)程中再發(fā)咳嗽伴胸悶氣喘，就診呼吸科后胸部CT提示左下肺塊影伴兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)樣改變(圖 1)。為求進(jìn)一步診治入我科。病程中無(wú)咯血，偶有夜間盜汗，有納差，體重下降3kg。否認(rèn)高血壓、糖尿病等病史，否認(rèn)手術(shù)外傷史，否認(rèn)食物藥物過(guò)敏史。

入院查體僅聽診左下局部呼吸音稍低，雙肺呼吸音粗，余體格檢查無(wú)特殊。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、血凝、生化指標(biāo)未見異常，女性腫瘤標(biāo)志物提示：糖類抗原CA-153 94.82 u/ml，CYFRA 21-1 12.45 ng/ml,CEA:120.8 ng/ml。SCCA：10.28 ng/ml。 為明確病理，排除禁忌后行經(jīng)支氣管鏡肺活檢(TBLB)，病理提示可診斷組織量少，肺腺癌可能性大，建議再次取材；完善頭顱MRI、全身骨掃描以及腹部B超等行全身評(píng)估，其中骨掃描提示全身多處骨骼放射性攝取增加、骨鹽代謝增高，腰椎為主。故臨床診斷及分期暫為：左肺腺癌，T4N3M1c，IVb期 PS 1分。擬行基因檢測(cè)，但病理科告知標(biāo)本量少。經(jīng)與患者及家屬溝通后行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺并再次送檢病理及基因檢測(cè)，病理結(jié)果提示左肺鱗癌(圖 2a)，免疫組化染色：CK5/6(+)、P40(+)、CK7(少量+)、Ki-67(約5%+)、TTF-1(-)、CD10(-)、VIM(-)(圖 2b)。因兩次結(jié)果檢測(cè)不一致，故聯(lián)系病理科予復(fù)核。結(jié)合最終病理結(jié)果，診斷修正為：左肺鱗癌，T4N3M1c，IVb期 PS 1分?；颊呒凹覍僖蠓e極治療，予行GP方案化療一療程后，基因檢測(cè)結(jié)果顯示：EGFR基因第19號(hào)外顯子缺失，開始口服阿法替尼40 mg靶向治療。2019年6月復(fù)查胸部CT，左下肺斑片影，兩肺點(diǎn)片影，較前明顯好轉(zhuǎn)。病情評(píng)估:PR。繼續(xù)口服阿法替尼治療，且每月行唑來(lái)膦酸抗骨破壞。期間因阿法替尼的副作用甲溝炎2級(jí)(圖 3)，患者于2019年7月劑量由40 mg改為30 mg，同時(shí)定期復(fù)查胸部CT評(píng)估療效。目前治療十個(gè)月，療效評(píng)價(jià)SD，仍隨訪中(圖 4)。

圖1 左下肺團(tuán)塊影伴兩肺彌漫性結(jié)節(jié)影

圖2a 病理結(jié)合免疫組化均提示肺鱗癌，HE染色10×10倍

圖3 患者口服阿法替尼副作用：甲溝炎

圖4 治療十月后復(fù)查胸部CT,左下及兩肺病灶均較前明顯好轉(zhuǎn)

討 論

縱觀該患者的臨床資料，其診斷過(guò)程較為曲折，但后期治療效果很好?？偨Y(jié)后有以下幾點(diǎn)需要引起臨床關(guān)注。

一、肺癌的誤診問(wèn)題

肺癌目前的發(fā)病率、死亡率均居世界癌癥中的第一位,是我國(guó)人群中最常見的惡性腫瘤之一。由于健康意識(shí)薄弱，且呼吸系統(tǒng)疾病的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，輕度的咳嗽咳痰、發(fā)熱等無(wú)法引起患者的重視，且以非典型臨床癥狀就診患者很難到正確科室首診,更無(wú)法實(shí)現(xiàn)早期診治，導(dǎo)致常常在呼吸科就診時(shí)已提示肺癌晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。

本例中患者起初有咳嗽，但自行服藥后好轉(zhuǎn)，而腰痛不適是相對(duì)明顯癥狀，影響到患者的正常生活，這也成為患者首次就診選擇科室為骨科的主要原因之一。徐秀理等[4]提到肺癌骨轉(zhuǎn)移的主要臨床特點(diǎn)為癥狀和體征不相符合。對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移情況分析顯示, 腺癌最多見, 占39.91%, 其次為病理類型不明、鱗癌、小細(xì)胞肺癌、腺鱗癌及大細(xì)胞肺癌，且患者常對(duì)于疼痛點(diǎn)無(wú)法準(zhǔn)確描述和定位,尤其是主訴腰痛合并下肢放射痛時(shí)，最易誤診為腰椎間盤突出癥。所以從臨床醫(yī)生的角度而言，在診療過(guò)程中，一定要加強(qiáng)學(xué)習(xí)，關(guān)注并更新專業(yè)相關(guān)領(lǐng)域的知識(shí)，詳細(xì)詢問(wèn)病史，做好體格檢查，提高對(duì)肺癌隱匿性肺外表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)。

二、診斷手段的選擇

影像學(xué)檢查是無(wú)創(chuàng)檢出和評(píng)價(jià)腫瘤的最佳方法,其中胸部CT則是目前肺癌診斷、分期、療效評(píng)價(jià)以及治療后隨診中最重要和最常用的影像檢查方法[5]。然而隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷精進(jìn)，晚期不能手術(shù)的患者,即使可以通過(guò)影像學(xué)診斷，但仍需病理盡早進(jìn)行亞型分類。液體活檢因其優(yōu)勢(shì)和局限性并存，并未廣泛應(yīng)用于臨床。作為肺癌診斷金標(biāo)準(zhǔn)的組織活檢，依然具有不可撼動(dòng)的地位，目前獲取組織活檢的手段主要有經(jīng)支氣管鏡活檢和經(jīng)皮肺穿刺活檢兩種。中央型肺癌大多可以通過(guò)常規(guī)支氣管鏡活檢明確診斷，同時(shí)新興支氣管鏡技術(shù)如熒光支氣管鏡、窄帶成像支氣管鏡的光學(xué)輔助可進(jìn)一步提高診斷率和準(zhǔn)確性[6]。而對(duì)于肺外周病變或雙肺彌漫性病變則更依賴于CT或者B超引導(dǎo)下的經(jīng)皮肺穿刺活檢。當(dāng)然，近十年國(guó)內(nèi)介入呼吸病學(xué)得到長(zhǎng)足的發(fā)展，超聲支氣管鏡以及一些導(dǎo)航技術(shù)介導(dǎo)下的支氣管鏡技術(shù)如電磁導(dǎo)航支氣管鏡、虛擬導(dǎo)航支氣管鏡等對(duì)周圍性肺疾病的診療也凸顯了能力和價(jià)值[7-12]。

該患者胸部CT提示左下肺塊狀陰影伴兩肺彌漫性病變，此時(shí)可以選擇經(jīng)皮肺穿刺，但是從無(wú)創(chuàng)到有創(chuàng)的方法選擇來(lái)說(shuō)，如果選擇支氣管鏡介導(dǎo)，則應(yīng)該利用導(dǎo)航技術(shù)或者支氣管鏡肺活檢技術(shù)提高其診斷的陽(yáng)性率。經(jīng)支氣管冷凍肺活檢針對(duì)肺部彌漫性疾病可以通過(guò)黏附后的牽拉作用獲取比常規(guī)支氣管鏡活檢大5-6倍的標(biāo)本送檢病理[13]。

三、鱗癌的基因檢測(cè)

肺癌的組織學(xué)分類主要有鱗癌、腺癌、細(xì)支氣管肺泡癌、未分化癌以及混合型，他們大多數(shù)均起源于支氣管黏膜上皮，少數(shù)起源于腺體上皮[14]。靶向及免疫治療藥物隊(duì)伍的不斷壯大及臨床研究的深入開展,為晚期NSCLC的治療提供了更多的選擇,鱗癌雖在非小細(xì)胞肺癌中占比近20%，然而國(guó)內(nèi)外對(duì)于晚期肺鱗癌靶向治療的研究較少, 且文獻(xiàn)報(bào)道均明顯低于肺腺癌的突變率。Joshi等[15]檢測(cè)了639例肺鱗癌患者EGFR基因，結(jié)果顯示：29例檢出突變，突變率為4.5%；于起濤等[16]回顧性分析了172例行EGFR基因檢測(cè)的肺鱗癌患者，發(fā)現(xiàn)15例檢出突變，突變率為8.7%；魏院鋒[17]等在他們的資料中也提到28例鱗癌中有4例發(fā)生突變，突變率達(dá)到14.3%，雖然這個(gè)比率已經(jīng)相對(duì)較高了，但是總體樣本量偏小。而在治療方面，肺鱗癌的TKI治療效果和肺腺癌同樣存在差距。這更使得臨床對(duì)于鱗癌基因檢測(cè)的應(yīng)用無(wú)論是醫(yī)生的送檢意識(shí)和病人的意愿都成為一大難題。查閱文獻(xiàn)，Sun Ying等[18]研究證明EGFR-TKIs對(duì)部分EGFR敏感突變的鱗癌患者具有一定療效, 同時(shí)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (National Comprehensive Cancer Network,, NCCN) 指南也推薦鱗癌患者進(jìn)行EGFR基因突變檢測(cè), 敏感突變患者接受靶向藥物治療。所以肺鱗癌患者的基因檢測(cè)應(yīng)該引起更多的關(guān)注，尤其臨床醫(yī)生的檢測(cè)意識(shí)要加強(qiáng)。由于不吸煙的女性患者和吸煙的男性患者對(duì)比后，發(fā)現(xiàn)其EGFR基因突變率高于男性，所以若在臨床中針對(duì)女性或不吸煙患者常規(guī)行EGFR基因檢測(cè)，是否可以使患者獲得更好的療效及個(gè)體化治療，或是更值得考慮的方案，仍是我們需要明確的問(wèn)題之一。

本例患者因?yàn)椴±硎紫葍H提示肺腺癌可能，建議必要時(shí)再次取材，可能也是TBLB活檢病理組織標(biāo)本量少。因患者系亞裔非吸煙女性，經(jīng)與患者及家屬溝通后建議行基因檢測(cè)，家屬治療意愿強(qiáng)烈，得以再次行肺穿刺活檢及進(jìn)一步基因檢測(cè)明確診斷。這是因禍得福的表現(xiàn)，但也間接表明了非小細(xì)胞肺癌患者行基因檢測(cè)的必要性。當(dāng)然除了目前已知的基因和位點(diǎn)以外，肺鱗癌的相關(guān)驅(qū)動(dòng)基因以及新的靶點(diǎn)也在進(jìn)行持續(xù)、深入的研究。不久的將來(lái),肺鱗癌的基因檢測(cè)和靶向治療也許也會(huì)像肺腺癌治療一樣占據(jù)著舉足輕重的作用。

四、晚期肺鱗癌的靶向治療

晚期肺癌由于無(wú)法手術(shù)切除，治療手段很長(zhǎng)一段時(shí)間都是依賴于化學(xué)治療、放射治療。上世紀(jì)九十年代后期，支氣管鏡介入治療完善成熟，成為輔助治療的重要手段。同時(shí)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的分子靶向治療和生物免疫治療也呈現(xiàn)如火如荼的發(fā)展。靶向藥物由于有效且低毒的優(yōu)勢(shì)，它的出現(xiàn)給肺癌治療帶來(lái)極大希望[19]。有效是因?yàn)榭梢灾苯泳珳?zhǔn)作用于靶點(diǎn)，減少周圍正常組織的損傷；低毒是相對(duì)于化療的毒性反應(yīng)而言，在降低藥物不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上，提高抗腫瘤的準(zhǔn)確性。最常用靶向藥物類型是表皮生長(zhǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑，主要原理在于表皮生長(zhǎng)因子受體屬于調(diào)控因子，若癌細(xì)胞在存活、生長(zhǎng)、分化及轉(zhuǎn)移過(guò)程中，該因子受體出現(xiàn)過(guò)高表達(dá)或突變，會(huì)激活絡(luò)氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，促使血管生成、細(xì)胞增殖，以及細(xì)胞失控生長(zhǎng)即腫瘤的發(fā)生。故EGFR逐漸成為腫瘤的診斷與治療的重要分子靶點(diǎn)。

該例患者是19外顯子缺失的肺鱗癌EGFR突變的類型，結(jié)合LUX-Lung 8[20]研究，患者靶向藥物選擇了阿法替尼。阿法替尼是一種新型、高效、小分子的Erb家族阻滯劑，相對(duì)于一代的吉非替尼等口服TKI抑制劑，它屬于二代藥物，在充分有效阻斷EGFR、HER2和HER4的同時(shí)，還可以減少獲得性耐藥的發(fā)生[21-22]。在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)用于晚期肺鱗癌的二線治療, 以及EGFR 19外顯子缺失或21外顯子L858R突變的NSCLC的一線治療。阿法替尼的副作用臨床上出現(xiàn)較多的主要是腹瀉、皮疹、口腔炎和甲溝炎等，但在和其他同類藥物副作用的對(duì)比方面，依然有一定的優(yōu)勢(shì)[23-25]。

該患者除了甲溝炎明顯外，無(wú)明顯的腹瀉和皮疹，考慮和個(gè)體差異性有關(guān)。使用紅霉素軟膏和醋浸泡液浸泡后有好轉(zhuǎn)，但仍有反復(fù)加重。告知患者阿法替尼減量至30mg,患者癥狀有所好轉(zhuǎn)，可以耐受。繼續(xù)口服阿法替尼靶向治療中。定期行胸部CT復(fù)查，療效評(píng)價(jià)SD，仍在隨訪中。這也和文獻(xiàn)報(bào)道相符合[26]。

通過(guò)對(duì)上述病例及文獻(xiàn)的總結(jié),筆者認(rèn)為肺癌的診治除了需要患者自身更多的關(guān)注以外，更需要臨床的精確深入認(rèn)識(shí),以免誤診、漏診。對(duì)于晚期的肺鱗癌患者，如何優(yōu)質(zhì)取材始終是重點(diǎn)和熱點(diǎn)，而基因檢測(cè)將是必要的環(huán)節(jié)之一。根據(jù)亞型結(jié)果進(jìn)一步選擇一種或多種的有效治療方案，并發(fā)揮出最大效應(yīng)延長(zhǎng)患者的生存期、提高生活治療是我們未來(lái)任務(wù)的重中之重。