衰弱與老年人認知功能障礙相關(guān)發(fā)病機制的研究進展

王 影，陳藝舟，高明龍 綜述 劉永哲 審校

衰弱是一種臨床狀態(tài)，其特征是機體的穩(wěn)態(tài)儲備能力減弱，在面對壓力時重建體內(nèi)平衡的能力降低。對于衰弱，最廣泛使用的概念是Fried表型，它根據(jù)以下五種癥狀中的三種或三種以上來定義衰弱:無意識的體重下降、行動遲緩、衰弱、疲憊和低體力活動。在人類衰老過程中，所有的人都會出現(xiàn)認知功能衰退，部分老年人最終會導致認知功能障礙，甚至癡呆。在中國，老年人衰弱前期和衰弱的發(fā)病率分別為33.9%和9.9%。與非衰弱老年人相比，衰弱老年人的認知能力普遍較低[1]，衰弱或衰弱前期合并認知功能障礙的老年人患病率為5.1%[2]。既往研究表明，衰弱可以預測認知功能障礙和癡呆的發(fā)病率。與認知功能正常的老年人相比，發(fā)生認知功能障礙的老年人在4年內(nèi)出現(xiàn)衰弱前期或衰弱的風險更高[3]；認知功能障礙的衰弱前期患者功能性殘疾患病率風險和不良生活事件風險都增加了2倍，死亡風險增加了1.8倍；而認知功能障礙的衰弱患者的患病率增高了12～13倍，低生活質(zhì)量的發(fā)生率增高了5～27倍，死亡風險增加了5倍[4]。由此可見，衰弱與認知功能障礙是密切相關(guān)的，二者可能是一個互相影響的惡性循環(huán)。在對其中一種疾病的治療過程中，也能起到對另一種病的治療、干預或防范作用。筆者對衰弱和老年人認知功能障礙的共同發(fā)病機制進行綜述。

1 慢性炎性反應(yīng)

慢性炎性反應(yīng)是老年相關(guān)疾病的重要原因之一，炎性反應(yīng)與衰老過程密切相關(guān)，慢性炎性反應(yīng)可加速衰弱綜合征的發(fā)生和發(fā)展。最近許多研究探討了使用各種炎性生物標志物，如C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-10(IL-10)，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)作為預測老年人衰弱和認知功能表現(xiàn)的指標。

1.1 炎性因子與衰弱 CRP作為急性期炎性反應(yīng)的產(chǎn)物，在炎性反應(yīng)出現(xiàn)時升高，但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，CRP也是衰弱的獨立危險因素[5]，Walker等[6]發(fā)現(xiàn)，中年時期較高的CRP水平，以及持續(xù)升高的CRP模式，都與幾十年后衰弱的發(fā)生率增高有關(guān)。Mailliez等[7]通過一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，CRP、血紅蛋白、白蛋白和游離睪酮是衡量衰弱患者最好的生物標志物。血清CRP水平還與衰弱相關(guān)的臨床疾病有關(guān)，例如，功能狀態(tài)較差的老年癌癥患者[8]。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與健康組相比，衰弱組的CRP濃度始終高于對照組，并且發(fā)現(xiàn)CRP濃度隨著年齡的增長在女性身上有所增加，但在男性身上則沒有[9]。

IL-6是維持體內(nèi)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的典型細胞因子，當體內(nèi)動態(tài)平衡被破壞或組織損傷感染時，IL-6會立即產(chǎn)生，并通過激活急性期免疫反應(yīng)幫助宿主進行防御。Ma等[10]的研究發(fā)現(xiàn)炎癥介質(zhì)是老年人衰弱和機體功能下降的生物標志，血清IL-6水平與握力和步態(tài)速度呈負相關(guān)。

TNF-α由多核巨細胞產(chǎn)生，可誘導細胞凋亡，導致炎性反應(yīng)失衡。在一項對老年創(chuàng)傷患者為期一年的前瞻性分析中發(fā)現(xiàn)，衰弱與創(chuàng)傷協(xié)同作用，增加急性炎性反應(yīng)，衰弱患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6和胰島素樣生長因子-1(IGF-I)水平高于非衰弱患者[11]。Nascimento等[12]發(fā)現(xiàn)，TNF-α和TNF-β水平在衰弱前期組均明顯高于非衰弱組，并建議在實施預防性保健策略，評估衰弱程度時，應(yīng)特別關(guān)注TNF-β的血漿水平。

1.2 炎性因子與認知功能障礙 CRP水平不僅是衰弱的危險因素，有研究發(fā)現(xiàn)，即使輕微升高的CRP血漿水平還與認知能力下降的風險有關(guān)，并且在65歲以上的人群中得到了證實[13]。Zheng等[14]發(fā)現(xiàn)高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)濃度與長期認知能力下降之間存在顯著的相關(guān)性，hs-CRP可作為認知功能下降的生物標志物。Ali等[15]發(fā)現(xiàn)，老年患者的重度抑郁與認知功能下降有關(guān)，而認知功能下降可能與外周循環(huán)內(nèi)IL-6水平有關(guān)，在控制了抑郁狀態(tài)的嚴重程度和體重指數(shù)后，發(fā)現(xiàn)這些患者的血清IL-6與認知測試呈負相關(guān)。Kim等[16]發(fā)現(xiàn)，血清TNF-α和IL-6水平與認知功能呈負相關(guān),血清IL-6水平可能是阿爾茲海默癥(AD)的生物標志物。

TNF-α水平與認知功能呈負相關(guān)[17]，Magalh?es等[18]研究結(jié)果提示，TNF-α與認知功能下降有關(guān)，可能是癡呆和早期認知損害的基礎(chǔ)。在一項首次研究強迫癥患者IL-1、IL-6、TNF-α水平與認知功能的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)：TNF-α水平與即刻記憶、言語學習、干擾效應(yīng)、即刻回憶、延遲回憶和識別呈負相關(guān)[19]。在一些實驗研究中發(fā)現(xiàn)TNF-α和IGF-I的信號通路相互作用，IGF-I可能參與術(shù)后認知功能障礙(POCD)的發(fā)病機制，與非POCD患者比較，POCD患者血漿TNF-α升高，IGF-I水平降低，TNF-α與IGF-I值呈顯著負相關(guān)，說明TNF-α水平的升高與IGF-I水平的降低相互作用可能導致惡性循環(huán)，進而導致了POCD的發(fā)生[20]。

2 骨骼肌減少癥

骨骼肌減少癥，又稱肌少癥，是一種因年齡增長而導致的肌肉質(zhì)量和功能喪失，是老年人的一種常見疾病，與多種不良健康結(jié)果有關(guān)，對生活質(zhì)量、殘疾和死亡率有顯著影響。

2.1 肌少癥與衰弱 衰弱的主要病理表現(xiàn)是肌肉質(zhì)量和力量的喪失，從而影響運動能力和日常生活能力，因此肌少癥被認為是衰弱的主要物理驅(qū)動因素之一，甚至可能是衰弱的前兆狀態(tài)。衰弱和肌少癥在帕金森病患者中比在普通人群中更常見，并且與疾病的不良病程相關(guān)[21]。肌少癥與衰弱前期和衰弱密切相關(guān)，而認知能力下降僅與衰弱有關(guān)[22],Delgado等[23]發(fā)現(xiàn)衰弱與慢性腎臟病患者肌肉面積大小相關(guān)，是導致肌肉萎縮的決定性因素。研究顯示，隨著年齡的增長，血清炎性因子如IL-6和CRP、TNF-α水平顯著升高，與肌肉質(zhì)量、力量和功能減退呈正相關(guān)[24]，TNF-α可以抑制骨骼肌蛋白合成，IL-6可以阻礙IGF-I的合成代謝，誘發(fā)胰島素抵抗，減少骨骼肌蛋白的合成。由此可見，慢性炎性反應(yīng)是導致肌少癥和衰弱的共同通路，可能的機制為炎性因子通過減少骨骼肌蛋白的形成導致肌少癥，從而導致衰弱的發(fā)生，具體的機制尚不明確，還需進一步探索。

2.2 肌少癥與認知功能障礙 肌少癥與老年人認知功能障礙密切有關(guān)。來自日本的一項前瞻性研究顯示，肌少癥患者在隨訪期內(nèi)的認知功能比健康人明顯惡化，考慮肌少癥是社區(qū)居住老年人認知能力下降的獨立危險因素[25]。同時也有研究發(fā)現(xiàn)，認知障礙患者的肌少癥患病率較認知正常者升高[26]。2019年的一項系統(tǒng)回顧納入共7045例患者的10篇研究進行分析，也發(fā)現(xiàn)了肌少癥患病率與認知障礙有顯著相關(guān)性，并共享風險因素如抑郁、肌肉功能丟失、營養(yǎng)不良[27]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，肌肉減少指數(shù)與低認知得分顯著相關(guān)，肌少癥作為機體衰弱的一個組成部分，在一般人群的認知功能下降中起著重要的作用，動脈硬化和腦白質(zhì)過高可能為其信號機制[28]。有研究者發(fā)現(xiàn)肌肉中含有一種可以編碼腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的基因，通過促進神經(jīng)元的有絲分裂，加強神經(jīng)元的增長和分化，促進突觸的生長，從而減少認知功能障礙的發(fā)生[29]。胰島素抵抗也可能是肌少癥與認知功能障礙的共同機制，胰島素是一種直接作用于骨骼肌的合成代謝激素，Deger等[30]發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗是晚期腎臟病患者肌無力的重要決定因素。IGF-I可調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性影響認知功能[31]，并隨機體活動量增加而增加，因此，肌少癥患者IGF-I可能相應(yīng)減少，進一步誘發(fā)或者加重認知功能障礙。另有學者研究發(fā)現(xiàn)，大腦區(qū)域重疊、淀粉樣蛋白沉積、腦白質(zhì)高信號、動脈硬化、慢性炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激等可能為肌少癥與認知功能存在的共同發(fā)病機制[32]。

3 營養(yǎng)不良

營養(yǎng)不良是一種可獨立發(fā)生的疾病，但也常常并發(fā)于一種或多種臨床疾病，主要是由于攝入的營養(yǎng)不足或營養(yǎng)失衡引起。老年人營養(yǎng)不良是老年人群中較為普遍的問題，一般是由較為復雜的因素綜合導致，包括生理因素，心理因素，疾病因素等。

3.1 營養(yǎng)不良與衰弱 營養(yǎng)攝入不足與衰弱密切相關(guān)，衰弱前期和衰弱期老年人營養(yǎng)狀況較健康老年人差[33]，而營養(yǎng)狀況較好、TNF-α、前期白蛋白、總蛋白水平較高的住院老年患者發(fā)生衰弱的可能性較低，這些與營養(yǎng)相關(guān)的生物標記物可用于評估老年患者的營養(yǎng)狀況和衰弱狀況[34]。

在老年門診患者中，營養(yǎng)不良與3個衰弱特征獨立相關(guān)。一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示，在社區(qū)居住的老年人中營養(yǎng)不良和衰弱是緊密相關(guān)的，平均3名營養(yǎng)不良的老年人中有2人身體衰弱，而近10%的衰弱的老年人被確定為營養(yǎng)不良[35]。因此，在社區(qū)居住的老年人中，衰弱和營養(yǎng)不良密切相關(guān)，相互影響，無論是衰弱或衰弱前期的老年人還是營養(yǎng)不良或有營養(yǎng)風險的人都應(yīng)及早發(fā)現(xiàn)，并提供適當?shù)母深A措施[35,36]。Cuesta等[37]回顧性分析發(fā)現(xiàn)，添加營養(yǎng)豐富的蛋白質(zhì)乳制品對衰弱有積極的影響，可以提高體能，減輕肌肉力量的損失，從而有助于預防老年人群肌少癥的發(fā)生，在一定程度上減少衰弱的發(fā)生。

3.2 營養(yǎng)不良與認知功能障礙 營養(yǎng)在認知功能中也具有重要作用，缺乏營養(yǎng)素可導致認知功能的下降。營養(yǎng)素如維生素C、維生素E、類胡蘿卜素、多酚和花青素等具有直接抗氧化作用，硒、鋅等元素也作為具有抗氧化活性的蛋白質(zhì)或酶的輔因子參與抗氧化過程。上述營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足時，可能通過氧化應(yīng)激或抗氧化不足的機制參與癡呆的發(fā)生和發(fā)展[38]。Abdulan等[39]研究證實了營養(yǎng)不良與認知功能損害之間的重要相關(guān)性，并證實營養(yǎng)不良評分可用于預測老年透析患者的抑郁情況。有研究結(jié)果表明，中老年高同型半胱氨酸血癥患者補充葉酸、維生素B6、維生素B12可部分改善認知功能，并且降低血清同型半胱氨酸水平[40]。

4 氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激反應(yīng)是指體內(nèi)氧化與抗氧化的一種失衡狀態(tài)，可導致活性氧(ROS)累積。而伴隨著ROS大量累積，可以使大分子發(fā)生氧化損傷反應(yīng)，進而引起組織和器官功能的損傷或喪失。

4.1 氧化應(yīng)激反應(yīng)與衰弱 氧化應(yīng)激能夠?qū)е露喾N疾病的發(fā)生，衰弱也是其中之一。氧化應(yīng)激是衰弱個體與非衰弱個體間最有效的區(qū)別途徑[41]。lvarez等[42]發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)是作為衡量衰弱的潛在生物標志物和驅(qū)動因素，與衰弱具有顯著相關(guān)性。可能存在的機制為氧化應(yīng)激反應(yīng)引起機體蛋白酶體的活性增加從而加速肌肉分解，造成骨骼肌的損傷，機體活動量下降從而誘發(fā)衰弱。除此之外，氧化應(yīng)激還能引發(fā)多種途徑的炎性反應(yīng)導致衰弱的發(fā)生[43]。

4.2 氧化應(yīng)激反應(yīng)與認知障礙 氧化應(yīng)激和認知功能障礙的發(fā)生也有一定的關(guān)系。在一項關(guān)于腦小血管病的研究中發(fā)現(xiàn)，認知功能障礙的發(fā)病機制可能是氧化應(yīng)激以顱內(nèi)小血管為靶點，導致腦血管結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生變化，從而引起認知功能障礙[44]。另有研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激能夠釋放多種細胞毒性物質(zhì)，活化小膠質(zhì)細胞，直接引發(fā)神經(jīng)元損傷和死亡，最終導致認知功能障礙的發(fā)生[45]。慢性疾病相關(guān)的氧化應(yīng)激可以導致骨骼肌的消耗，并伴有神經(jīng)元變性和認知障礙，與身體機能和認知功能呈負相關(guān)，被認為是肌少癥和認知功能障礙的共有機制[46]。在一項關(guān)于慢性精神分裂癥患者認知功能障礙研究中發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者機體處于氧化與抗氧化系統(tǒng)的失衡狀態(tài)，其可能的通路為血漿同型半胱氨酸損傷血管內(nèi)皮細胞，細胞內(nèi)ROS含量增加，從而引起內(nèi)皮細胞內(nèi)的氧化應(yīng)激損傷，進而腦部出現(xiàn)器質(zhì)性病變，導致腦血流的灌注不足而誘發(fā)認知功能的障礙。隨著患者體內(nèi)的抗氧化能力減弱，體內(nèi)自由基增多時會導致多巴胺神經(jīng)元減少，也伴隨認知功能障礙的出現(xiàn)[47]。

綜上所述，慢性炎性反應(yīng)、骨骼肌減少癥、營養(yǎng)不良和氧化應(yīng)激反應(yīng)是衰弱和認知功能障礙的共同發(fā)病因素。但是目前，我國對衰弱和認知功能障礙的相關(guān)性研究尚處起步階段，衰弱與認知功能障礙具體的發(fā)病機制尚未完全清楚，還需要更多基礎(chǔ)研究來闡明這些觀點，將衰弱與認知功能的關(guān)系變得更加深入透徹，對預防認知功能障礙的發(fā)生及改善其預后起到一定的作用。