伴自身免疫性肝炎特征的原發(fā)性膽汁性膽管炎的臨床特征

楊寧，孫可帥，田思遠(yuǎn)，劉雁聲，賈桂，韓英

空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院消化內(nèi)科，西安 710032

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)和自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)均為自身免疫介導(dǎo)的肝膽炎癥損傷性疾病，兩者在臨床表現(xiàn)、生物化學(xué)、血清學(xué)、病理學(xué)等方面各有特點(diǎn)，治療和預(yù)后亦不同[1]。部分患者可同時(shí)具有這兩種疾病的特征，稱為PBC-AIH重疊綜合征(PBC-AIH OS)。相比單純PBC或AIH患者，PBCAIH OS患者疾病進(jìn)展較快，發(fā)生肝硬化不良事件的風(fēng)險(xiǎn)較高[2-4]。采用熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療可使PBC-AIH OS患者生化應(yīng)答率明顯升高，并可延緩甚至逆轉(zhuǎn)其組織學(xué)進(jìn)展[5]。巴黎標(biāo)準(zhǔn)[6]作為一種較為有效的診斷方法，目前已被歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)(EASL)及美國肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)采納作為診斷PBC-AIH OS的推薦方法[7-8]。然而有研究發(fā)現(xiàn)，在中國人群中使用巴黎標(biāo)準(zhǔn)診斷PBC-AIH OS雖特異度較高，但敏感度較低[9]。臨床上部分PBC患者會(huì)伴隨AIH特征，如轉(zhuǎn)氨酶、IgG升高，組織學(xué)表現(xiàn)為界面性肝炎，但依據(jù)巴黎標(biāo)準(zhǔn)無法診斷為PBC-AIH OS。這類患者被稱為伴AIH特征的PBC(AIH-PBC)，其臨床表現(xiàn)及長期預(yù)后是否與PBC-AIH OS及單純PBC患者有所差異鮮有報(bào)道。本研究旨在分析AIH-PBC患者的臨床表現(xiàn)及長期預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組 納入2008年12月－2018年12月于空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院消化內(nèi)科確診的461例PBC患者，根據(jù)相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)分為PBCAIH OS組(n=50)、AIH-PBC組(n=178)與單純PBC組(n=233)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) PBC及PBC-AIH OS的診斷參照2017年EASL的《原發(fā)性膽汁性膽管炎診療指南》[7]， 其中PB C-A I H OS的診斷需同時(shí)符合以下各自診斷指標(biāo)中的2 項(xiàng)或3 項(xiàng)。(1)P B C 診斷指標(biāo)：①ALP≥2倍正常值上限(ULN)或GGT≥5×ULN；②抗線粒體抗體(A M A)/A M A-M 2 陽性；③組織學(xué)可見特征性膽管損害。(2)AIH診斷指標(biāo)：①ALT≥5×ULN；②IgG≥2×ULN或抗平滑肌抗體(ASMA)陽性；③組織學(xué)表現(xiàn)為中重度界面性肝炎(此項(xiàng)必須滿足)。AIH-PBC的界定使用國際自免肝小組(IAIHG)簡化積分系統(tǒng)[10]。簡化積分<6分為單純PBC；簡化積分≥6分為AIH-PBC。肝硬化不良事件是指隨訪過程中出現(xiàn)的腹水、上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征、自發(fā)性腹膜炎、肝癌、肝移植、死亡等事件。所有病例基線資料完整，并排除病毒性肝炎、酒精性肝病、遺傳代謝性肝病、藥物性肝損害、肝移植術(shù)后等。

1.3 觀察指標(biāo) 對比分析各組患者的一般臨床癥狀(黃疸、乏力、瘙癢等)、生化免疫指標(biāo)[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、免疫球蛋白 G/M(IgG、IgM)、總/直接膽紅素(TBIL、DBIL)、白/球蛋白(ALB、GLB)]、自身抗體[抗核抗體(ANA)、抗線粒體抗體(AMA)、抗平滑肌抗體(ASMA)、可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體(SLA/LP)、SSA抗體、SSB抗體、Ro-52抗體、Sp100抗體、gp210抗體、抗肝細(xì)胞胞質(zhì)/型抗體(LC-1)等]、肝組織病理纖維化分級和炎癥分期、基于4因子的纖維化指數(shù)(FIB-4)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板比值指數(shù)(APRI)[11-12]，以及5年不良事件累積發(fā)生率等。組織學(xué)采用慢性肝炎分級分期標(biāo)準(zhǔn)[13]，炎癥程度分為0～4級，纖維化程度分為0～4期。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所得數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，其中正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用Dunnett-t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25, P75)表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較聯(lián)合Bonferroni法校正P值。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料及癥狀 AIH-PBC組男24例，女154例，年齡(51.1±9.7)歲；PBC-AIH OS組男4例，女46例，年齡(51.5±9.0)歲；單純PBC組男35例，女198例，年齡(50.8±9.3)歲。各組患者性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PBC-AIH OS組黃疸、納差發(fā)生率為28.0%、42.0%，高于AIH-PBC組(12.4%、24.2%)及單純PBC組(10.7%、23.2%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；各組乏力、瘙癢、口干眼干、關(guān)節(jié)疼痛、腹脹等癥狀發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

2.2 生化免疫特征 AIH-PBC組ALT、AST、TBIL、ALB、GLB水平多介于PBC-AIH OS組與單純PBC組之間，其中ALT、AST水平低于PBC-AIH OS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；IgG、IgM、TBIL、GLB水平高于單純PBC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；ALB水平高于PBC-AIH OS組，低于單純PBC組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。各組ALP、GGT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表1 各組原發(fā)性膽汁性膽管炎臨床癥狀發(fā)生率比較[例(%)]Tab.1 Comparison of the incidence of clinical symptoms in each group [n(%)]

2.3 自身抗體特征 AIH-PBC組ASMA、SLA/LP、SSB檢出率明顯低于PBC-AIH OS組，AMA/M2檢出率明顯高于PBC-AIH OS組，SSA、Ro-52抗體檢出率高于單純PBC組(P<0.05)。各組ANA、Sp100抗體、gp210抗體、LC-1抗體檢出率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

2.4 病理分級分期 157例AIH-PBC、50例PBCAIH OS及184例單純PBC患者初診時(shí)完成肝組織病理檢查，秩和檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示，各組肝組織病理纖維化分級和炎癥分期分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PBC-AIH OS組纖維化分級(G)和炎癥分期(S)的等級均明顯高于AIH-PBC組，AIH-PBC組明顯高于單純PBC組(P<0.05)。FIB-4指數(shù)及APRI指數(shù)等肝纖維化無創(chuàng)評分模型評分結(jié)果顯示，PBC-AIH OS組FIB-4、APRI指數(shù)明顯高于AIH-PBC組，且AIH-PBC組明顯高于單純PBC組(P<0.05，圖1)。

表2 各組原發(fā)性膽汁性膽管炎生化免疫指標(biāo)水平比較[M(P25, P75)]Tab.2 Comparison of the baseline data of laboratory indicators in each groups [M(P25, P75)]

表3 各組原發(fā)性膽汁性膽管炎抗體陽性率比較[例(%)]Tab.3 Comparison of antibody positive rate in each group [n(%)]

2.5 預(yù)后分析 統(tǒng)計(jì)各組初診未發(fā)生不良事件的患者隨訪5年后不良事件的發(fā)生情況，利用Kaplan-Meier生存分析法進(jìn)行預(yù)后比較，結(jié)果顯示，共納入PBCAIH OS患者25例，AIH-PBC患者73例，單純PBC患者85例，三組患者5年累積不良事件發(fā)生率分別為52.0%、31.5%、16.5%。Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，PBCAIH OS患者5年累積不良事件發(fā)生率明顯高于AIHPBC患者(χ2=4.027，P=0.045)，AIH-PBC患者明顯高于單純PBC患者(χ2=4.692，P=0.037，圖2)。

圖1 各組原發(fā)性膽汁性膽管炎APRI、FIB-4指數(shù)及肝組織病理纖維化分級和炎癥分期Fig.1 APRI, FIB-4 indexes and pathological fibrosis grade and inflammatory stage of liver tissue

圖2 各組原發(fā)性膽汁性膽管炎患者5年累積不良事件發(fā)生率Fig.2 5-year cumulative incidence of adverse events in each group

3 討 論

PBC-AIH OS并非PBC與AIH的簡單重疊，而是具有其復(fù)雜性與異質(zhì)性。巴黎標(biāo)準(zhǔn)作為EASL推薦的診斷方法，雖較為嚴(yán)格，可避免PBC-AIH OS的過度診斷，但同時(shí)可能漏診部分患者。單純PBC患者常采用UDCA單藥治療，而PBC-AIH OS患者則常需UDCA聯(lián)合免疫抑制治療才可獲得生化應(yīng)答。臨床上部分PBC患者伴有AIH特征，但未達(dá)到巴黎標(biāo)準(zhǔn)，其診斷介于單純PBC與PBC-AIH OS之間，稱之為伴AIH特征的PBC(AIH-PBC)。目前有關(guān)AIH-PBC的研究很少報(bào)道，本研究回顧性分析AIH-PBC患者的臨床特征。

本研究發(fā)現(xiàn)，PBC-AIH OS、AIH-PBC和單純PBC患者年齡、性別無顯著差異，且均以中年女性為主，與自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases，AILD)的流行病學(xué)研究結(jié)果類似。在臨床癥狀上，AILD患者癥狀通常不具特異性，常無明顯癥狀或因乏力、納差、瘙癢、黃疸等癥狀就診。PBC的疾病發(fā)展通常分為臨床前期、無癥狀期、癥狀期、失代償期4個(gè)階段[14]。臨床前期患者檢測僅AMA陽性，生化指標(biāo)無明顯異常；無癥狀期患者表現(xiàn)為ALP、GGT等膽汁淤積指標(biāo)異常但無明顯臨床癥狀；當(dāng)出現(xiàn)乏力、瘙癢等癥狀時(shí)則表示已經(jīng)進(jìn)入癥狀期。該疾病發(fā)展過程較緩慢，從臨床前期發(fā)展至癥狀期通常需要10余年時(shí)間，但在此期間肝內(nèi)中小膽管的破壞卻持續(xù)進(jìn)行，這也是部分患者出現(xiàn)臨床癥狀就診時(shí)即發(fā)生肝硬化的原因[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，乏力、瘙癢、口干眼干是三組患者最為常見的癥狀，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在黃疸及納差方面，AIH-PBC與單純PBC表現(xiàn)類似，二者的發(fā)生率均低于PBC-AIH OS，這一表現(xiàn)可能與PBC-AIH OS患者疾病進(jìn)展更為迅速有關(guān)，這也與先前的報(bào)道結(jié)果類似[8]。由此可見，若僅通過患者的一般特征及臨床癥狀，很難將三者鑒別。

從生化及免疫指標(biāo)來看，單純PBC以膽汁淤積表現(xiàn)為主，表現(xiàn)為反映膽汁淤積的指標(biāo)上升，如ALP、GGT。ALP廣泛分布于人體各組織器官，以肝臟中含量最為豐富，其次為骨骼、腎臟、腸管、胎盤等部位[16]。除兒童生理性增高外，ALP明顯升高多與膽汁淤積性肝病、原發(fā)或繼發(fā)性肝細(xì)胞癌等疾病相關(guān)。正常人血清中的GGT主要來源于肝臟，其在肝內(nèi)主要分布于肝細(xì)胞質(zhì)及肝內(nèi)膽管上皮中。GGT通常在急性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎及失代償期肝硬化時(shí)輕中度升高。而發(fā)生膽汁淤積性肝病時(shí)，GGT常因排泄不暢逆流入血，可顯著升高[17]。AIH的典型生化表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶和IgG升高，部分AIH患者的轉(zhuǎn)氨酶高于正常值上限10倍以上，PBC-AIH OS則兼有肝細(xì)胞炎癥表現(xiàn)，AIH-PBC介于二者之間，但表現(xiàn)更傾向于PBC-AIH OS。PBCAIH OS的ALT、AST水平顯著高于AIH-PBC，主要原因可能是利用巴黎標(biāo)準(zhǔn)診斷PBC-AIH OS時(shí)，由于患者人群ASMA陽性率較低，通常采用ALT或AST>5×ULN的標(biāo)準(zhǔn)。此外，PBC-AIH OS界面性肝炎表現(xiàn)也較AIH-PBC更常見、更嚴(yán)重，預(yù)示肝細(xì)胞壞死更重，也可導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高。AIH-PBC的TBIL、IgG、IgM、GLB水平顯著高于單純PBC患者，ALB水平低于單純PBC患者，表明相較單純PBC，AIH-PBC免疫反應(yīng)程度更重，肝細(xì)胞合成功能受損也更為明顯。有研究發(fā)現(xiàn)，IgM與IgG比值可用于鑒別PBC患者是否重疊AIH[18]，提示醫(yī)師需要關(guān)注IgG顯著升高的PBC患者是否合并AIH。

本研究自身抗體檢測結(jié)果顯示，AIH-PBC組和單純PBC組SMA、SLA/LP抗體檢出率明顯低于PBC-AIH OS組，提示SMA、SLA/LP抗體主要用于PBC-AIH OS與其他AILD的鑒別。而ANA、AMA、Sp100抗體、gp210抗體檢出率三組間無顯著差異，提示其主要用于PBC的診斷及與AIH的鑒別診斷。本研究中，AIH-PBC和PBC-AIH OS的抗Ro-52抗體檢出率明顯高于單純PBC組，這與Saito等[19]的報(bào)道相符。值得關(guān)注的是，PBC-AIH OS組及AIH-PBC組SSA、SSB抗體的檢出率明顯高于單純PBC組，這也顯示出AILD重疊狀態(tài)的復(fù)雜性。SSA的抗原包含Ro-52和Ro-60兩種蛋白，SSB的抗原為48 kD的磷酸化蛋白[20]。通常認(rèn)為SSA和SSB與干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病密切相關(guān)[21]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，AILD患者常同時(shí)伴有一種或多種肝外自身免疫性疾病。PBC患者中，40%～60%可檢測到干燥綜合征相關(guān)抗體，5.6%～23.6%可伴有自身免疫性甲狀腺炎(autoimmune thyroiditis，AT)，1.4%～12.3%可伴有系統(tǒng)性硬化(systemic sclerosis，SSc)[22]。此外，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白癜風(fēng)在AILD患者中亦不少見，增加了臨床診斷的難度，原因在于這些肝外自身免疫性疾病可同時(shí)伴有肝細(xì)胞或膽管上皮的受累。因此在AILD的臨床診治工作中，需要考慮患者是否可能同時(shí)伴有其他肝外自身免疫性疾病，以便根據(jù)疾病的輕重緩急，制定綜合治療方案。

To等[3]發(fā)現(xiàn)，相比一般PBC患者，PBC-AIH OS患者疾病進(jìn)展更迅速，發(fā)生肝硬化、門脈高壓、食管靜脈曲張、消化道出血、腹水、肝移植及死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高。本研究病理及超聲檢查結(jié)果顯示，AIHPBC在疾病進(jìn)展方面與PBC-AIH OS類似，PBC-AIH OS及AIH-PBC初診患者病理分級分期以及肝纖維化無創(chuàng)評分均顯著高于單純PBC患者，5年累積不良事件發(fā)生率高于單純PBC患者，表明PBC-AIH OS及AIH-PBC患者預(yù)后較單純PBC患者差。因此，加深對AIH-PBC的認(rèn)識，早期診斷及有效診治對提高患者生存質(zhì)量和改善預(yù)后尤為重要。

綜上所述，AIH-PBC在生化、免疫、病理特征及長期預(yù)后方面都與單純PBC有所不同。在PBC的診療過程中應(yīng)首先甄別出合并干燥綜合征或其他自身免疫性疾病的患者，可考慮UDCA聯(lián)合激素或其他相應(yīng)方法治療。其次篩選出符合巴黎標(biāo)準(zhǔn)的患者，并給予UDCA聯(lián)合激素治療。對不符合巴黎標(biāo)準(zhǔn)的PBC患者可根據(jù)IAIHG簡化積分標(biāo)準(zhǔn)界定其是否伴有AIH特征，若簡化積分<6分，則評定為單純PBC并給予UDCA單藥治療，應(yīng)答不佳時(shí)可加用貝特類、嗎替麥考酚酯等二線藥物；若簡化積分≥6分，則評定為AIH-PBC，因其長期預(yù)后較單純PBC差，隨訪期間應(yīng)密切觀察患者療效及病情變化，可考慮在UDCA治療的基礎(chǔ)上加用免疫抑制治療。