血脂水平與心房顫動(dòng)相關(guān)性研究進(jìn)展

劉力黎 陳誠 張麗敏

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院，重慶400037)

血脂異常、高血壓、糖尿病、肥胖和慢性腎臟病是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，高血壓、糖尿病、肥胖和慢性腎臟病也是心房顫動(dòng)(房顫)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，似乎血脂異常也應(yīng)該是房顫的危險(xiǎn)因素，然而，Annoura等[2]于1999年首次發(fā)現(xiàn)在房顫人群存在“膽固醇悖論”，即房顫患者總膽固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)較竇性心律(簡稱竇律)人群明顯降低。而后關(guān)于甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、HDL-C與房顫發(fā)生及復(fù)發(fā)的相關(guān)性研究逐漸增多。

1 甘油三酯與房顫相關(guān)性

Mourtzinis等[3]對(duì)51 020例高血壓患者(基線無房顫)平均隨訪3.5年，2 389例發(fā)生房顫，校正其他常見的房顫危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)甘油三酯水平與高血壓患者新發(fā)房顫無明顯相關(guān)性。Mora等[4]對(duì)23 738人平均隨訪16.4年，795例發(fā)生房顫，研究發(fā)現(xiàn)甘油三酯水平與房顫發(fā)生無明顯相關(guān)性。Watanabe等[5]對(duì)28 449人隨訪4.5年及Li等[6]對(duì)88 785人平均隨訪7.12年也得出了相同的結(jié)論。然而，Alonso等[7]在一項(xiàng)研究中對(duì)7 142人平均隨訪9.6年，480例發(fā)生房顫，多元回歸顯示高甘油三酯水平是房顫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR1.60，≥2.26 mmol/L vs ≤1.70 mmol/L)。此外，最近一項(xiàng)大樣本多中心研究對(duì)366 085人平均隨訪5.4年，27 581人發(fā)生房顫，隨訪開始前測(cè)量入組人群血脂水平及三年間的血脂變異性，研究發(fā)現(xiàn)甘油三酯水平與房顫相關(guān)性和性別有關(guān)，男性中低水平甘油三酯及高甘油三酯變異性是房顫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而在女性中無明顯相關(guān)性[8]。

各項(xiàng)研究對(duì)甘油三酯與房顫相關(guān)性結(jié)論不一致，一些研究認(rèn)為甘油三酯水平增高可增加房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，一些研究認(rèn)為甘油三酯水平與房顫發(fā)生無明顯相關(guān)性。此外高甘油三酯變異性可增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)機(jī)制仍不明確，需要進(jìn)一步研究甘油三酯與房顫的關(guān)系及潛在機(jī)制。

2 總膽固醇與房顫相關(guān)性

2.1 總膽固醇與新發(fā)房顫相關(guān)性

Alonso等[7]對(duì)7 142人(基線無房顫)平均隨訪9.6年發(fā)現(xiàn)總膽固醇水平與房顫發(fā)生無明顯相關(guān)性。然而，Trieb等[9]對(duì)比房顫患者(n=91)與竇律人群(n=54)的血脂水平發(fā)現(xiàn)房顫人群的總膽固醇水平顯著低于竇律人群(4.68 mmol/L vs 5.04 mmol/L，P=0.009)。Lee等[8]對(duì)366 085人平均隨訪5.4年，27 581人發(fā)生房顫，與低水平總膽固醇組(4.42～4.71 mmol/L)相比，高水平總膽固醇(5.28～5.56 mmol/L)是房顫發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素，可使房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低22%。Lopez等[10]對(duì)13 969人平均隨訪18.7年及Li等[6]對(duì)88 785人平均隨訪7.12年也得出了相同的結(jié)論。Mourtzinis等[3]對(duì)51 020例高血壓患者(基線無房顫)平均隨訪3.5年，校正其他常見的房顫危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)總膽固醇每升高1.0 mmol/L，新發(fā)房顫風(fēng)險(xiǎn)可降低19%。Magnussen等[11]對(duì)79 793人平均隨訪12.6年發(fā)現(xiàn)無論男性或是女性，總膽固醇水平增高均可降低房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而在女性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低更為顯著(HR：0.86 vs 0.92)。

2.2 總膽固醇與房顫復(fù)發(fā)相關(guān)性

除新發(fā)房顫外，有研究顯示高總膽固醇水平也可降低房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，最近的一項(xiàng)研究對(duì)287例房顫患者行肺靜脈隔離術(shù)，隨訪3～12個(gè)月，71例患者房顫復(fù)發(fā)，將總膽固醇水平進(jìn)行四分位數(shù)分組，最低分位數(shù)組至最高分位數(shù)組房顫復(fù)發(fā)率分別為35.2%、26.8%、26.8%及11.3%，低水平總膽固醇患者(<3.54 mmol/L)的房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是高水平膽固醇患者(>4.73 mmol/L)的3.66倍，校正性別后發(fā)現(xiàn)低水平總膽固醇與女性患者發(fā)生房顫相關(guān)性極強(qiáng)(HR11.70)[12]。

2.3 總膽固醇變異性與新發(fā)房顫相關(guān)性

一項(xiàng)來自韓國的多中心研究[13]對(duì)160 165人平均隨訪8.4年，3 884例發(fā)生房顫，多元回歸顯示總膽固醇變異性是房顫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，校正包括總膽固醇水平在內(nèi)的混雜因素后發(fā)現(xiàn)最高分位數(shù)總膽固醇變異性組房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是最低分位數(shù)總膽固醇變異性組的1.15倍。Lee等[8]對(duì)366 085人平均隨訪5.4年也發(fā)現(xiàn)高總膽固醇變異性組較低總膽固醇變異性組房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高9%。兩項(xiàng)大樣本多中心研究均證明高總膽固醇變異性可增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

最近的大樣本多中心研究均普遍證明總膽固醇水平增高可降低一般人群新發(fā)房顫風(fēng)險(xiǎn)及房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，此外，總膽固醇變異性增高也可增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，具體機(jī)制仍不明確，可能與總膽固醇對(duì)膜穩(wěn)定性的影響有關(guān)[11]。此外，雖然總膽固醇在青年人群中隨年齡增加而增加，然而在60歲以上人群中總膽固醇水平有下降趨勢(shì)，而房顫在高齡人群中更易發(fā)生[14]。

3 LDL-C與房顫相關(guān)性

3.1 LDL-C與新發(fā)房顫相關(guān)性

Trieb等[9]對(duì)比房顫患者(n=91)與竇律人群(n=54)的血脂水平發(fā)現(xiàn)兩組患者的LDL-C水平無顯著差異。Alonso等[7]對(duì)7 142人平均隨訪9.6年也發(fā)現(xiàn)LDL-C水平與房顫發(fā)生無明顯相關(guān)性。然而Lee等[8]在一項(xiàng)大樣本多中心研究對(duì)366 085人平均隨訪5.4年，27 581人發(fā)生房顫，研究發(fā)現(xiàn)高LDL-C組(3.17～3.43 mmol/L)與低LDL-C組(2.39～2.65 mmol/L)相比，房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低19%。此外，Li等[6]對(duì)88 785人平均隨訪7.12年，328例發(fā)生房顫，多元回歸校正其他危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)高水平的LDL-C(>2.86 mmol/L)是房顫發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素(HR0.60)。Lopez等[10]對(duì)13 969人平均隨訪18.7年也證明LDL-C是持續(xù)性房顫的獨(dú)立保護(hù)因素。Mourtzinis等[3]對(duì)基線無房顫的高血壓患者隨訪3.5年發(fā)現(xiàn)高血壓患者中LDL-C每升高1.0 mmol/L，新發(fā)房顫風(fēng)險(xiǎn)可降低16%。

血漿中低密度脂蛋白主要由極低密度脂蛋白代謝轉(zhuǎn)變而來，Mora等[4]對(duì)23 738人平均隨訪16.4年，795例發(fā)生房顫，多元回歸校正其他危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白顆粒、LDL-C和極低密度脂蛋白顆粒均為房顫的獨(dú)立保護(hù)因素(HR分別為0.77、0.72和0.78)。有研究顯示，LDL-C水平與全因死亡率之間存在“U”型曲線關(guān)系，然而Watanabe等[15-16]在28 449人中研究發(fā)現(xiàn)LDL-C水平與房顫的發(fā)生存在線性關(guān)系，LDL-C每增加10%可使房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低8%。

3.2 LDL-C與房顫復(fù)發(fā)相關(guān)性

除新發(fā)房顫外，最近關(guān)于LDL-C水平與房顫復(fù)發(fā)的相關(guān)性研究也逐漸增多，不同研究結(jié)論不一。起初有研究發(fā)現(xiàn)房顫消融術(shù)后他汀類藥物的使用并不降低房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提示膽固醇的降低對(duì)房顫復(fù)律患者并非獲益[17]。而后Canpolat等[18]對(duì)402例房顫患者行冷凍球囊消融術(shù)，平均隨訪20.6個(gè)月發(fā)現(xiàn)房顫復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組LDL-C水平無顯著差異。然而一項(xiàng)薈萃分析顯示房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)組較未復(fù)發(fā)組LDL-C水平明顯升高[19]。此外，最近的一項(xiàng)研究對(duì)287例房顫患者行肺靜脈隔離術(shù)，隨訪3～12個(gè)月，71例患者房顫復(fù)發(fā)，多元回歸顯示LDL-C水平是房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)因素(HR0.61)，低水平LDL-C(<1.87 mmol/L)患者房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是高水平LDL-C患者(>2.90 mmol/L)的2.28倍，校正性別后發(fā)現(xiàn)低水平LDL-C與女性患者復(fù)發(fā)相關(guān)性極強(qiáng)(HR11.00)[12]。

LDL-C與房顫相關(guān)性具體機(jī)制仍不明確，甲狀腺功能亢進(jìn)是房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，甲狀腺素可通過促進(jìn)羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的合成從而增加膽固醇的產(chǎn)生，甲狀腺素也可激活低密度脂蛋白受體，增加膽固醇在肝臟的分解代謝，而且此作用強(qiáng)于前者，故使LDL-C水平下降[14]。此外研究發(fā)現(xiàn)在女性中LDL-C水平與房顫相關(guān)性更高，可能由于在女性中LDL-C水平與C反應(yīng)蛋白呈負(fù)相關(guān)，因此低水平的LDL-C可通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)增加房顫發(fā)生及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[20]。

4 HDL-C與房顫相關(guān)性

4.1 HDL-C與新發(fā)房顫相關(guān)性

Li等[6]對(duì)88 785人平均隨訪7.12年，328例發(fā)生房顫，多元回歸校正其他危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)HDL-C水平與房顫發(fā)生無明顯相關(guān)性。然而，近年有研究顯示HDL-C水平與房顫發(fā)生存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。Alonso等[7]對(duì)7 142人平均隨訪9.6年，多元回歸顯示高HDL-C水平可獨(dú)立降低房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(HR0.64，≥1.56 mmol/L vs ≤1.04 mmol/L)。Lopez等[10]對(duì)13 969人平均隨訪18.7年，1 433例發(fā)生房顫，多元回歸校正年齡、性別和種族后發(fā)現(xiàn)HDL-C≥1.55 mmol/L是房顫發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素(HR0.63，P<0.000 1)。Lee等[8]對(duì)366 085人平均隨訪5.4年，27 581人發(fā)生房顫，房顫組較非房顫組基線HDL-C水平明顯降低(1.39 mmol/L vs 1.44 mmol/L)，高HDL-C組(1.52～1.64 mmol/L)房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低HDL-C組(1.17～1.29 mmol/L)降低6%。Watanabe等[5]對(duì)28 449人(基線無房顫)平均隨訪5.4年，研究發(fā)現(xiàn)低水平HDL-C(定義為男性<1.04 mmol/L，女性<1.30 mmol/L)顯著增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(HR1.52，P=0.01)。而后Watanabe等[15]在另一項(xiàng)研究中進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)校正年齡、性別、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓及空腹血糖后低水平HDL-C是新發(fā)房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR2.33，P=0.006)，且在女性中相關(guān)性更為顯著(HR3.46)，女性中HDL-C每降低10%，可使房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加28%。Barkas等[21]對(duì)1 223人平均隨訪6年，34例發(fā)生房顫，研究顯示基線CHADS2評(píng)分、CHA2DS2-VASc評(píng)分及低水平的HDL-C(男性<1.04 mmol/L，女性<1.30 mmol/L)均可明顯增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR分別為1.71、1.56和3.79)，生存回歸曲線顯示CHA2DS2-VASc評(píng)分聯(lián)合HDL-C預(yù)測(cè)房顫發(fā)生的準(zhǔn)確性最高。

Boudi等[22]對(duì)6 881例非ST段抬高心肌梗死患者平均隨訪1 269 d，發(fā)現(xiàn)低水平HDL-C(<0.81 mmol/L)可顯著增加非ST段抬高心肌梗死患者房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Mourtzinis等[3]對(duì)51 020例高血壓患者(基線無房顫)平均隨訪3.5年，2 389例發(fā)生房顫，校正年齡、性別后發(fā)現(xiàn)HDL-C每升高1.0 mmol/L可使高血壓患者房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低18%。

高密度脂蛋白的主要功能是介導(dǎo)膽固醇流出及逆轉(zhuǎn)運(yùn)，其可將外周組織中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟分解[23]。Trieb等[9]除發(fā)現(xiàn)房顫人群HDL-C水平及高密度脂蛋白顆粒數(shù)量較竇律人群明顯降低外，還對(duì)兩組患者HDL-C的功能進(jìn)行研究，研究發(fā)現(xiàn)房顫患者中膽固醇流出能力明顯降低(P<0.001)，陣發(fā)性房顫及持續(xù)性房顫相比無顯著差異。

4.2 HDL-C與房顫復(fù)發(fā)相關(guān)性

Canpolat等[18]對(duì)402例房顫患者行冷凍球囊消融術(shù)，平均隨訪20.6個(gè)月，95例患者房顫復(fù)發(fā)，兩組他汀使用率無明顯差異，復(fù)發(fā)組HDL-C水平顯著低于未復(fù)發(fā)組(0.93 mmol/L vs 1.14 mmol/L)，且單核細(xì)胞絕對(duì)值/HDL-C與房顫復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，最高分位數(shù)組與最低分位數(shù)組相比房顫復(fù)發(fā)率顯著增加(68.4% vs 7.4%，P<0.001)。

近年來大量研究顯示HDL-C水平降低及功能降低均可增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)機(jī)制可能包括：低血漿水平HDL-C可以誘導(dǎo)心肌肥厚，增加左心室質(zhì)量，使心臟功能障礙，促進(jìn)心力衰竭的發(fā)展等，這些均可增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，然而在無心臟疾病患者中，低HDL-C也可增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，表明相關(guān)機(jī)制不止心臟結(jié)構(gòu)異常，研究顯示HDL-C有抗炎、抗氧化及抗血栓形成的作用，可能炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激也參與此過程[9，15，24]。

綜上所述，甘油三酯水平與房顫相關(guān)性仍不明確，但大多研究表明低總膽固醇水平、低LDL-C水平及低HDL-C水平可增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。血脂水平與房顫相關(guān)性的機(jī)制仍不明確，可能與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、心肌重構(gòu)及膜穩(wěn)定性相關(guān)，此外高齡、甲狀腺素也是相關(guān)影響因素。故對(duì)于房顫高危人群，應(yīng)避免過度降低血脂水平，警惕房顫事件的發(fā)生。