拮抗劑方案IVF獲卵6枚并發(fā)OHSS1例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)＊

蘭云竹 劉玲 黃桂英

卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyper stimulation syndrome，OHSS）大多發(fā)生在控制性促排卵過程中（controlled ovarian hyperstimulation，COH），是一種醫(yī)源性疾病，可引起胸腹腔積液、肝腎功能損傷、血液濃縮、呼吸窘迫甚至死亡。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明拮抗劑方案能夠顯著降低卵巢高反應(yīng)患者OHSS的發(fā)生率。下面就西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院輔助生殖技術(shù)部1例拮抗劑方案獲卵6枚誘發(fā)重度OHSS的患者治療過程進(jìn)行分析報(bào)道，探討輔助生殖技術(shù)中OHSS發(fā)生的潛在性、多樣性，為臨床工作中OHSS的診治提供思路和措施。

1 病例資料

患者女性，27歲，因“未避孕未孕2年”于2020年1月3日就診本科室，患者平素月經(jīng)欠規(guī)律，7/30～60 d，經(jīng)量適中，無痛經(jīng)。輸卵管超聲造影提示：左側(cè)輸卵管通而不暢，右側(cè)輸卵管通暢。男方輕度弱精子癥，于2020年3-11月促排6次，均有優(yōu)勢(shì)卵泡排出，未孕。血清抗苗勒管激素（antimullerian hormone，AMH）（2020年 12月26 日）：2.29 ng/ml，BMI：21.23 kg/m2。患者拒絕促排要求體外受精（in vitro fertilization，IVF）助孕，基礎(chǔ)內(nèi)分泌（2020年 12月 26日）：E2：33.63 pg/ml，PROG：0.55 ng/ml，LH：3.18 mIU/ml，F(xiàn)SH：7.58 mIU/ml，PRL：10.57 ng/ml，陰道B超提示：左卵巢竇卵泡計(jì) 數(shù)（antral follicle count，AFC）＜10 mm 卵 泡 12枚，右卵巢AFC＜10 mm卵泡11枚，予以拮抗劑方案，以注射用重組人促卵泡激素（金賽恒，長(zhǎng)春金賽，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20150007）150 IU啟動(dòng)Gn，促排第4天因卵泡生長(zhǎng)緩慢，更改金賽恒劑量為225 IU，于促排第6天時(shí)加用注射用醋酸西曲瑞克（思則凱，德國(guó)默克雪蘭諾有限公司，注冊(cè)證號(hào) H20140476）0.25 mg。促排第 10 天，＞18 mm卵泡 4 枚，＞16 mm 卵泡 2 枚，E2：1 421.09 pg/ml，PROG：0.85 ng/ml，LH：0.85 mIU/ml，予以重組人絨毛膜促性腺激素注射液250 μg（艾澤，德國(guó)默克雪蘭諾有限公司，注冊(cè)證號(hào)S20130091），36.5 h行陰道超聲監(jiān)測(cè)下取卵。獲卵6枚，術(shù)后3 d B超提示：子宮內(nèi)膜10.5 mm，C型，左卵巢大小：40 mm×28 mm，右卵巢大小：44 mm×36 mm，實(shí)驗(yàn)室告知：MⅡ4枚，IVF授精4枚，2PN2枚，正常卵裂2枚，獲D3胚胎2枚，根據(jù)Peter卵裂期胚胎評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估胚胎質(zhì)量[1]，分別從細(xì)胞數(shù)、碎片分級(jí)（碎片＜10%為4級(jí)，10%≤碎片＜20%為3級(jí)，20%≤碎片＜50%為2級(jí)，碎片≥50%為1級(jí)）、卵裂球均一度（均一評(píng)分為1，不均一評(píng)分為0）進(jìn)行細(xì)胞評(píng)分，2枚胚胎評(píng)分分別為741（細(xì)胞數(shù)為7，碎片分級(jí)為4級(jí)，卵裂球均一度為1）、841（細(xì)胞數(shù)為8，碎片分級(jí)為4級(jí)，卵裂球均一度為1），見圖1、圖2?；颊咦杂X情況好，無腹脹、胸悶等不適，予以移植，術(shù)后口服黃體酮膠囊100 mg，2次/d，地屈孕酮10 mg，2次/d，黃體酮陰道緩釋凝膠90 mg，1次/d，陰道用藥。

圖1 患者741評(píng)分胚胎（放大約40倍）

圖2 患者841評(píng)分胚胎（放大約40倍）

移植術(shù)后第7天，患者無明顯誘因出現(xiàn)腹脹，程度較輕，可耐受，伴惡心，不伴腹痛、尿少、嘔吐等不適。移植術(shù)后第14天，患者自覺腹脹癥狀較前明顯，伴腹圍明顯增加、平臥后呼吸困難，遂于本院就診，B超提示：雙側(cè)胸腔積液，右側(cè)深約6.2 cm，左側(cè)深約 5.0 cm（圖 3），盆腔積液，左側(cè)卵巢大小 4.8 cm×4.0 cm，右側(cè)卵巢大小約5.0 cm×4.2 cm，考慮OHSS，急診收治入婦科，入院體格檢查，T：36.8 ℃，P：82次 /min，R：18次 /min，Bp：120/78 mmHg，身高：158 cm，體重：56 kg。一般狀態(tài)良好，心肺聽診未聞及異常，腹部膨隆，腹圍：89 cm，心肺聽診未見異常；壓痛、反跳痛及肌緊張（-）。輔助檢查：血 β-hCG 1 391.02 mIU/ml，生 化 指標(biāo)：ALT：131.4 U/L，AST：90.4 U/L，總蛋白 63.9 g/L，白蛋白 39.5 g/L，DIC：纖維蛋白原降解產(chǎn)物 5.85 μg/ml，D- 二聚體 2.79 μg/ml。血常規(guī)：WBC 13.55×109/L，中性粒細(xì)胞數(shù) 11.17×109/L，中性粒細(xì)胞百分比82.4%。予以預(yù)防感染、監(jiān)測(cè)每日尿量、保胎、輸注人血白蛋白（20 g/d）等擴(kuò)容對(duì)癥治療。移植術(shù)后第19天，患者自覺癥狀緩解，無呼吸困難、惡心，偶有腹脹，腹圍：83 cm，24 h入量 1 580 ml，出量 2 820 ml，移動(dòng)性濁音（+），B超提示：左側(cè)胸腔內(nèi)見液性暗區(qū)深約6.7 cm，右側(cè)胸腔內(nèi)見液性暗區(qū)深約3.9 cm，盆腔積液深約3.9 cm，患者簽字要求出院。移植術(shù)后24 d，患者本科就診，無明顯不適，行動(dòng)自如，二便均可，血 β-hCG 37 423 mIU/ml，E2：2 391.66 pg/ml。B超提示：宮內(nèi)查見兩個(gè)孕囊聲像，孕囊1大小1.0 cm×1.1 cm×1.0 cm，囊內(nèi)可見卵黃囊及少許胎芽，孕囊 2 大小 1.2 cm×1.5 cm×0.6 cm，囊內(nèi)可見卵黃囊及少許胎芽，均未見明顯原始心管波動(dòng)，子宮直腸陷凹約2.7 cm液性暗區(qū)。移植術(shù)后35 d，血β-hCG 146 402 mIU/ml，E2：2 391.66 pg/ml，B 超提示：宮內(nèi)查見兩個(gè)孕囊聲像，囊內(nèi)可見卵黃囊及少許胎芽，均見明顯原始心管波動(dòng)，子宮直腸陷凹約2.4 cm液性暗區(qū)。予以黃體酮膠囊100 mg，2次/d，地屈孕酮10 mg。移植術(shù)后51 d，血β-hCG 143 004 mIU/ml，B超提示：宮內(nèi)查見兩個(gè)孕囊聲像，囊內(nèi)均可見成型胎兒，明顯原始心管波動(dòng)，雙附件無占位，無盆腔積液（圖4）。移植術(shù)后65 d，患者電話回訪當(dāng)?shù)豊T檢查均提示正常，余無不適。

圖3 患者胸腔積液B超

圖4 患者雙胎照片

2 討論

2.1 OHSS出現(xiàn)的時(shí)間及臨床表現(xiàn)

OHSS是輔助生殖技術(shù)控制性促排卵中常見的醫(yī)源性并發(fā)癥，發(fā)生率約為20%，中、重度OHSS發(fā)生率為3%～8%[2-3]。OHSS發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前可知關(guān)于OHSS主要的病理變化是因?yàn)轶w腔中由于毛細(xì)血管通透性改變導(dǎo)致體液在第三體腔積累，引起明顯的胸腔積液、腹腔積液、血容量下降、血栓形成，甚至出現(xiàn)低蛋白血癥、腎前性腎功能不全、休克、死亡等臨床結(jié)局[4-6]。一般認(rèn)為早發(fā)型在hCG注射后7 d內(nèi)發(fā)生，主要與卵巢對(duì)促性腺激素高反應(yīng)和外源性hCG刺激有關(guān)；遲發(fā)型則發(fā)生在注射hCG后10 d或以后出現(xiàn)，與妊娠后內(nèi)源性hCG支持有關(guān)[7-9]。有學(xué)者認(rèn)為，hCG 日 E2≥3 000 pg/ml，或獲卵數(shù)≥15枚為OHSS高危風(fēng)險(xiǎn)[10]，但是本例患者 hCG 日 E2：1 421.09 pg/ml，獲卵 6 枚，仍然發(fā)生重度OHSS，而有的患者h(yuǎn)CG日E2水平高、獲卵數(shù)多卻沒有發(fā)生，說明hCG日E2、獲卵數(shù)并不能很精確地預(yù)估和評(píng)測(cè)OHSS風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，還是應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者自身情況表現(xiàn)而判定，這例患者移植后雙胎妊娠，內(nèi)源性的hCG持續(xù)作用可能最終導(dǎo)致患者OHSS發(fā)生。

2.2 OHSS的預(yù)防及處理

OHSS是一種卵巢刺激導(dǎo)致的嚴(yán)重的、多樣性、可能致死性的臨床綜合征，臨床主要以預(yù)防為主。有研究認(rèn)為，在促排過程中，外源性使用的人絨毛膜促性腺激素（hCG）作用下，刺激卵巢分泌血管活性物質(zhì)，而其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是調(diào)節(jié)血管通透性的主要指標(biāo)，VEGF與其受體VEGFR2結(jié)合后可以通過內(nèi)皮細(xì)胞的連接變化使血管通透性升高，翟君鈺[11]發(fā)現(xiàn)Kisspeptin是一類由KISS1基因編碼的多肽，其特異性受體為G蛋白偶聯(lián)受體GPR54（KISS1R），Kisspeptin/KISS1R系統(tǒng)可抑制多種組織及器官中VEGF的表達(dá)，Kp-54外源性注射可以使OHSS高?；颊哒Ｅ怕亚襉HSS風(fēng)險(xiǎn)降低[12-13]。此外，二甲雙胍和卡麥角林預(yù)防OHSS的作用是肯定的，但二甲雙胍對(duì)卵巢表現(xiàn)僅為多囊樣改變或非肥胖型的PCOS患者OHSS預(yù)防作用欠佳，多巴胺受體激動(dòng)劑卡麥角林，對(duì)VEGF信號(hào)通路介導(dǎo)的血管內(nèi)皮功能有抑制作用，減少VEGFR磷酸化，從而抑制血管通透性（vascular permeability，VP）的增加，對(duì)OHSS起到預(yù)防作用[10]。近年來，AMH和AFC是逐漸成為評(píng)估卵巢儲(chǔ)備的客觀有效指標(biāo)。馮躍蘭等[14]認(rèn)為預(yù)測(cè)中重度OHSS的最佳臨界值分別是：hCG 日 E2≥3 896.73 pg/ml，獲卵 數(shù)≥12.5個(gè)，AMH≥4.825 ng/ml，AFC≥12.5個(gè)，敏感度分別為86.7%、85.0%、80.6%、65.0%，特異性分別為73.5%、67.4%、71.6%、74.6%。本病例中由于過分依賴于基礎(chǔ)內(nèi)分泌、AMH及hCG日卵泡數(shù)，忽略了AFC較多，在促排過程中因卵泡生長(zhǎng)緩慢而增加促排劑量可能進(jìn)一步提高發(fā)生OHSS的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于發(fā)生OHSS的患者，根據(jù)時(shí)間可以分為早發(fā)型和遲發(fā)型[7-9]，按照2016年美國(guó)生殖醫(yī)師學(xué)會(huì)發(fā)表的中重度OHSS預(yù)防和治療臨床指南分為輕、中、重和危重，主要是依據(jù)其臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)如：卵巢體積、腹脹情況、胸腹腔積液、尿量、白細(xì)胞及血液濃縮等情況[15]。本例病例患者移植術(shù)后第7天即出現(xiàn)腹脹伴惡心，不伴腹痛、尿少、嘔吐等不適，可耐受，屬于早發(fā)型輕度，門診隨訪處理。于移植術(shù)后第14天，患者表現(xiàn)腹脹癥狀明顯，腹圍增加、呼吸困難，且伴有胸腹水、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)改變，考慮為晚發(fā)型重度，予以住院預(yù)防感染、監(jiān)測(cè)尿量、擴(kuò)容等對(duì)癥治療。目前對(duì)于患者OHSS合并妊娠治療方法的選擇，主要遵從常規(guī)OHSS治療方案上母胎監(jiān)測(cè)，通過擴(kuò)容、預(yù)防血栓、穿刺抽水治療、糖皮質(zhì)激素治療或并發(fā)腎功能衰竭、心包積液等嚴(yán)重危及患者生命的嚴(yán)重并發(fā)癥予以終止妊娠[16]。

2.3 關(guān)于促排方案的選擇及移植策略

在對(duì)于OHSS高風(fēng)險(xiǎn)患者促排方案選擇中，長(zhǎng)方案的優(yōu)點(diǎn)在于能穩(wěn)定獲卵數(shù)，有控制早發(fā)性血清促黃體生成素峰，改善卵母細(xì)胞質(zhì)量，提高妊娠率，但是過多的卵泡獲得及hCG扳機(jī)亦有可能導(dǎo)致OHSS發(fā)生。目前，拮抗劑方案通過促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑替代hCG扳機(jī)，降低外源性hCG刺激，最終獲卵，降低OHSS的發(fā)生率[17-19]。本病例雖然選擇拮抗劑方案促排，但是艾澤250 μg扳機(jī)增加外源性hCG刺激，進(jìn)一步誘發(fā)OHSS發(fā)生，這可能和當(dāng)時(shí)考慮患者h(yuǎn)CG日卵泡＞16 mm僅6枚，E2不高有關(guān)。在促排過程中，對(duì)于可疑OHSS的患者，還可以通過使用促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone agonists，GnRH-a）扳機(jī)、卵母細(xì)胞體外成熟技術(shù)（in vitro maturation，IVM）、滑行療法（coasting）等降低OHSS發(fā)生。在移植方案的探討中，對(duì)于存在OHSS高危風(fēng)險(xiǎn)的患者，可以選擇全胚冷凍，盡可能避免妊娠后內(nèi)源性hCG的刺激加重OHSS的發(fā)生[20]，而部分學(xué)者認(rèn)為凍融單胚胎或單囊胚移植可以顯著降低多胎率，減少妊娠并發(fā)癥的發(fā)生，同時(shí)降低了中重度OHSS和異位妊娠的發(fā)生率[21]。

該病例患者病情發(fā)病隱匿、進(jìn)展快，提醒我們要在認(rèn)識(shí)OHSS的基礎(chǔ)上，警惕可能出現(xiàn)的偶發(fā)性O(shè)HSS患者，及早給予預(yù)防治療和管理，改善預(yù)后，減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低妊娠風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，在促排過程中，需要對(duì)OHSS高?；颊哂猩羁陶J(rèn)識(shí)，個(gè)體化選擇方案，謹(jǐn)慎選擇促排藥物及劑量，降低患者并發(fā)OHSS的風(fēng)險(xiǎn)，從而提高患者臨床妊娠結(jié)局，合理化、安全化規(guī)范治療。