鉑類聯(lián)合第三代化療藥物治療非小細胞肺癌的藥物基因組學(xué)研究進展

劉姍 李興德 宋滄桑 張陽 賴泳 張函舒

摘 要 目的：了解鉑類聯(lián)合第三代化療藥物治療非小細胞肺癌（NSCLC）的藥物基因組學(xué)研究進展，為臨床個體化用藥提供參考。方法：以“非小細胞肺癌”“吉西他濱聯(lián)合鉑”“紫杉類聯(lián)合鉑”“伊立替康聯(lián)合鉑”“基因多態(tài)性”“單核苷酸多態(tài)性”“Non-small-cell lung”“NSCLC”“Gemcitabine double platinum”“Purple double platinum”“Irinotecan double platinum”“Genetic polymorphism”“Single nucleotide polymorphism”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合檢索2000年1月-2020年6月發(fā)表的相關(guān)文獻，就鉑類分別聯(lián)合吉西他濱、紫杉醇和伊立替康治療NSCLC患者的臨床反應(yīng)與DNA合成修復(fù)、轉(zhuǎn)運蛋白和代謝酶相關(guān)基因多態(tài)性等方面的相關(guān)性進行分析。結(jié)果與結(jié)論：遺傳多態(tài)性可導(dǎo)致鉑類聯(lián)合第三代化療藥物治療NSCLC的臨床反應(yīng)的個體間差異。在吉西他濱聯(lián)合鉑類治療中，參與DNA合成修復(fù)的核糖核苷酸還原酶1亞基（RRM1）基因37位點雜合突變與化療效果相關(guān)性存在較大爭議;藥物代謝酶中胞苷脫氨酶（CDA）基因79位點突變可導(dǎo)致患者化療無效、血液學(xué)毒性風(fēng)險增高;藥物轉(zhuǎn)運蛋白中人類核苷酸平衡轉(zhuǎn)運體（hENT1）基因706位點突變可導(dǎo)致患者生存期縮短。在紫杉醇聯(lián)合鉑類治療中，與化療效果密切相關(guān)的多藥耐藥轉(zhuǎn)運蛋白ATP結(jié)合盒式跨膜轉(zhuǎn)運蛋白超家族B亞群1（ABCB1）基因1236、3435位點及溶質(zhì)載體有機陰離子轉(zhuǎn)運體家族成員1B3基因334、699位點突變均可能增加血液學(xué)毒性;藥物代謝酶細胞色素P450（CYP）2C8*3 1196、416位點的基因多態(tài)性與患者療效的相關(guān)性還需進一步驗證。在伊立替康單用或聯(lián)合鉑類治療中，藥物代謝酶尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A（UGT1A）1*6、*28基因多態(tài)性可能成為中性粒細胞缺乏和腹瀉等相關(guān)毒性的預(yù)測指標(biāo)。因此，對鉑類聯(lián)合吉西他濱、紫杉醇和伊立替康治療NSCLC患者的基因組學(xué)研究，可用于優(yōu)化腫瘤患者的治療策略，提高化療方案的有效率，為患者的個性化合理用藥提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞 非小細胞肺癌;藥物基因組學(xué);基因多態(tài)性;單核苷酸多態(tài)性;吉西他濱;紫杉類;伊立替康;鉑類

中圖分類號 R968 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）03-0380-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.03.22

肺癌是我國癌癥病死率排名榜首的癌癥類型，2020年我國男性和女性肺癌患者占所有癌癥患者的比例分別為21.8%和13.2%[1]。肺癌包括非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），NSCLC占所有肺癌的80%以上，主要包括非鱗狀細胞癌和鱗狀細胞癌[2]。隨著多種治療NSCLC的第三代化療藥物如抗代謝類藥物吉西他濱（GEM），紫杉類藥物紫杉醇（PTX）、多西他賽，喜樹堿類藥物伊立替康（CPT-11）等進入臨床應(yīng)用，與鉑類聯(lián)合可使患者1年生存率達到30%～40%，且優(yōu)于單藥治療，適用于體力狀態(tài)（PS）評分較好的Ⅳ期NSCLC患者[3]。研究表明，晚期NSCLC患者接受鉑類聯(lián)合化療方案時，其療效和預(yù)后受單核苷酸多態(tài)性（SNPs）影響可表現(xiàn)出個體差異[4-5]，因此鑒定對含鉑類聯(lián)合化療方案有反應(yīng)的生物標(biāo)記物是提高NSCLC患者存活率和療效的重要方法[6]。為此，筆者以“非小細胞肺癌”“吉西他濱聯(lián)合鉑”“紫杉類聯(lián)合鉑”“伊立替康聯(lián)合鉑”“基因多態(tài)性”“單核苷酸多態(tài)性”“Non-small-cell lung”“NSCLC”“Gemcitabine double platinum”“Purple double platinum”“Irinotecan double platinum”“Genetic polymorphism”“Single nucleotide polymorphism”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合檢索2000年1月-2020年6月發(fā)表的相關(guān)文獻，對鉑類聯(lián)合第三代化療藥物GEM/PTX/CPT-11治療的NSCLC患者的相關(guān)基因進行篩選，并進行藥物基因組學(xué)分析，以期為其臨床個體化用藥提供參考。

1 GEM的藥物基因組學(xué)

GEM是脫氧胞苷嘧啶類抗代謝物的類似物，在DNA復(fù)制過程中，其通過脫氧胞苷激酶（DCK）磷酸化生成的活性代謝產(chǎn)物被整合到DNA中，從而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡[7]。胞苷脫氨酶（CDA）是GEM通過脫氨基方式代謝失活的關(guān)鍵酶[8]。核糖核苷酸還原酶的過表達可導(dǎo)致GEM活性產(chǎn)物的增加，從而增加DCK的反饋抑制，導(dǎo)致GEM耐藥[9]。GEM聯(lián)合鉑類化療療效顯著優(yōu)于單藥，其中順鉑或卡鉑聯(lián)合GEM（GP方案）最為常用，但是該方案不良反應(yīng)較大，且只對部分患者有效[10-11]。藥物轉(zhuǎn)運蛋白和代謝酶基因SNPs的存在是腫瘤對藥物產(chǎn)生耐藥和療效出現(xiàn)個體差異的原因之一[12]。研究發(fā)現(xiàn)，核糖核苷酸還原酶1亞基（RRM1）、CDA、人類核苷酸平衡轉(zhuǎn)運體（hENT1）的基因表達可用于GEM聯(lián)合鉑類治療療效和預(yù)后的預(yù)測，因此了解與GEM療效相關(guān)的SNPs功能和臨床應(yīng)用將有助于確定該藥的潛在生物標(biāo)志物，為部分患者實現(xiàn)精準(zhǔn)化治療[13-15]。

1.1 RRM1相關(guān)基因多態(tài)性

RRM1基因編碼產(chǎn)物是參與DNA合成和修復(fù)的關(guān)鍵蛋白，在核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗鹾塑账岬倪^程中起關(guān)鍵作用[7-8]。RRM1的表達水平升高會使腫瘤細胞對GEM的耐藥性增加，而晚期NSCLC患者外周血和腫瘤組織中RRM1 mRNA表達均較低，故可從GP化療中受益[16]。RRM1和切除修復(fù)交叉互補基因1（ERCC1）的聯(lián)合基因檢測可提高晚期NSCLC患者的生存期[17]。ERCC1 19007 C>T基因型患者在治療反應(yīng)（χ2=1.09，P=0.581）方面無統(tǒng)計學(xué)差異;RRM1-37 C>A位點AC基因型患者無進展生存期[風(fēng)險比（HR）=0.39，95%置信區(qū)間（CI）為0.22～0.70，P=0.000 1]和生存期（OS）（HR=0.39，95%CI為0.18～0.82，P=0.010 4）顯著短于CC或AA基因型患者，同時觀察到攜帶ERCC1/RRM1 TT/CC基因型患者的疾病控制率較高（HR=4.78，95%CI為1.82～12.56，P=0.047）[18]。Mlak等[8]研究發(fā)現(xiàn)，RRM1-37 C>A位點AA基因型患者（10.5個月 vs. 3.5個月，HR=2.17，95%CI為1.02～4.62，P=0.043 7）和-524C>T位點CC基因型患者（10.5個月 vs. 3.5個月，HR=2.12，95%CI為1.06～4.27，P=0.034 3）在基于鉑類和GEM一線化療中中位無進展生存期（PFS）的有效延長是其他基因型患者的2倍。但張璇[19]的研究卻發(fā)現(xiàn)，RRM1 37位點AC基因型患者的PFS明顯長于其他基因型患者（5.89個月 vs. 4.0個月，P=0.043 7），AC基因型患者的化療敏感性是其他基因型患者的2.406倍（P=0.042），OS也更具有優(yōu)勢（P<0.01）。上述研究結(jié)果提示，RRM1 37位點的多態(tài)性可能成為Ⅳ期NSCLC患者接受GEM聯(lián)合鉑類化療效果的預(yù)測指標(biāo)，但由于現(xiàn)有研究樣本量較小，且結(jié)論尚不一致，仍有待規(guī)模更大、設(shè)計更嚴謹?shù)那罢靶匝芯窟M行證實。

1.2 CDA相關(guān)基因多態(tài)性

CDA活性的改變在GEM代謝中有重要作用，A79C、G208A和A76C位點的基因多態(tài)性可影響CDA的酶活性[14]。A79C突變等位基因頻率在韓國人、日本人、華裔美國人、美國白種人和非裔美國人中分別為15.3%、20.4%、15.5%、32.7%和8.7%;G208A突變等位基因頻率在韓國人和日本人中分別為0.5%和2.2%，而華裔美國人、美國白種人和非裔美國人均未出現(xiàn)該突變基因[20]。有研究對120例接受含有GEM化療方案的NSCLC患者的CDA A79C和G208A位點進行分型，結(jié)果表明，A79C位點突變基因型患者化療無效的風(fēng)險升高;G208A位點中，GA和AA基因型相較GG基因型的化療有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）[21]。CDA 76位點含C等位基因的患者獲得腫瘤應(yīng)答生物可能性明顯較高，其客觀緩解率（ORR）為48%[22]。A79C位點的基因多態(tài)性與NSCLC患者吉西他濱化療反應(yīng)有顯著相關(guān)性（CC+CA vs. AA;OR=0.677，95%CI為0.282～1.682，P=0.001），攜帶突變等位基因的患者OS較差，同時更易出現(xiàn)中性粒細胞（NEUT）減少癥（OR=1.313，95%CI為0.157～10.981，P<0.001）[23]。A79C位點突變型患者發(fā)生重度NEUT減少癥（33.33% vs. 16.13%，P<0.05）和血紅蛋白降低（22.45% vs. 9.59%，P<0.05）的風(fēng)險均顯著增加[24]。

1.3 hENT1相關(guān)基因多態(tài)性

GEM在體內(nèi)主要經(jīng)hENT1和hCNT1-3轉(zhuǎn)運至腫瘤細胞[25]。hENT1基因的表達增加是GEM敏感性的決定因素，hENT1基因可預(yù)測GEM治療NSCLC患者的有效性[26-27]。Myers等[28]報道了C1345G、G1050A和G706C位點基因多態(tài)性可能影響hENT1的表達。研究表明，hENT1 G706C位點攜帶GG等位基因的患者的應(yīng)答率和OS高于GC或CC基因型患者（19.0個月 vs. 15.1個月，P<0.001）;GC+CC基因型患者的化療無效的HR是GG基因型患者的1.89倍（95%CI為1.23～2.90，P=0.004）;hENT1 706位點的基因多態(tài)性與接受GEM為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案的晚期NSCLC患者的療效有關(guān)，它有可能成為將來指導(dǎo)NSCLC患者治療的一個生物標(biāo)志物[15]。

2 PTX的藥物基因組學(xué)

PTX可通過與微管蛋白b亞基結(jié)合引起微管功能紊亂而發(fā)揮治療作用，具有抗血管生成和抗腫瘤活性[29]。PTX治療結(jié)果的可變性部分取決于藥物暴露量以及對腫瘤患者的敏感性，其藥動學(xué)和藥效學(xué)部分由SNPs變異性決定，而SNPs可能通過改變細胞內(nèi)藥物的濃度來影響惡性腫瘤的預(yù)后;影響PTX體內(nèi)療效的蛋白因子主要包括ATP結(jié)合盒式跨膜轉(zhuǎn)運蛋白超家族B亞群1（ABCB1）、ATP結(jié)合盒式跨膜轉(zhuǎn)運蛋白超家族C亞群1（ABCC1）表達的p-糖蛋白（p-gp）、多藥耐藥結(jié)合蛋白（MRP2）以及藥物代謝細胞色素P450（CYP）酶[30]。

2.1 藥物轉(zhuǎn)運蛋白的基因多態(tài)性

PTX相關(guān)藥物轉(zhuǎn)運蛋白ABCB1、ABCC1和NAD（P）H脫氫酶（醌）1（NQO1）的基因SNPs與患者無進展生存率相關(guān)。有研究指出，在血液學(xué)和非血液學(xué)毒性方面，藥物轉(zhuǎn)運蛋白（ABCB1和ABCG2）的基因SNPs與患者血小板、中性粒細胞減少有關(guān)，ABCB1 1236 C>T和rs2235015位點的SNPs分別與患者PFS和血小板減少有關(guān)，ABCB1 3435C>T位點的SNPs可影響蛋白質(zhì)構(gòu)象和底物特異性[31]。竇雪琳等[32]研究指出，ABCB1、ABCC2和溶質(zhì)載體有機陰離子轉(zhuǎn)運體家族成員1B3（SLCO1B3）被稱為卡鉑和PTX轉(zhuǎn)運蛋白;同時，含LIM基因序列的蛋白激酶2（LIMK2）基因的rs4141404：A>C位點的基因多態(tài)性可能是中國漢族人群發(fā)生PTX介導(dǎo)的2/3級外周感覺神經(jīng)病變的風(fēng)險因素。1項對晚期NSCLC患者接受一線PTX和卡鉑方案療效影響的基因多態(tài)性研究顯示，SLCO1B3 334 T>G和699 G>A位點純合突變者的3/4級貧血發(fā)生率較高（P=0.002）;ABCB1 2677T> G/A位點GG/GA/AA基因型患者的PFS短于其他基因型患者（HR=1.49，P=0.017）;缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）? ? ?1a 1834 G>A位點GA基因型患者較GG基因型患者的PFS短（HR=2.47，P=0.008）[33]。

2.2 藥物代謝酶的基因多態(tài)性

PTX主要的不良反應(yīng)是嚴重的毒性，如超敏反應(yīng)、胃腸道毒性、骨髓抑制和神經(jīng)毒性。其中，胃腸道不良事件包括厭食、黏膜炎、口腔炎、吞咽困難、惡心、嘔吐、便秘和腹瀉;血液學(xué)不良事件主要為貧血、白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和血小板減少癥;神經(jīng)毒性主要為感覺神經(jīng)病變[29]。PTX的代謝酶包括CYP家族CYP3A4、CYP3A5、CYP2C8，負責(zé)活性氧解毒的谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶[30]。近期的研究發(fā)現(xiàn)，參與神經(jīng)元發(fā)育和再生的受體酪氨酸激酶TUBB2A、EPHA5和EPHA6的基因多態(tài)性可能與神經(jīng)毒性有關(guān);參與PTX代謝的CYP2C8*3的416 G>A和1196 A>G基因多態(tài)性與高腹瀉發(fā)病率（P=0.017）顯著相關(guān);CYP2C8*3雜合基因多態(tài)性與PTX-α羥化活性降低有關(guān)（P<0.05），因此這種基因型的患者PTX清除率較低，但同時其正常細胞的毒性風(fēng)險也相應(yīng)增加[34]。

3 CPT-11的藥物基因組學(xué)

CTP-11是一種水溶性喜樹堿類似物，通過干擾哺乳動物DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ而特異性作用于細胞S期，從而阻斷DNA復(fù)制，發(fā)揮抗癌活性;其在體內(nèi)的作用機制較復(fù)雜，在不同種族人群的癌癥患者中表現(xiàn)出巨大差異，導(dǎo)致患者間這種差異的因素主要包括遺傳和非遺傳因素[35]。遺傳原因包括編碼CTP-11生物化學(xué)途徑中各種藥物轉(zhuǎn)運體和藥物代謝酶的基因多態(tài)性，對CTP-11的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)有很大影響。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A（UGT1As）可能是CTP-11毒性的預(yù)測因子，UGT1A1*6和*28基因多態(tài)性在CTP-11誘導(dǎo)的毒性形成中具有較大作用[35]。

CTP-11是一種前體藥物，在體內(nèi)由羧酸酯酶Ⅰ/Ⅱ轉(zhuǎn)化為活性代謝物7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN-38），后者對腫瘤的抑制活性是CTP-11的100～1 000倍[35]。SN-38可經(jīng)UGT1A1代謝失活，當(dāng)該酶的編碼基因發(fā)生突變時，UGT1A1活性下降導(dǎo)致SN-38在體內(nèi)大量蓄積，這與CTP-11誘發(fā)的毒性反應(yīng)有密切相關(guān)性[35]。在臨床應(yīng)用中，CTP-11存在嚴重不良反應(yīng)和個體差異，尤其是會導(dǎo)致中性粒細胞減少和遲發(fā)性腹瀉，而隨著近年來基因分型指導(dǎo)下的個體化治療的開展，參與藥物代謝的基因被強調(diào)為引起嚴重毒性的重要原因[36]。

目前，研究最多的突變主要集中在UGT1A1基因啟動子區(qū)TATA序列和第1外顯子區(qū)[37]：UGT1A1基因啟動子區(qū)存在大量的胸腺嘧啶-腺嘌呤（TA）堿基重復(fù)序列，UGT1A1*1（野生型）為6個TA重復(fù)序列（即TA6/6或*1/*1）;UGT1A1*28為7個TA重復(fù)序列，基因分型包括純合突變型（即TA7/TA7或*28/*28）和雜合突變型（即TA6/TA7或*1/*28）;UGT1A1*6為UGT1A1基因第1個外顯子211位堿基的突變即211 G>A。生物信息學(xué)分析表明，該位點的突變可導(dǎo)致蛋白的疏水性和二級結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使SN-38葡糖醛酸化活性的效率降低。UGT1A1基因存在種族差異，白種人中UGT1A1*28 TA 6/TA 6等位基因頻率約為50%，TA 6/TA 7等位基因頻率約為 40%，TA 7/T A 7等位基因頻率約為10%;TA 7/TA 7基因型在非洲人中的等位基因頻率約為10%，但在亞洲人中不到5%[38]。

UGT1A1*28基因突變患者發(fā)生3～4級白細胞減少的風(fēng)險顯著高于野生型患者（OR=10.79，95%CI為1.24～93.86，P=0.016）[39]。在亞洲人群中UGT1A1*28基因多態(tài)性與腹瀉的關(guān)系更為密切，且UGT1A1*6基因多態(tài)性主要與亞洲人群粒細胞減少及腹瀉的發(fā)生相關(guān)[40]。研究發(fā)現(xiàn)，UGT1A1*6基因多態(tài)性更能預(yù)測中性粒細胞減少癥，如GA+AA基因型患者發(fā)生4級中性粒細胞減少的風(fēng)險增加了約3倍（OR=3.2，95%CI為0.69～15.04），而TA6/6且GG基因型患者3～4級遲發(fā)性腹瀉及血小板減少的發(fā)生率均較其他基因型患者低[41-42]。UGT1A1*6 AA基因型患者發(fā)生3～4級遲發(fā)性腹瀉的風(fēng)險是GG攜帶者的3.79倍（95%CI為1.35～10.67），UGT1A1*28 TA7/7患者發(fā)生3～4級中性粒細胞減少的風(fēng)險是TA6/6者的1.61倍（95%CI為1.44～12.65），發(fā)生腹瀉（26.9% vs. 5.9%，P=0.007）及血小板減少（41.7% vs. 10.5%，P=0.027）的風(fēng)險有所增加，但不影響近期療效[43]。UGT1A1*6突變明顯增加了發(fā)生3級以上腹瀉（χ2=11.71，P<0.01）和中性粒細胞減少? （χ2=8.66，P=0.01）的風(fēng)險，而UGT1A1*28突變能顯著增加患者血小板減少（χ2=16.26，P<0.01）的風(fēng)險[44]。UGT1A1*6純合突變患者相關(guān)嚴重毒性反應(yīng)的發(fā)生率更高、腫瘤應(yīng)答率較低，其PFS（P=0.001）和OS（P=0.017）均縮短，但UGT1A1*28突變對患者的生存結(jié)局無顯著影響[45]。

4 結(jié)語

目前，對大多數(shù)晚期且無法進行手術(shù)的NSCLC患者，以鉑類聯(lián)合第三代化療藥物的方案治療具有一定的療效，但存在毒性反應(yīng)個體差異大的特點，且患者OS在持續(xù)進展方面缺乏改善[45]。近年來，對根據(jù)患者基因表達譜選擇化療藥物治療進行了大量的分子生物學(xué)研究，通過預(yù)測對治療有反應(yīng)的潛在基因，可制訂患者個體化用藥方案，從而提高合理用藥水平。

用于NSCLC患者的第三代化療藥物主要包括GEM、PTX和CTP-11，這些藥物的化療效果受轉(zhuǎn)運蛋白和代謝酶相關(guān)基因多態(tài)性的影響。前述研究表明，RRM1-37A>C、CDA 79A>C和hENT1-706 G>C位點基因多態(tài)性可成為GEM藥物化療效果的預(yù)測指標(biāo);PTX的藥物外排轉(zhuǎn)運蛋白ABCB1、ABCC1、ABCG2、SLCO1B1、SLCO1B3和藥物代謝酶CYP2C8相關(guān)基因多態(tài)性與NSCLC患者化療效果有一定的相關(guān)性，但還需更多大樣本的回顧性研究進一步驗證;藥物代謝酶UGTs中的UGT1A1*28和UGT1A1*6的基因多態(tài)性可有效預(yù)測亞洲人群中CTP-11對NSCLC患者的化療效果。因此，隨著對鉑類聯(lián)合第三代化療藥物基因組學(xué)的深入研究，通過化療藥物相關(guān)基因的篩查，可在一定程度上優(yōu)化腫瘤患者的治療策略，提高化療方案的有效率，為患者的個性化合理用藥提供依據(jù)。

參考文獻

[ 1 ] World Health Organization. Cancer today：report of WHO global cancer observatory [DB/OL].（2021-01-10）[2021- 01-13]. https：//www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data- 2020-qa/.

[ 2 ] MARX A，CHAN JK，COINDRE JM，et al. The 2015 World Health Organization classification of tumors of the thymus：continuity and changes[J]. J Thorac Oncol，2015，10（10）：1383-1395.

[ 3 ] 張樹才，王敬慧，農(nóng)靖穎，等. 2010年非小細胞肺癌NCCN治療指南解讀[J].結(jié)核病與胸部腫瘤，2010（2）：148-156.

[ 4 ] 劉勇，孟令占，劉娜，等.基于多基因多態(tài)性的風(fēng)險劃分與一線含鉑藥物化療晚期非小細胞肺癌患者生存的關(guān)系[J].華中科技大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2018，47（4）：473- 478.

[ 5 ] 韓寶惠. NCCN肺癌治療指南2010版更新解析[C]//第四屆中國腫瘤內(nèi)科大會論文集.北京：中國抗癌協(xié)會，2010：349-350.

[ 6 ] JIANG Q，XU M，LIU Y，et al. Influence of the ABCB1 polymorphisms on the response to taxane-containing chemotherapy：a systematic review and meta-analysis[J]. Cancer Chem Pharm，2018，81（2）：315-323.

[ 7 ] 楊兵，李慧博，劉志艷，等.藥物基因組學(xué)及臨床應(yīng)用進展[J].臨床藥物治療雜志，2016，14（6）：1-6.

[ 8 ] MLAK R，KRAWCZYK P，CIESIELKA M，et al. The relationship between RRM1 gene polymorphisms and effectiveness of gemcitabine-based first-line chemotherapy in advanced NSCLC patient[J]. Clin Transl Oncol，2016，18（9）：915-924.

[ 9 ] FUKUNAGA AK，MARSH S，MURRY DJ，et al. Identification and analysis of single-nucleotide polymorphisms in the gemcitabine pharmacologic pathway[J]. Pharmacogenomics J，2004，4（5）：307-314.

[10] SARRIES C，HAURA EB，ROIG B，et al. Pharmacogenomic strategies for developing customized chemotherapy in non-small cell lung cancer[J]. Pharmacogenomics，2002，3（6）：763-780.

[11] Chemotherapy in addition to supportive care improves survival in advanced non-small-cell lung cancer：a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 16 randomized controlled trials[J]. J Clin Oncol，2008，26（28）：4617-4625.

[12] LI H，WANG X，WANG X. The impact of CDA A79C gene polymorphisms on the response and hematologic to- xicity in gemcitabine-treated patients：a meta-analysis[J]. Int J Biol Markers，2014，29（3）：e224-e232.

[13] WANG LR，ZHANG GB，CHEN J，et al. RRM1 gene expression in peripheral blood is predictive of shorter survi- val in Chinese patients with advanced non-small-cell lung cancer treated by gemcitabine and platinum[J]. J Zhejiang Univ Sci B，2011，12（3）：174-179.

[14] 王艷娜，費晶，程艷芳，等.新疆地區(qū)維吾爾族、漢族非小細胞肺癌患者胞苷脫氨酶基因多態(tài)性對比分析[J].山東醫(yī)藥，2017，57（31）：1-4.

[15] 吳風(fēng)雷，宋子琰，劉毅，等. hENT1單核苷酸多態(tài)性與接受含吉西他濱方案非小細胞肺癌患者療效的關(guān)系[J].中國老年學(xué)志，2018，38（22）：5457-5460.

[16] ZHANG GB，CHEN J，WANG LR，et al. RRM1 and? ? ?ERCC1 expression in peripheral blood versus tumor tissue in gemcitabine/carboplatin-treated advanced non- small cell lung cancer[J]. Cancer Chem Pharm，2012，69（5）：1277- 1287.

[17] SIMON GR，SCHELL MJ，BEGUM M，et al. Preliminary indication of survival benefit from ERCC1 and RRM1-tailored chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer：evidence from an individual patient ana- lysis[J]. Cancer，2012，118（9）：2525-2531.

[18] MLAK R，KRAWCZYK P，RAMLAU R，et al. Predictive value of ERCC1 and RRM1 gene single-nucleotide polymorphisms for first-line platinum- and gemcitabine-based chemotherapy in non-small cell lung cancer patients[J].Oncol Rep，2013，30（5）：2385-2398.

[19] 張璇.核糖核苷酸還原酶（RRM1）37位點基因多態(tài)性與晚期非小細胞肺癌患者GP方案化療敏感性關(guān)系的研究[D].錦州：遼寧醫(yī)學(xué)院，2012.

[20] SUGIYAMA E，LEE SJ，LEE SS，et al. Ethnic differences of two non-synonymous single nucleotide polymorphisms in CDA gene[J]. Drug Metab Pharmacokinet，2009，24（6）：553-556.

[21] 王艷娜，程艷芳，孟玲利，等. CDA基因多態(tài)性與晚期非小細胞肺癌患者含吉西他濱化療療效的研究[J].基因組學(xué)與應(yīng)用生物學(xué)，2017，36（11）：4451-4455.

[22] RODRIGUEZ J，BONI V，HERN?NDEZ A，et al. Asso- ciation of RRM1-37A>C polymorphism with clinical? outcome in colorectal cancer patients treated with gemcita- bine-based chemotherapy[J]. Eur J Cancer，2011，47（6）：839-847.

[23] DING X，CHEN W，F(xiàn)AN H，et al. Cytidine deaminase polymorphism predicts toxicity of gemcitabine-based chemotherapy[J]. Gene，2015，559（1）：31-37.

[24] 李娟，楊婉花，陳冰，等.中國腫瘤患者遺傳因素對吉西他濱不良反應(yīng)的影響[J].世界臨床藥物，2016，37（10）：673-680.

[25] GUSELLA M，PASINI F，BOLZONELLA C，et al. Equilibrative nucleoside transporter 1 genotype，cytidine deaminase activity and age predict gemcitabine plasma clea- rance in patients with solid tumours[J]. Br J Clin Pharmacol，2011，71（3）：437-444.

[26] ACHIWA H，OGURI T，SATO S，et al. Determinants of sensitivity and resistance to gemcitabine：the roles of human equilibrative nucleoside transporter 1 and deoxycytidine kinase in non-small cell lung cancer[J]. Cancer Sci，2004，95（9）：753-757.

[27] OGURI T，ACHIWA H，MURAMATSU H，et al. The absence of human equilibrative nucleoside transporter 1 expression predicts nonresponse to gemcitabine-containing chemotherapy in non-small cell lung cancer[J]. Cancer Lett，2007，256（1）：112-119.

[28] MYERS SN，GOYAL RK，ROY JD，et al. Functional single nucleotide polymorphism haplotypes in the human equilibrative nucleoside transporter 1[J]. Pharmacogenet? Genomics，2006，16（5）：315-320.

[29] FREDERIKS CN，LAM SW，GUCHELAAR H J，et al. Genetic polymorphisms and paclitaxel- or docetaxel-induced toxicities：a systematic review[J]. Cancer Treat Rev，2015，41（10）：935-950.

[30] HERTZ DL. Germline pharmacogenetics of paclitaxel for cancer treatment[J]. Pharmacogenomics，2013，14（9）：1065-1084.

[31] BERGMANN TK，BRASCH-ANDERSEN C，GR?EN H，et al. Impact of ABCB1 variants on neutrophil depression：a pharmacogenomic study of paclitaxel in 92 women with ovarian cancer[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol，2012，110（2）：199-204.

[32] 竇雪琳，麥毓麟，孫昭，等.中國漢族癌癥患者紫杉醇相關(guān)外周感覺神經(jīng)病變的單核苷酸基因多態(tài)性[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報，2017，39（5）：593-601.

[33] PARK HS，LIM SM，SHIN HJ，et al. Pharmacogenetic analysis of advanced non-small-cell lung cancer patients treated with first-line paclitaxel and carboplatin chemotherapy[J]. Pharmacogenet Genomics，2016，26（3）：116- 125.

[34] LAMBA JK，F(xiàn)RIDLEY BL，GHOSH TM，et al. Genetic variation in platinating agent and taxane pathway genes as predictors of outcome and toxicity in advanced non-small-cell lung cancer[J]. Pharmacogenomics，2014，15（12）：1565-1574.

[35] YANG Y，ZHOU M，HU M，et al. UGT1A1*6 and UGT1A1*28 polymorphisms are correlated with irinotecan-induced toxicity：a meta-analysis[J]. Asia Pac J Clin Oncol，2018，14（5）：e479-e489.

[36] ZHANG X ，YIN J F，ZHANG J，et al. UGT1A1*6 polymorphisms are correlated with irinotecan-induced neutropenia：a systematic review and meta-analysis[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2017，80（1）：135-149.

[37] 張喆，蔡衛(wèi)民. UGT1A1基因多態(tài)性對藥物代謝和臨床作用影響的進展[J].藥學(xué)實踐雜志，2018，36（6）：488- 492.

[38] 陸彥霓，湯曉青. UGT1A1、SLCO1B1基因多態(tài)性與伊立替康化療不良反應(yīng)的研究進展[J].腫瘤學(xué)雜志，2018，24（9）：922-927.

[39] 吳燕子，陳曉燚，薛源，等. UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康所致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析[J].藥學(xué)與臨床研究，2020，28（1）：24-27.

[40] 蘇洋. UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康臨床療效及安全性的關(guān)系[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，16（4）：362-366.

[41] JADA SR，LIM R，WONG CI，et al. Role of UGT1A1*6，UGT1A1*28 and ABCG2 c.421C>A polymorphisms in irinotecan-induced neutropenia in Asian cancer patients[J]. Cancer Sci，2007，98（9）：1461-1467.

[42] 趙敏敏. UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康毒副作用的相關(guān)性分析[D].天津：天津醫(yī)科大學(xué)，2019.

[43] WANG XF，MA C，GONG FF，et al. Relationship between UGT1A1 gene polymorphisms and irinotecan-induced severe adverse events[J]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2018，40（8）：594-599.

[44] 王瓊，肖葛瓊，尉理梁. UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康治療結(jié)直腸癌療效及安全性的關(guān)系[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，28（3）：193-197.

[45] HAN JY，LIM HS，SHIN ES，et al. Comprehensive analysis of UGT1A polymorphisms predictive for pharmacokinetics and treatment outcome in patients with non- small-cell lung cancer treated with irinotecan and cispla- tin[J]. J Clin Oncol，2006，24（15）：2237-2244.

（收稿日期：2020-08-24 修回日期：2021-01-17）

（編輯：羅 瑞）