艾滋病患者的結(jié)核病診治需與時俱進(jìn)

孫建軍，劉莉，盧洪洲

上海市公共衛(wèi)生臨床中心感染與免疫科,上海 201508

結(jié)核病和艾滋病都是全球范圍內(nèi)位居前列的健康“殺手”。在臨床工作中，艾滋病合并結(jié)核病往往對患者造成“一加一大于二”的不良結(jié)局，嚴(yán)重危害人民群眾身體健康和生命安全。近年來，隨著對艾滋病合并結(jié)核病的研究不斷深入，國際上在抗病毒治療、結(jié)核病診斷技術(shù)、耐藥結(jié)核治療方案等方面均取得了重大進(jìn)展。在國內(nèi)，得益于國家傳染病重大科技專項等科技計劃的支持，我國在艾滋病合并結(jié)核病患者的抗病毒治療時機、抗結(jié)核治療方案和療程等方面也取得了新的認(rèn)識。如何借鑒國內(nèi)外最新的研究成果推動我國艾滋病合并結(jié)核病防治策略的優(yōu)化，如何快速地將這些研究成果應(yīng)用于我國艾滋病合并結(jié)核病患者診療實際，需要全國艾滋病和結(jié)核病防治領(lǐng)域同道們的共同努力。因此，建立一個專業(yè)高效、聯(lián)系緊密的艾滋病合并結(jié)核病診治網(wǎng)絡(luò)極其重要。基于這樣的初衷，在中國性病艾滋病防治協(xié)會(以下簡稱中國性艾協(xié)會)的大力支持下，中國性艾協(xié)會HIV合并結(jié)核病專業(yè)委員會于2020年11月28日在上海成立。作為首個立足于艾滋病群體進(jìn)行結(jié)核病防治的國家級專業(yè)委員會，其將充分發(fā)揮和整合優(yōu)勢資源，努力推動艾滋病合并結(jié)核病防治工作向前發(fā)展。

1 國內(nèi)外艾滋病合并結(jié)核病流行概況

根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2020年全球結(jié)核病報告》[1]，2019年全球結(jié)核病患者約1 000萬，其中合并艾滋病病毒感染者占比為8.2%；同年中約有120萬結(jié)核病死亡病例，其中艾滋病合并結(jié)核病患者20.8萬。由此推算，艾滋病患者中結(jié)核病病死率是普通結(jié)核病患者的2.3倍。在我國，艾滋病患者中結(jié)核病患病情況及診治現(xiàn)狀同樣嚴(yán)峻。2019年我國肺結(jié)核新發(fā)病例報告數(shù)居乙類傳染病第二位；同年傳染病報告死亡數(shù)中艾滋病和肺結(jié)核位居前兩位?！禜IV合并結(jié)核分枝桿菌感染診治專家共識》[2]指出，中國大陸艾滋病患者中合并結(jié)核分枝桿菌感染的患病率為22.8%。在臨床工作中，結(jié)核病不僅是促使艾滋病患者就診的主要原因之一[3]，也是艾滋病不良預(yù)后的危險因素[4]。雖然目前針對艾滋病疫情防治的“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”“發(fā)現(xiàn)即治療”等理念[5-7]深入人心，但就一線工作情形來看，仍有眾多的艾滋病病毒感染者在進(jìn)入艾滋病期才得以確診[8]。

2 艾滋病患者中結(jié)核病診治方面的現(xiàn)實困境

2.1快速診斷與精確診斷的不足 艾滋病患者合并結(jié)核病的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、輔助檢查以及影像學(xué)結(jié)果來進(jìn)行綜合判斷。但對于艾滋病患者，在臨床上懷疑結(jié)核病且進(jìn)一步診斷時需要注意患者的細(xì)胞免疫水平。目前發(fā)現(xiàn)，對于外周血CD4細(xì)胞計數(shù)大于200個/μL的艾滋病患者，合并結(jié)核病的臨床表現(xiàn)與單純結(jié)核病相似，病灶多在肺部。對于CD4細(xì)胞計數(shù)在200個/μL及以下者，尤其是CD4細(xì)胞計數(shù)小于50個/μL的艾滋病患者，結(jié)核病的臨床表現(xiàn)往往不典型，主要以肺外結(jié)核為首發(fā)表現(xiàn)。同時，隨著艾滋病患者免疫缺陷程度的加深，基于淋巴細(xì)胞干擾素釋放以診斷結(jié)核感染的技術(shù)，如結(jié)核菌感染T細(xì)胞斑點實驗(TSPOT)，其敏感性低于非艾滋病人群[9]，且TSPOT并不能區(qū)分既往感染和現(xiàn)癥感染；基于結(jié)核分枝桿菌核酸擴增的方法(如GeneXpert)，雖然能將病變部位結(jié)核分枝桿菌的檢出靈敏度提升至與結(jié)核病原培養(yǎng)相當(dāng)?shù)乃?，但依然存在假陰性可能?？梢?，在艾滋病患者中?zhǔn)確、快速地診斷結(jié)核病始終面臨困難和挑戰(zhàn)。此外，艾滋病患者由于免疫缺陷而容易發(fā)生諸多機會性感染，且非結(jié)核分枝桿菌感染引起的臨床表現(xiàn)與結(jié)核病難以鑒別，但非結(jié)核分枝桿菌又很容易通過涂片抗酸桿菌檢測找出，進(jìn)而易被誤判為結(jié)核分枝桿菌而予以經(jīng)典四聯(lián)用藥，然而實際療效卻有限。筆者所在課題組的回顧性研究[10]發(fā)現(xiàn)，已有痰涂片檢出抗酸桿菌的艾滋病患者，經(jīng)過病原培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，有高達(dá)46.2%的患者被鑒定為非結(jié)核分枝桿菌感染。

2.2臨床治療與用藥方案的難題 在結(jié)核病確診后，臨床中關(guān)于抗結(jié)核用藥與抗病毒用藥的先后次序、間隔時間以及抗結(jié)核用藥方案的選擇、免疫重建炎性綜合征判斷等方面均存在一定的困難。

在抗結(jié)核與抗病毒治療的時間間隔問題上，艾滋病合并結(jié)核病患者的抗病毒及抗結(jié)核治療均應(yīng)盡快啟動，但過早抗病毒治療可能發(fā)生結(jié)核相關(guān)免疫重建炎性綜合征，過晚啟動抗病毒治療可能會出現(xiàn)免疫缺陷得不到恢復(fù)甚至進(jìn)一步加重而發(fā)生新的機會性感染。如何權(quán)衡這一問題，目前的臨床隊列研究尚無統(tǒng)一結(jié)論。原則上通常建議先進(jìn)行抗結(jié)核治療，此后一段時間再啟動抗病毒治療，以此減少不良反應(yīng)繼而提高療效。就目前臨床治療經(jīng)驗來看，結(jié)核性腦膜炎中的艾滋病患者，啟動抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的最佳時間點仍存在爭議，這也是今后需要繼續(xù)探索的地方。

在抗結(jié)核用藥方案的選擇上，艾滋病患者合并結(jié)核病的治療方案與單純結(jié)核病患者相同，均為一線抗結(jié)核藥物聯(lián)用：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。由于抗結(jié)核用藥尤其是利福霉素類藥物的使用時間通常需要半年以上，而根據(jù)艾滋病診療相關(guān)規(guī)范，確診艾滋病病毒感染后抗反轉(zhuǎn)錄病毒用藥亦需要盡快開始，這就決定了抗艾滋病病毒用藥與抗結(jié)核用藥會在相當(dāng)長時間內(nèi)疊加使用，藥物間作用尤其在藥物代謝環(huán)節(jié)的相互作用需要密切關(guān)注[11]。作為肝臟P450酶誘導(dǎo)劑的利福霉素是抗結(jié)核治療的關(guān)鍵藥物，而在艾滋病抗病毒用藥中，諸如非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑依非韋倫、蛋白酶抑制劑洛匹那韋利托那韋合劑以及整合酶抑制劑均通過肝臟P450酶途徑代謝，因此上述藥物在合并使用時需要注意避免藥物相互作用進(jìn)而降低藥效。針對此種情況，目前對于接受國家免費治療的艾滋病合并結(jié)核病患者可選用含有利福平的抗結(jié)核用藥與以依非韋倫為基礎(chǔ)的抗病毒用藥，但臨床應(yīng)用顯示關(guān)于依非韋倫原發(fā)耐藥株感染的艾滋病患者比例在升高[12]。另外，在服用依非韋倫的患者中還出現(xiàn)藥物性皮疹、入睡困難、情緒消沉或抑郁等情況進(jìn)而無法耐受[13]，這時雖然可用含有利福布汀的抗結(jié)核方案聯(lián)合以洛匹那韋利托那韋合劑為基礎(chǔ)的抗病毒治療用藥，但使用利福布汀后相應(yīng)的治療費用也要增加不少。此外，對于艾滋病患者，同時合并結(jié)核、真菌感染的病例亦不在少數(shù)，在抗結(jié)核、抗真菌(伏立康唑、伊曲康唑等常見抗真菌藥)以及抗反轉(zhuǎn)錄病毒的用藥方案選擇上，更是存在諸多需要斟酌的地方。

在艾滋病合并結(jié)核病患者的治療中，還容易出現(xiàn)免疫重建炎性綜合征，這是基于一系列臨床表現(xiàn)的綜合征，尚無可用于診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。在臨床實踐中需要從患者是否合并存在新的機會性感染、抗結(jié)核治療是否失敗、是否為非結(jié)核分枝桿菌感染以及患者細(xì)胞免疫功能恢復(fù)情況等諸多維度綜合考慮。因此，鑒于沒有客觀標(biāo)準(zhǔn)，在結(jié)核病相關(guān)的免疫重建炎性綜合征診斷的判定以及后續(xù)用藥上亦存在困難，需要慎之又慎。

3 展 望

面對艾滋病患者在結(jié)核病上的診治困境，應(yīng)探索和發(fā)展安全、有效、可靠且符合我國基本國情的治療用藥策略。在今后的工作中，中國性艾協(xié)會HIV合并結(jié)核病專業(yè)委員會將結(jié)合國內(nèi)外最新研究成果，及時組織專家對第一版《HIV合并結(jié)核分枝桿菌感染診治專家共識》進(jìn)行修訂更新，以便更加科學(xué)地服務(wù)臨床診療和防治工作；深化同各地醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)的交流與合作，在不斷提高診治水平的同時，探索并建立高水平的診療體系；加大從臨床到基礎(chǔ)的相關(guān)科研力度，爭取獲得高水平的科研成果，并實現(xiàn)有效的成果轉(zhuǎn)化，不斷提高我國應(yīng)對艾滋病合并結(jié)核病防治工作的能力和水平。此外，為發(fā)揮協(xié)會的組織優(yōu)勢，本專業(yè)委員會還將通過擴大會員單位等方式，不斷擴大醫(yī)務(wù)人員的覆蓋面，并充分借助學(xué)術(shù)交流、科普宣傳等線上線下活動，持續(xù)提高診療水平，廣泛普及防治知識，全面提升全民健康素養(yǎng)。