血清游離脂肪酸與心源性腦栓塞的相關(guān)性研究＊

王琛 肖乃安 劉林 詹奕紅 余珍珍

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS），臨床又稱急性腦梗死，是指各種原因?qū)е碌哪X部血流供應(yīng)障礙，引起腦組織缺血缺氧壞死，出現(xiàn)對(duì)應(yīng)的神經(jīng)功能缺失的一類綜合征。與急性腦梗死疾病發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的危險(xiǎn)因素有很多，分為不可干預(yù)因素和可干預(yù)因素[1]。目前臨床較常用的 AIS 病因分型為 TOAST（the trial of org 10 172 in acute stroke treatment）分型。其中心源性腦栓塞（cardiogenic cerebral embolism，CE）亞型患者約占AIS總數(shù)的 1/4。心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是較為常見的心房快速心律失常，AF是AIS一項(xiàng)重要可干預(yù)危險(xiǎn)因素。游離脂肪酸，即非酯化脂肪酸（non-esterified fatty acids，NEFA），是指血脂中由白蛋白攜帶轉(zhuǎn)運(yùn)的脂肪酸，是機(jī)體主要的供能物質(zhì)之一，是心臟、肝臟及骨骼肌等組織的首要能量來源。儲(chǔ)存在脂肪細(xì)胞中的甘油三酯分解出NEFA進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，因此NEFA濃度與脂代謝密切相關(guān)[2]。正常人NEFA含量極少。近些年研究發(fā)現(xiàn)，NEFA與一些疾病的發(fā)病相關(guān)，其中NEFA濃度升高與冠心病及心律失常的相關(guān)性已得到明確證據(jù)，NEFA與CE是否相關(guān)目前仍不清楚[3]。雖然目前也有極少關(guān)于NEFA與缺血性腦卒中的相關(guān)性研究，但對(duì)急性缺血性腦卒中的不同類型尤其是心源性腦栓塞的影響尚沒有進(jìn)行研究討論。本研究的目的在于探討NEFA是否與缺血性腦卒中不同亞型特別是心源性腦栓塞的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年7月-2020年12月本院705例神經(jīng)內(nèi)科的AIS患者，多為發(fā)病7 d內(nèi)入院。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有局部神經(jīng)功能缺失；（2）頭顱CT或MRI提示有缺血性責(zé)任病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）；（2）合并顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤或腫瘤引起癌栓栓塞；（3）未進(jìn)行NEFA檢測(cè)。根據(jù)TOAST分型，將缺血性腦卒中患者主要分為大動(dòng)脈粥樣硬化型（LAA）、心源性腦栓塞型（CE）、小動(dòng)脈閉塞型（SVO）、其他病因型（ODE）、不明原因型（UDE）5類。本文按照TOAST分型將患者分為CE組（n=82）和nCE組（n=623）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均同意使用其臨床資料。

1.2 方法

入院后均完善影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查，進(jìn)行臨床特點(diǎn)統(tǒng)計(jì)及危險(xiǎn)因素分析，并根據(jù)卒中管理指導(dǎo)方案進(jìn)行治療，病情穩(wěn)定之后長(zhǎng)期口服藥物進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。臨床表現(xiàn)及影像學(xué)評(píng)估：根據(jù)患者入院時(shí)提供的基本信息，病史及神經(jīng)專科查體，進(jìn)行性別、年齡、中風(fēng)次數(shù)及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of health stroke scale，NIHSS） 評(píng)分記錄。高血壓病是指AIS后仍持續(xù)兩周以上測(cè)得血壓值≥140/90 mmHg或血壓值處于正常，但既往有高血壓病史現(xiàn)使用降壓藥物。2型糖尿病隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或隨機(jī)血糖處于正常范圍，但既往有2型糖尿病病史，現(xiàn)使用胰島素或者降糖藥物。心房顫動(dòng)是根據(jù)入院時(shí)心電圖，動(dòng)態(tài)心電圖、心電監(jiān)護(hù)提示陣發(fā)性或持續(xù)性房顫或入院前有房顫病史未轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律。在患者入院第2天早晨空腹抽血4 ml，進(jìn)行化驗(yàn)，獲得總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、超敏反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原等數(shù)據(jù)，采用全自動(dòng)生化分析儀（生產(chǎn)廠家：日本日立公司，型號(hào)：H7600）進(jìn)行檢測(cè)。臨床檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室可對(duì)患者進(jìn)行NEFA濃度檢測(cè)。目前主要的有氣相色譜法，液相色譜法及酶法，其中氣相色譜法是最簡(jiǎn)單也是最常用的方法，但是酶法最精準(zhǔn)。采集患者清晨空腹靜脈血4 ml，采用日本積水醫(yī)療株式會(huì)社生產(chǎn)的NEFA酶法試劑盒，進(jìn)行NEFA測(cè)定，其正常值范圍為 129～769 μmol/L。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）比較心源性腦栓塞（CE）和非心源性腦栓塞（nCE）患者的臨床資料并進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析。（2）分析CE患者的病因。（3）比較是否合并AF患者的血NEFA濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，采用Logistic回歸分析以明確NEFA與CE之間是否有獨(dú)立相關(guān)性，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AIS患者發(fā)生心源性腦栓塞的單因素分析

705例患者按TOAST分型，CE患者共82例（11.6%），nCE患者共623例（88.4%）。心源性腦栓塞和非心源性腦栓塞患者的年齡、NIHSS評(píng)分、超敏反應(yīng)蛋白、NEFA水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；CE組和nCE組患者的性別、高血壓病、2型糖尿病、甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白、纖維蛋白原比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 1。

表1 AIS患者發(fā)生心源性腦栓塞的單因素分析

表1（續(xù)）

2.2 AIS患者發(fā)生心源性腦栓塞的多因素分析

Logistic回歸分析，NEFA濃度、NIHSS評(píng)分是AIS患者發(fā)生心源性腦栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.001），見表 2。

表2 AIS患者發(fā)生心源性腦栓塞的多因素分析

2.3 CE的病因

CE患者最常見的病因是非瓣膜性房顫，占78.0%（64/82），瓣膜性房顫占6.10%（5/82），心肌病占6.10%（5/82），心肌梗死占4.88%（4/82），其他占4.88%（4/82）。

2.4 是否合并AF患者的血NEFA比較

705例患者中，有房顫病史患者為92例，合并AF患者的NEFA為（909.34±132.56）μmol/L，高于無AF患者的（499.55±92.44）μmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.792，P＜0.001）。在 82例CE患者中，69例患者有房顫，合并AF患者的血 NEFA 為（1 034.61±131.77）μmol/L，高于無AF患者的（982.75±156.43）μmol/L，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.425，P=0.312）。在nCE患者中，23例患者有房顫，合并AF患者血NEFA為（513.22±103.13）μmol/L，高于無 AF患者的（498.68±93.25）μmol/L，有無AF病史患者的血NEFA濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.915，P＞0.05），且均在正常范圍內(nèi)，見圖1。

圖1 CE患者與nCE患者中，有無AF病史的血NEFA比較

3 討論

血清NEFA是機(jī)體重要的能量來源之一。正常人NEFA含量極少，僅占血漿總脂肪酸的5%～10%。NEFA除了參與能量代謝之外，其代謝產(chǎn)物參與了機(jī)體細(xì)胞活動(dòng)、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等生理功能的調(diào)節(jié)，與其他血脂成分比較，其能較早反映出機(jī)體的生理病理狀態(tài)[4]。有研究顯示，NEFA濃度極易受到飲食結(jié)構(gòu)及個(gè)人因素影響，多種疾病狀態(tài)均下存在NEFA升高，當(dāng)機(jī)體處于饑餓、運(yùn)動(dòng)及精神緊張時(shí)，NEFA會(huì)生理性升高，體內(nèi)腎上腺素、生長(zhǎng)激素及甲狀腺素等激素升高，藥物如咖啡因、乙醇、煙酸、避孕藥等均會(huì)導(dǎo)致NEFA升高；阿司匹林、胰島素、心得安等藥物可引起機(jī)體NEFA濃度下降[5-6]。因此，NEFA在臨床應(yīng)用中很少作為常規(guī)診斷指標(biāo)，隨著目前越來越多研究發(fā)現(xiàn)，NEFA與多種疾病存在一定相關(guān)性。故NEFA在一定程度上對(duì)疾病的診治的作用仍不可忽視。本研究結(jié)果顯示，在AIS分型中，NEFA濃度、NIHSS評(píng)分是AIS患者發(fā)生心源性腦栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.001）。CE患者平均NEFA濃度是非nCE患者的2倍。結(jié)果顯示，發(fā)現(xiàn)AF患者的NEFA濃度均高于無AF患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），再一次證實(shí)了NEFA為心房顫動(dòng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而在CE患者中，有AF病史與無AF病史的患者NEFA均偏高。而在nCE患者中，有AF病史與無AF病史的患者NEFA無明顯升高。因此，并非是AF導(dǎo)致CE患者中NEFA升高。

NEFA升高與CE的相關(guān)性尚不明確。雖然統(tǒng)計(jì)結(jié)果不支持是心房顫動(dòng)導(dǎo)致的CE亞型與nCE亞型NEFA濃度差異。但房顫可能是引起CE亞型患者NEFA升高的一個(gè)因素。因?yàn)镹EFA升高可致心律失常。有臨床研究證實(shí)，NEFA升高可以通過許多方式影響血管循環(huán)和心臟的電生理活動(dòng)，從而導(dǎo)致心律失常[3]。本研究AF組NEFA均值較無AF組高近2倍。升高的SNFEA可能通過以下途徑導(dǎo)致心律失常：（1）離子通道假說，有動(dòng)物研究顯示，心肌血供正常，只要NEFA與白蛋白比例足夠高，即可導(dǎo)致心律失常，在心肌缺血缺氧時(shí)，心肌細(xì)胞線粒體中的NEFA代謝受到影響，導(dǎo)致NEFA升高進(jìn)而損害細(xì)胞膜，干擾心肌細(xì)胞膜上的離子通道，使胞內(nèi)Na+、Ca2+等離子濃度增加，進(jìn)而引起Ca2+再灌注性心律失常[7]。（2）過多的NEFA可活化炎性反應(yīng)，引起細(xì)胞膜過氧化反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性增加而產(chǎn)生異常膜電位。（3）在急性冠脈綜合征患者的研究中發(fā)現(xiàn)，兒茶酚胺的增加導(dǎo)致NEFA濃度升高，進(jìn)而導(dǎo)致心律失常。雖然目前沒有AIS誘發(fā)的兒茶酚胺活動(dòng)使NEFA升高的明確證據(jù)，但在AIS時(shí)心肌細(xì)胞產(chǎn)生的近70%能量來源于脂肪酸的β-氧化，然而β-氧化過度會(huì)導(dǎo)致NEFA增多，從而對(duì)心臟產(chǎn)生損害[7-8]。

另一種可能性為腦梗死引起大面積腦組織缺血缺氧受損出現(xiàn)的繼發(fā)現(xiàn)象。本研究結(jié)果顯示，NEFA濃度、NIHSS評(píng)分是AIS患者發(fā)生心源性腦栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.001）。這可能與CE引起大面積腦缺血有關(guān)，與國(guó)外研究結(jié)果相似[9-11]。本組研究證實(shí)CE組NIHSS評(píng)分較非CE組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。盡管目前有少量關(guān)于NEFA與AIS的研究，但NEFA對(duì)AIS的作用仍不清楚。有研究證明，AIS出現(xiàn)NEFA升高是因?yàn)槟X水腫致神經(jīng)元內(nèi)線粒體崩解，影響NEFA代謝所致[12-13]。因此，NEFA升高可能為大面積腦損傷的繼發(fā)現(xiàn)象。

NEFA作為機(jī)體代謝循環(huán)中的常見的能量物質(zhì)，同時(shí)也是代謝性危險(xiǎn)因素循環(huán)的樞紐物質(zhì)。因此，NEFA對(duì)機(jī)體的影響不容忽視。NEFA可能是心源性腦栓塞的一個(gè)預(yù)測(cè)因子。這種現(xiàn)象可能是心律失常及腦組織缺血損傷綜合因素所致。NEFA與AIS的多項(xiàng)可干預(yù)因素明顯相關(guān)，且與AIS發(fā)病、分型及預(yù)后相關(guān)聯(lián)。然而，因個(gè)體差異及多變，如：食物、精神、生活習(xí)慣及服藥史等，使NEFA目前還難以成為臨床常規(guī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。空腹時(shí)測(cè)得的NEFA的臨床價(jià)值亦難以確認(rèn)。但NEFA可作為臨床疾病診斷及預(yù)后的輔助指標(biāo)，尤其是在AIS患者中，有著越來越重要的臨床意義。因此，進(jìn)一步研究NEFA與AIS相關(guān)性極為必要。

綜上所述，NEFA濃度是AIS患者發(fā)生心源性腦栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而心律失常及大腦皮質(zhì)損害可能是引起NEFA濃度升高的因素。