右美托咪定對心血管系統(tǒng)作用的研究進展

蘇士鵬 鐘海燕

摘要：右美托咪定是一種新型鎮(zhèn)靜催眠藥，目前廣泛應用于臨床麻醉中，具有鎮(zhèn)靜催眠，止痛，抗氧化應激，抗炎等功能，其對于心肌有著保護作用，同時可以減輕手術應激反應產生的交感反應，本文就右美托咪定對于心血管系統(tǒng)的影響做一個總結。

關鍵詞：右美托咪定 ? 心臟 ? 應激反應

【中圖分類號】R714.252 ? ? ? ? ? ? 【文獻標識碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）18--01

正文：右美托咪啶（Dexmedetomidine，Dex）是一種高選擇性的α2型腎上腺素能受體和咪唑啉受體激動劑，通過激動中樞和周圍神經系統(tǒng)的α2型受體產生相應的藥理作用，使用方法不僅局限靜脈，目前滴鼻，口服，肌注等方法也在不斷擴展應用中。目前已廣泛運用于臨床麻醉、ICU以及協助有創(chuàng)檢查中，其鎮(zhèn)靜作用明顯，不明顯抑制呼吸驅動力，與其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛類藥物具有協同作用，聯合使用可顯著減少其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的使用劑量。此外右美托咪定還具有抗應激反應，抗心律失常，抗寒戰(zhàn)等作用[1]。本文主要就右美托咪定對于心血管系統(tǒng)的作用做一個總結。

1.右美托咪定的心肌保護作用

缺血再灌注損傷是缺血缺氧導致細胞能量耗竭產生活性氧，再灌注后引發(fā)細胞凋亡級聯反應，嚴重時造成器官衰竭的病理生理過程，主要發(fā)生于創(chuàng)傷、手術、休克、器官移植等病理過程中，對于患者的預后與轉歸具有不利影響，通過采取相應措施減輕或抑制心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生十分重要[2]。右美托咪定具有保護心臟，減輕缺血再灌注損傷的作用，作用途徑主要有以下幾個方面。

1.1右美托咪定可抗氧化應激和抗炎

抑制炎癥反應是右美托咪定發(fā)揮保護作用的關鍵機制。右美托咪定對炎癥細胞具有抑制作用，可在心肌缺血發(fā)生時緩解炎癥反應，從而減輕心肌細胞炎癥損傷程度，改善心肌細胞水腫和完整性，改善心肌再灌注。在心肌缺血再灌注過程中，缺血的心肌細胞釋放大量損傷相關分子模式（DAMPs），參與免疫應答。高遷移率族蛋白-1（HMGB1）是一種高度保守的非組蛋白DNA結合核蛋白，由巨噬細胞和單核細胞主動分泌表現出促炎活性。當組織缺血時，HMGB1就會從受損組織釋放，激活Toll樣受體4（TLR4）。TLR4可以進一步促進核因子-κB （NF-κB）、IL-1β、IL-6 和腫瘤壞死因子-α（TNF-α） 等促炎細胞因子的高表達，引起炎癥反應，導致心肌組織的損傷。研究表明，Dex預處理能夠通過HMGB1-TLR4-MyD88-NF-кB信號通路抑制促炎細胞因子的釋放，從而抑制缺血再灌注造成的炎癥反應，降低心肌細胞的損傷。有動物實驗研究表明，Dex可以減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷，促進心肌耗氧量的降低和心臟負荷的減少，對維持心肌氧供需平衡具有積極意義〔3] 。此外，Dex還能通過激活磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B（P13K/Akt）信號通路抑制凋亡和氧化應激從而對糖尿病大鼠的缺血再灌注心肌起到保護作用，不論預處理還是后處理都具有相同的保護效應[4]。

心肌肌鈣蛋白（cTnI）、腦鈉肽前體（NT-ProBNP ）是臨床常用的圍術期心肌損傷標志物，可以反映心機心肌細胞損傷程度。丁晶晶，徐金美[5]的研究表明，在老年房顫患者非心臟手術中，Dex組cTnI，NT-ProBNP升高程度明顯低于對照組，表明使用Dex利于穩(wěn)定老年房顫非心臟手術患者血流動力學，具有心肌功能保護的作用。分析原因可能為右美托咪定對心肌細胞的活動性具有抑制性，可阻斷體外循環(huán)的氧自由基產生過程，保證相對穩(wěn)定的血供和平衡的供需，并在此基礎上保護心肌細胞，降低氧耗。

1.2右美托咪定可抑制細胞凋亡

細胞凋亡是心肌缺血再灌注損傷的重要機制，通過不同途徑抑制細胞凋亡對于防止缺血再灌注損傷具有重大意義。 進行Dex預處理可以通過激活 PI3K/AKT 信號通路發(fā)揮抗凋亡作用，從而減輕缺血再灌注損傷[6]。Dex可以通過調節(jié)微小RNA（miR）的表達來保護心肌免遭氧化應激損傷。miR-340-5p是多種參與抵抗缺氧復氧誘心肌細胞凋亡的miR之一，HMGB1為miR-340-5p的靶基因。HMGB1可以促進缺血再灌注帶來的心肌細胞凋亡過程。實驗表明Dex 可通過上調miR-340-5p而抑制其靶基因 HMGB1 表達水平，從而緩解心肌細胞凋亡，發(fā)揮保護心肌的功能[7]。

1.3右美托咪定抑制交感神經活性

交感神經活性的增高是心肌缺血再灌注損傷的一個重要因素，通過直接激活冠狀動脈的α2腎上腺素能受體可以導致血管收縮而引發(fā)心肌缺血，抑制中樞交感神經活性對心肌缺血再灌注損傷是有益的[8]。右美托咪定激動藍斑核的α2腎上腺素受體時，可降低血清腎上腺素和去甲腎上腺素濃度，從而抑制中樞交感神經活動，從而抑制心肌交感活性，從而對心機細胞起到一定的保護作用。

2.右美托咪定抗心律失常作用

研究表明，心臟術后患者使用右美托咪定可以有效降低心率，穩(wěn)定血流動力學，對于預防快速型心律失常有一定的作用，尤其是術后由固有高兒茶酚胺引起的心動過速可通過右美托咪定解決。對先天性心臟病術中及術后反復發(fā)生的快速性室性心律失常，右美托咪定的預防和治療有確切作用，可以降低手術后心動過速的風險，降低房顫的風險，縮短總住院時間[9]。

心臟是一個縫隙連接蛋白（ Cx43） 廣泛分布的“功能合胞體”，興奮通過心肌細胞間的Cx43傳遍整個心房和心室，引起心房、心室收縮。右美托咪定可通過抑制Cx43 的減少和排列紊亂而抑制心肌細胞間失偶聯，從而發(fā)揮抗心律失常的作用[10]。對于房顫，研究結果說明右美托咪定有利于老年房顫患者血流動力學的穩(wěn)定。原因是右美托咪定可收縮外周血管，暫時降低血壓，緩和了麻醉誘導誘發(fā)的高血壓，減小血壓波動且右美托咪定未對心率造成明顯影響，可能與右美托咪定對交感神經的抑制作用，調節(jié)了迷走神經的心臟反射有關[11]。

3.右美托咪定減少心血管應激反應

應激反應是指機體受到外界刺激或內部損傷而出現的全身非特異性反應，這種反應主要體現在患者機體的神經系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及代謝系統(tǒng)發(fā)生異常改變。重度的應激反應可強化機體其他部位有害的生理效應，如應激反應通過作用于交感-腎上腺髓質系統(tǒng)，致兒茶酚胺大量釋放，引起心臟負荷增加;同時，應激反應可以引起交感神經興性增高，從而導致游離脂肪酸、酮體和乳酸升高，導致水電解質及代謝紊亂[12]。研究表明，無論是全身麻醉，還是硬膜外麻醉手術中，Dex都能有效減輕機體的應激反應，其作用機制主要是：Dex可抑制交感神經系統(tǒng)張力，有效降低外周去甲腎上腺素釋放，達到減輕應激反應的作用。且Dex能夠抑制了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，從而降低應激反應的發(fā)生。此外，Dex還可抑制疼痛信號傳導，提高機體對疼痛閾值，從而減輕患者疼痛，降低應激反應[13]。

4.右美托咪定的心臟負性作用

右美托咪定在使用中也會產生抗心血管反應，主要表現為負性傳導。有研究表明Dex可能通過阻滯心肌細胞細胞膜K+通道，引起動作電位時程延長，從而導致患者心率減慢[14]。右美托咪定對心臟傳導系統(tǒng)雖無影響，但是不同的負荷劑量對與QT間期可能有一定影響。研究表明，0.5ug/kg以上負荷劑量的Dex可縮短QT間期。因此，對于基礎心率較慢的病患，Dex負荷劑量不應超過0.5ug/kg，以避免造成嚴重的心動過緩，甚至竇性停搏[15]。在右美托咪定的臨床應用中，其耐受性良好，對于心動過緩的不良反應，一般給予阿托品及輸液治療可以得到有效控制。除內部機制外，在臨床實踐中，右美托咪定聯合其他心血管藥物可降低心輸出量，原因主要是某些個體的遺傳易感性和某些藥物介導的特異性反應。

5.期待與展望

綜上所述，右美托咪定的臨床應用對于心血管系統(tǒng)方面的作用意義重大。首先，在心臟保護方面，不僅可以對缺血再灌注起到預防作用，同時也可以減輕缺血再灌注造成的損傷。其次，對于快速心律失常，可以起到預防和控制的作用，有效減少心臟及非心臟手術減少圍手術期心臟不良事件的發(fā)生率。但同時我們也要警惕右美托咪定對于心臟的負性作用，臨床使用右美托咪定應重視評估患者狀態(tài)、了解患者相關病史，特別是患者是否有傳導阻滯、竇性心動過緩、異位節(jié)律病史，避免其對機體產生不利影響。同樣，右美托咪定對于肺臟，腎臟，腦等其他重要器官同樣具有保護作用，對于預防麻醉術后譫妄也發(fā)揮著重要的作用，我們需要更深層次的對其進行研究。

參考文獻：

[1]吳新民， 張馬忠， 俞衛(wèi)鋒，等. 右美托咪定臨床應用專家共識（2018）[J]. 臨床麻醉學雜志， 2018， 34（8）：4.

[2]薛興， 冷玉芳. 右美托咪定對于缺血再灌注臟器的保護作用研究進展[J]. 蘭州大學學報：醫(yī)學版， 2021， 47（1）：6.

[3]Jing-JingZ，Peng K ， Zhang J ， et al. Dexmedetomidine preconditioning may attenuate myocardial ischemia/reperfusion injury by down-regulating the HMGB1-TLR4-MyD88-NF-кB signaling pathway[J]. Plos One， 2017， 12（2）：e0172006.

[4]Cheng X，J Hu，WangY，etal. Effects of Dexmedetomidine Postconditioning on Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury in Diabetic Rats： Role of the PI3K/Akt-Dependent Signaling Pathway[J]. Journal of Diabetes Research， 2018， 2018：1-10.

[5]丁晶晶， 徐金美， 秦毅彬，等. 右美托咪定對老年房顫非心臟手術患者心肌功能保護及腦保護的作用[J]. 中國老年學雜志， 2021， 41（8）：4.

[6]蘇鴻莉， 張?zhí)旎ǎ?李玲霞. 右美托咪定對心臟手術小鼠術后疼痛和心肌細胞凋亡的影響及機制研究[J]. 臨床和實驗醫(yī)學雜志， 2021， 20（18）：5.

[7]車昊， 馬駿. 右美托咪定對缺氧復氧誘導心肌細胞凋亡的防護作用及機制[J]. 中國醫(yī)藥 2021年16卷5期， 758-762頁， ISTIC， 2021：國家自然科學基金.

[8]Yoshitomi O， Cho S， Hara T， et al. Direct protective effects of Dexmedetomidine against myocardial ischemia-reperfusion injury in anesthetized pigs[J]. Shock， 2012， 38（1）： 92—97

[9]Liu H ，Ji F ，Peng K ， et al. In Response： Sedation After Cardiac Surgery With Propofol or Dexmedetomidine： Between Scylla and Charybdis？[J]. Anesthesia & Analgesia， 2017， 125（5）：1.

[10]張凱強， 高鴻， 劉軍，等. 縫隙連接Cx43在右美托咪定預防缺血-再灌注離體兔心復灌性心律失常中的作用[J]. 臨床麻醉學雜志， 2017， 33（4）：5.

[11]劉會鳳， 陶志國， 羅宏麗，等. 右美托咪定對氣管插管全麻老年高血壓病人血流動力學的影響[J]. 蚌埠醫(yī)學院學報， 2019， 44（7）：4.

[12]王敬. 圍手術期應激反應及其調控的新進展[J]. 現代診斷與治療， 2016， 27（20）：3.

[13]劉昶， 余良勝， 談海云. 右美托咪定對直腸癌根治術患者免疫功能及血循環(huán)微轉移的影響研究[J]. 結直腸肛門外科， 2018， 24（2）：6.

[14] 安麗， 高鴻， 段宏偉，等. 右美托咪定引起心動過緩的心臟電生理機制及其與鉀通道的關系[J]. 實用醫(yī)學雜志， 2015， 31（21）：3.

[15] 朱姝， 張家敏， 陳志勇，等. 不同負荷劑量右美托咪定對心臟傳導系統(tǒng)的影響[J].臨床麻醉學雜志，2018，34（1）：42-44.