肝細(xì)胞癌患者肝切除術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥列線圖風(fēng)險預(yù)測模型的建立與評價

邱潔凈，莫新少，滕艷娟，陳似霞，唐雯楨

（1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣西 南寧 530021；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽外科，廣西 南寧 530021）

原發(fā)性肝細(xì)胞癌是我國第四大常見惡性腫瘤，居我國腫瘤相關(guān)死因的第二位[1]。目前肝切除術(shù)仍舊是肝癌患者的主要治療方式，近10年來，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及醫(yī)療水平的提高，肝癌術(shù)后患者的病死率逐步下降，然而肝切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率仍然維持在較高水平[2-4]，研究[3,5]表明術(shù)后并發(fā)癥會延長患者的住院時間，增加住院費用，增加圍術(shù)期病死率，甚至影響患者的生存率。有效及可靠的肝切除術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險預(yù)測工具對早期篩查肝切除術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的高危人群并采取相應(yīng)措施預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。

既往有關(guān)肝切除術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險預(yù)測模型存在樣本量較小，預(yù)測因子不全、研究無法被重復(fù)等局限性[2,6-8]，且大部分是基于傳統(tǒng)的醫(yī)療和護理理念進行研究，隨著醫(yī)療技術(shù)的進步和理念的更新，加速康復(fù)外科理念及多學(xué)科協(xié)作模式的應(yīng)用和發(fā)展，使得肝切除術(shù)患者圍術(shù)期管理得到較大優(yōu)化，肝切除術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生及其影響因素也有所變化[9-10]，以往的風(fēng)險預(yù)測模型可能不適用于新興醫(yī)療護理觀念，因此，本研究擬通過分析我院應(yīng)用快速康復(fù)理念治療和護理的肝癌手術(shù)患者的臨床資料，探討肝切除術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的影響因素，旨在建立術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的個體化列線圖風(fēng)險預(yù)測模型，以為肝癌患者圍術(shù)期管理的優(yōu)化提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入某醫(yī)院肝膽外科2018年1月—2020年6月行肝切除術(shù)的肝細(xì)胞癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 病理診斷為肝細(xì)胞癌患者；⑵ 首次行肝切除術(shù)患者；⑶年齡＞18歲；排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)患者；⑵ 行二步肝切除的肝細(xì)胞癌患者；⑶ 急診手術(shù)患者；⑷ 資料不完整者。

1.2 臨床資料收集

所有臨床資料都通過醫(yī)院HIS（Hospital Information System，HIS）系統(tǒng)前瞻性地收集，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、合并癥、乙肝、肝硬化、門靜脈高壓、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、術(shù)前住院首次實驗室檢查結(jié)果：總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、前白蛋白（PA）、凝血酶原時間（PT）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、術(shù)前甲胎蛋白（AFP）與術(shù)后第1天實驗室檢查結(jié)果（具體同術(shù)前）、美國麻醉醫(yī)師學(xué)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級、手術(shù)方式、麻醉方式、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)中輸血量、術(shù)中輸液量、肝門阻斷時間、術(shù)中輸注紅細(xì)胞、術(shù)中輸注血漿等；術(shù)后并發(fā)癥的評估根據(jù)Clavien-Dindo分級評估[11]，本研究將術(shù)后住院期間發(fā)生III級及以上并發(fā)癥定義為嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究采用SPSS2 4.0 對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的連續(xù)型變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進行描述，組間比較采用t 檢驗，非正態(tài)分布的連續(xù)型變量采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（IQR）]進行描述，組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗，計數(shù)資料用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，采用χ2檢驗或Fisher檢驗進行比較，首先進行單因素分析，將單因素分析中P＜0.1的變量納入Logistic回歸分析，根據(jù)回歸分析結(jié)果采用R軟件建立列線圖模型，用Bootstrap方法對預(yù)測模型內(nèi)部驗證，用C-指數(shù)、受試者工作曲線（receiver operating curve，ROC）下面積及校準(zhǔn)曲線評價模型的預(yù)測效能[12]，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 肝癌手術(shù)患者嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生情況

本研究共納入854例肝癌肝切除術(shù)患者，其中191例（22.4%）患者發(fā)生I級并發(fā)癥，28例（3.2%）患者發(fā)生II級并發(fā)癥，71例（8.3%）患者為IIIa級并發(fā)癥。5例（0.6%）患者為IIIb級并發(fā)癥，10例（1.2%）患者發(fā)生IV級并發(fā)癥，無V級并發(fā)癥患者。嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率為10.1%。

2.2 患者術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的單因素分析

比較嚴(yán)重并發(fā)癥組和無嚴(yán)重并發(fā)癥組的臨床資料，篩選有關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥的影響因素。兩者在肝硬化、大肝癌切除、手術(shù)部位、手術(shù)方式、術(shù)中輸注紅細(xì)胞、術(shù)中輸注血漿、AFP水平、腫瘤大小、術(shù)前AST、術(shù)后第1天ALB、AST、ALT、PA、PT、Hb、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)中輸血量、術(shù)中輸液量、肝門阻斷時間方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）（表1）。

2.3 患者術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的多因素分析

將單因素分析中P＜0.1的變量作為自變量，以嚴(yán)重并發(fā)癥作為因變量，進行Logistic二元回歸分析。結(jié)果顯示，肝硬化、手術(shù)方式、術(shù)中血漿輸注、手術(shù)時間、術(shù)后白蛋白、POD1天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶6個變量是術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的獨立影響因素（均P＜0.05）（表2）。

2.4 患者術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型的建立與驗證

基于Logistic回歸分析的結(jié)果，將獨立影響因素引入R軟件建立個體化列線圖風(fēng)險預(yù)測模型（圖1）。并繪制校準(zhǔn)曲線和ROC曲線，校準(zhǔn)曲線顯示預(yù)測值與實際觀測值基本一致，表明列線圖模型預(yù)測的準(zhǔn)確度較好（圖2）。ROC曲線下面積為0.788（0.74～0.836），模型的區(qū)分度較好（圖3）。Bootstrap方法對列線圖模型進行內(nèi)部驗證的結(jié)果顯示模型的C-index指數(shù)為0.774，表明列線圖模型在內(nèi)部驗證中的表現(xiàn)良好。

表1 術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的影響因素的單因素分析Table1 Univariate analysis of influencing factors for severe postoperative complications

表2 多因素分析術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的影響因素Table2 Multivariate analysis of influencing factors for postoperative severe complications

圖1 肝癌手術(shù)患者術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型Figure1 Nomogram to predict severe postoperative complications after hepatectomy for HCC

圖2 校準(zhǔn)圖Figure2 The calibration plot

圖3 列線圖模型預(yù)測肝切除術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的ROC曲線Figure3 ROC curve of nomogram to predict severe postoperative complications after hepatectomy for HCC

3 討 論

本研究建立了肝切除術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的個體化列線圖風(fēng)險預(yù)測模型，醫(yī)務(wù)人員可通過該模型早期篩查術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生的高危人群，并及時采取相應(yīng)防治措施對患者進行提前干預(yù)，這有利于降低患者術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率，減輕患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，降低醫(yī)務(wù)人員的診療護理壓力。研究結(jié)果顯示肝切除術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率為10.1%，低于Hyder等[13]（19%）和Wang等[14]（30%）的研究，這可能是由于本研究中的肝切除術(shù)患者應(yīng)用了加速康復(fù)外科治療及護理理念，術(shù)前積極的評估、多學(xué)科合作診療、術(shù)中麻醉優(yōu)化、術(shù)后早期進食、早期下床活動等加速康復(fù)外科措施的應(yīng)用使得肝切除術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率低于從前的傳統(tǒng)治療護理模式。本研究基于現(xiàn)有的醫(yī)療水平及加速康復(fù)外科理念，建立的風(fēng)險預(yù)測模型，改變了以往只有在患者發(fā)生相關(guān)癥狀后才采取措施干預(yù)的理念，對患者進行早期篩查，與患者進行風(fēng)險溝通并共同制定術(shù)后康復(fù)計劃，有利于提高患者治療及護理的依從性，促進患者快速康復(fù)。

目前已存在一些有關(guān)肝切除術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險預(yù)測模型的研究，Breitenstein等[2]建立了一個由ASA分級、AST、大肝癌切除，合并肝空腸造口術(shù)或結(jié)腸切除4個預(yù)測因子組成的風(fēng)險評分系統(tǒng)，但其研究不能被其他學(xué)者重復(fù)[15]；之后我國學(xué)者Wang等[14]建立了乙肝肝細(xì)胞癌肝切除術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險評分系統(tǒng)，Ma等[8]也建立了肝臟惡性腫瘤術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險評分系統(tǒng)，但上述有關(guān)肝切除術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險模型尚未納入術(shù)中預(yù)測因子及術(shù)后預(yù)測因子，因此可能不適用于患者的術(shù)后管理。本研究所建立預(yù)測模型由肝硬化、手術(shù)方式、術(shù)中血漿輸注、手術(shù)時間、術(shù)后ALB、術(shù)后AST 6個變量組成，包含術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后預(yù)測因子，對肝細(xì)胞癌患者術(shù)后治療、護理及康復(fù)計劃的制定與實施具有較強的指導(dǎo)意義。

本研究結(jié)果表明，肝硬化是肝切除術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的獨立危險因素。既往一項研究表明，肝臟硬度越大，肝切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生危險越大[16]。肝硬化會增加患者術(shù)后腹水、胸腔積液、術(shù)后感染、出血等并發(fā)癥的風(fēng)險[17]，一方面肝硬化患者肝靜脈回流受阻時，肝內(nèi)淋巴液生成增多，超過胸導(dǎo)管引流能力，淋巴管內(nèi)壓力增高，使大量淋巴液自肝包膜和肝門淋巴管滲出至胸腔或腹腔，形成大量腹水和難治性胸腔積液；另一方面肝硬化患者抵抗力低下，免疫力下降等增加了病原體的入侵繁殖的機會，加上手術(shù)應(yīng)激使其易于術(shù)后發(fā)生感染性并發(fā)癥。此外，肝硬化患者行肝切除術(shù)后，有效殘余肝體積進一步減少，這增加了患者術(shù)后出現(xiàn)肝功能衰竭、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險。

肝臟是合成蛋白和凝血因子的重要器官，在我國大部分肝細(xì)胞癌患者有乙肝或肝硬化基礎(chǔ)肝臟病，肝功能損害嚴(yán)重，導(dǎo)致其蛋白合成障礙、凝血功能紊亂，使得圍術(shù)期輸注血制品在肝切除術(shù)中較為常見[18]，本研究結(jié)果表明術(shù)中輸注血漿會增加肝切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，這與以往研究一致[19-20]。目前有關(guān)輸血相關(guān)術(shù)后并發(fā)癥的機制尚未闡明，可能與輸血所導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)和免疫抑制相關(guān)[21]，相關(guān)機制還需進一步探討。

隨著微創(chuàng)手術(shù)設(shè)備及術(shù)者知識技術(shù)經(jīng)驗水平的提高，使得微創(chuàng)手術(shù)在肝臟疾病被廣泛應(yīng)用。本研究結(jié)果表明與開腹手術(shù)相比，微創(chuàng)肝切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率更低。這與既往研究一致[22-24]。相關(guān)研究表明腹腔鏡肝切除術(shù)可在一定程度上降低肝細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞的損傷，從而促進機體術(shù)后肝功能及免疫功能的恢復(fù)[25]。此外微創(chuàng)手術(shù)具有切口小、術(shù)區(qū)可視化更清晰的優(yōu)點，在減少術(shù)中出血、術(shù)中輸血從而減少術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥中具有重要意義。

本研究結(jié)果表明，手術(shù)時間是肝切除術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的獨立影響因素。這與Okamura等[5]研究結(jié)果一致，手術(shù)時間長意味著手術(shù)難度較大，患者長時間處于麻醉和插管狀態(tài)，且隨著手術(shù)時間延長術(shù)中液體輸入量也隨之增加，患者心臟負(fù)荷和肺部負(fù)擔(dān)加重，導(dǎo)致患者容易術(shù)后心血管及肺部并發(fā)癥[26]，以往研究也證實了這一點[27-28]。此外，術(shù)后早期低ALB水平和高AST水平會增加術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。術(shù)后早期白蛋白和AST水平一方面反映了肝切除術(shù)對患者肝功能的影響程度，另一方面也反映了患者術(shù)后肝功能的恢復(fù)速度。術(shù)后低蛋白血癥導(dǎo)致患者血漿膠體滲透壓降低，機體營養(yǎng)狀況受損，使得患者易發(fā)生手術(shù)切口感染、胸腔積液等并發(fā)癥[19,29]。AST水平是反映肝功能的敏感指標(biāo)，當(dāng)肝細(xì)胞損傷嚴(yán)重時，AST從細(xì)胞內(nèi)大量進入血液循環(huán)，并持續(xù)處于高水平狀態(tài)，這在一定程度上增加了肝切除術(shù)后肝衰竭、出血、感染等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險[30]。

列線圖可以將多因素分析結(jié)果可視化，較易于臨床推廣。通過建立的列線圖模型，有利于醫(yī)務(wù)工作者直觀的分析患者行肝切除術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險權(quán)重[31]。根據(jù)本研究的列線圖模型，假設(shè)當(dāng)某位患者患有肝硬化，行開腹肝切除術(shù)、術(shù)中有輸注血漿、手術(shù)時間為600min，術(shù)后第1天ALB為30 g/L、AST為500U/L，則該患者總得分為177.5分，發(fā)生術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險為62%。本研究所建立的列線圖模型ROC曲線下面積為0.788，具有良好的區(qū)分度和校準(zhǔn)度。

與以往有關(guān)肝切除術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險預(yù)測模型的研究相比，本研究納入術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后早期臨床指標(biāo)建立可視化、直觀化列線圖預(yù)測模型，模型中所需的臨床資料獲取方便、評估簡捷，為肝細(xì)胞癌患者術(shù)后管理的優(yōu)化、術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的防治提供了參考依據(jù)。但本研究屬于單中心研究，尚未對模型進行外部驗證，今后應(yīng)對模型進行時間和空間的外部驗證，以提高模型的適用性。