腹腔鏡與開腹膽囊癌根治術(shù)治療早期膽囊癌療效的Meta分析

齊 沖，姜戰(zhàn)武，沈建凱，王寶睿

(1.承德醫(yī)學(xué)院研究生院，河北 承德，067000；2.保定市第一中心醫(yī)院普外二科)

膽囊癌是膽道系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，約占46%，其惡性程度高、對放化療不敏感且預(yù)后極差，5年總生存率僅為5%[1]，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢[2-3]。既往由于此病早期不易察覺，晚期手術(shù)效果差，外科手術(shù)切除率較低，因此早期診斷與治療對于膽囊癌患者至關(guān)重要，且隨著B超、CT、MRI等影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，術(shù)前診斷早期膽囊癌也越來越準(zhǔn)確[4]。開腹膽囊癌根治術(shù)的臨床效果已得到國際公認(rèn)，近年隨著腹腔鏡技術(shù)的不斷進(jìn)步，越來越多的學(xué)者認(rèn)為腹腔鏡下早期膽囊癌(T2期及以下分期)根治術(shù)是切實(shí)可行的[5-6]。但關(guān)于腹腔鏡與開腹根治術(shù)治療早期膽囊癌比較的報(bào)道多為回顧性、單中心報(bào)道，腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)治療早期膽囊癌的療效具有很大爭議。本文通過Meta分析對腹腔鏡與開腹根治術(shù)治療早期膽囊癌的臨床療效進(jìn)行比較分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對象為病理診斷明確的早期膽囊癌；(2)研究設(shè)計(jì)合理，同質(zhì)性好；(3)干預(yù)措施為腹腔鏡與開腹膽囊癌根治術(shù)治療早期膽囊癌(納入文獻(xiàn)多根據(jù)患者及家屬意愿確定手術(shù)方式)；(4)至少報(bào)道一項(xiàng)觀察指標(biāo)(包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率等)；(5)分析資料完整。排除綜述、病例報(bào)告、無對照組的研究、數(shù)據(jù)描述不詳及重復(fù)發(fā)表的研究。

1.2 檢索策略 通過計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、CBM、SCI、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫，最后檢索時(shí)間為2019年12月10日。中文文獻(xiàn)的檢索以腹腔鏡、膽囊癌、膽囊惡性腫瘤、根治術(shù)、開腹為檢索詞，英文文獻(xiàn)以“l(fā)aparoscopic”、“l(fā)aparotomy”、“open surgery”、“open”、“gallbladder cancer”、“gallbladder carcinoma”、“carcinoma of gallbladder”、“radical resection”為檢索詞。對檢索所得文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行再檢索，以提高符合條件的文獻(xiàn)檢出率。

1.3 數(shù)據(jù)提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 由2名研究者按事先制定好的數(shù)據(jù)提取表進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括研究者、年份、語言、國家與地區(qū)、研究對象一般情況(年齡、性別)、樣本數(shù)量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、淋巴結(jié)清掃數(shù)量及術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，然后采用改良Newcastle-Ottawa量表評估非隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)質(zhì)量(≥6分視為高質(zhì)量文獻(xiàn))[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 評估指標(biāo)包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后局部復(fù)發(fā)率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及淋巴結(jié)清掃數(shù)量。采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。通過I2評價(jià)異質(zhì)性，若多個(gè)研究具有同質(zhì)性(P>0.10，I2<50%)，則使用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量。若多個(gè)研究具有異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)，各效應(yīng)量均給出95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初次檢出英文文獻(xiàn)856篇、中文文獻(xiàn)645篇，通過EndNote軟件閱讀文章題目與摘要后篩除1 122篇，得到文獻(xiàn)379篇，排除不相關(guān)研究、綜述、專家評論、個(gè)案報(bào)道、講座，得到18篇文獻(xiàn)，最后閱讀全文復(fù)篩，排除文獻(xiàn)10篇，最終納入8篇[8-15]，中文4篇，外文4篇，總例數(shù)462例(腹腔鏡組214例，開腹組248例)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價(jià)

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 術(shù)中出血量的比較 8篇文獻(xiàn)[8-15]均報(bào)道了術(shù)中出血量。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明有明顯異質(zhì)性(I2=87%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示腹腔鏡組術(shù)中出血量少于開腹組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-113.44，95%CI=-163.58～-63.30，P<0.00001)，見圖2。

圖2 出血量的比較

2.2.2 手術(shù)時(shí)間的比較 8篇文獻(xiàn)[8-15]均報(bào)道了手術(shù)時(shí)間。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明有明顯異質(zhì)性(I2=89%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示兩組手術(shù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-22.39，95%CI=-52.02～7.24，P=0.14)，見圖3。

圖3 手術(shù)時(shí)間的比較

2.2.3 術(shù)后住院時(shí)間的比較 8篇文獻(xiàn)[8-15]均報(bào)道了術(shù)后住院時(shí)間。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明有異質(zhì)性(I2=75%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示腹腔鏡組術(shù)后住院時(shí)間短于開腹組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-5.03，95%CI=-6.61～-3.46，P<0.00001)，見圖4。

圖4 術(shù)后住院時(shí)間的比較

2.2.4 術(shù)后并發(fā)癥的比較 7篇文獻(xiàn)[8-14]報(bào)道了術(shù)后并發(fā)癥。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明無異質(zhì)性(I2=0)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示腹腔鏡組術(shù)后并發(fā)癥少于開腹組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.51，95%CI=0.27～0.96，P=0.04)，見圖5。

圖5 術(shù)后并發(fā)癥的比較

2.2.5 術(shù)后局部復(fù)發(fā)率的比較 5篇文獻(xiàn)[8-11,13]報(bào)道了術(shù)后局部復(fù)發(fā)率。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明存在輕度異質(zhì)性(I2=17%)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示腹腔鏡組術(shù)后局部復(fù)發(fā)率低于開腹組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.42，95%CI=0.20～0.87，P=0.02)，見圖6。

圖6 術(shù)后復(fù)發(fā)率的比較

2.2.6 淋巴結(jié)清掃數(shù)量的比較 5篇文獻(xiàn)[8,10-12,14]報(bào)道了淋巴結(jié)清掃數(shù)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明有異質(zhì)性(I2=68%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示兩組術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.86，95%CI=-2.34～0.62，P=0.25)，見圖7。6篇文獻(xiàn)[8-10,13-15]中腹腔鏡組與開腹組均行膽囊切除+楔形切除距膽囊床2 cm以上的肝臟(如果腫瘤位于肝臟側(cè)，則切除肝Ⅳb、Ⅴ段)+周圍淋巴結(jié)清掃術(shù)，兩組手術(shù)時(shí)間、淋巴結(jié)清掃數(shù)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖7 淋巴結(jié)清掃數(shù)量的比較

2.2.7 發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估 將術(shù)后并發(fā)癥指標(biāo)作為參考繪制漏斗圖，可見漏斗圖兩側(cè)基本對稱，表明沒有顯著的發(fā)表偏倚。見圖8。

圖8 術(shù)后并發(fā)癥

3 討 論

外科手術(shù)治療膽囊癌已有多年歷史，膽囊癌根治性切除術(shù)是延長患者生存時(shí)間的前提[16]。近年隨著腹腔鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的學(xué)者認(rèn)為腹腔鏡早期膽囊癌(T2期及以下分期)根治術(shù)是切實(shí)可行的[5-6]。潘德標(biāo)等[9]指出，早期膽囊癌(T1b～T2期)行腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)與傳統(tǒng)開腹膽囊癌根治術(shù)相比，不增加手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，隨訪未發(fā)現(xiàn)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，可有效縮短術(shù)后胃腸功能恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間。但腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)存在以下爭議：(1)術(shù)中膽囊破裂及膽汁滲漏導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞在腹腔內(nèi)播散。(2)CO2可降低機(jī)體免疫力，同時(shí)具有氣化作用與“煙囪”效應(yīng)，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[17]。而近年研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中仔細(xì)操作，避免膽囊破裂，采取腹壁切口保護(hù)，不會增加術(shù)后局部復(fù)發(fā)率、切口腫瘤種植率及腹腔腫瘤轉(zhuǎn)移率[18]。Zimmitti等[19]為10例膽囊癌患者行腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)，術(shù)中操作仔細(xì)，無膽囊破裂、膽汁外漏，用標(biāo)本袋取出標(biāo)本，術(shù)后均未出現(xiàn)腹壁穿刺孔與腹膜種植轉(zhuǎn)移。Su等[20]對比了腹腔鏡與開腹膽囊癌根治術(shù)的臨床療效，發(fā)現(xiàn)腹腔鏡組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于開腹組。此外，一個(gè)重要的爭議焦點(diǎn)為有效性，即能否完成根治性切除與淋巴結(jié)清掃，患者的長期存活率如何，與開腹手術(shù)有無可比性[21-22]。Gourgiotis等[23]認(rèn)為，腹腔鏡手術(shù)對于腫瘤的血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、膽管受損等判斷準(zhǔn)確率較低，因此腹腔鏡手術(shù)治療膽囊癌可能達(dá)不到有效的淋巴結(jié)清理范圍與效果。但Shirobe等[22]報(bào)道，在膽囊癌的治療中，腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)的肝臟切除范圍、出血量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)有學(xué)者報(bào)道[11,24-25]，腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)的淋巴結(jié)獲取數(shù)量甚至超過了同期開腹手術(shù)。最近Utsumi等[26]發(fā)現(xiàn)，對于Ⅱ期膽囊癌患者，不論開腹手術(shù)抑或腹腔鏡手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)中轉(zhuǎn)為開放手術(shù)，術(shù)后患者生存率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

針對兩種術(shù)式存在的爭議，我們檢索了國內(nèi)外發(fā)表的腹腔鏡與開腹膽囊癌根治術(shù)治療早期膽囊癌的對比研究，對兩種術(shù)式的臨床療效進(jìn)行了比較分析。本研究結(jié)果顯示，開腹組術(shù)中出血量明顯多于腹腔鏡組，腹腔鏡組失血較少可能因腹腔鏡具有清晰度高、放大作用，術(shù)中可更好地識別局部解剖結(jié)構(gòu)，也與腹腔鏡下超聲刀、百克鉗等止血工具的使用有關(guān)[27]。腹腔鏡組并發(fā)癥少于開腹組，可能得益于腹腔鏡手術(shù)切口小、術(shù)野暴露時(shí)間短、術(shù)中操作更加精細(xì)等。Novitsky等[28]的一項(xiàng)研究認(rèn)為，腹腔鏡手術(shù)損傷較小，引起的免疫抑制較輕，術(shù)后發(fā)生感染等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)可能降低。并且腹腔鏡組術(shù)后局部復(fù)發(fā)率低于開腹組，這也可能得益于腹腔鏡的高清晰度及放大作用使得病灶切除更干凈、周圍組織清掃更徹底。腹腔鏡組術(shù)后住院時(shí)間短，這可能與腹腔鏡手術(shù)損傷小、胃腸道功能恢復(fù)快、通氣及進(jìn)食較早、并發(fā)癥發(fā)生率低等有關(guān)[29-30]。兩組手術(shù)時(shí)間、淋巴結(jié)清掃數(shù)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

此Meta分析綜合了目前國內(nèi)外腹腔鏡與開腹早期膽囊癌根治術(shù)的對比研究，得出的結(jié)果可為臨床工作提供參考。同時(shí)本研究也存在以下不足：(1)納入的病例文獻(xiàn)均為回顧性研究，質(zhì)量較低；(2)關(guān)于腹腔鏡與開腹早期膽囊癌根治術(shù)療效的對比研究較少，可能使評價(jià)結(jié)果有一定的局限性；(3)文獻(xiàn)涉及的病例數(shù)量均較少，8篇文獻(xiàn)僅462例，樣本量較??；(4)納入的文獻(xiàn)中關(guān)于長期預(yù)后方面的數(shù)據(jù)報(bào)道較少，無法比較兩種手術(shù)的長期效果。

總之，腹腔鏡與開腹膽囊癌根治術(shù)均是治療早期膽囊癌的可靠方式。腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)具有創(chuàng)傷小、住院時(shí)間短、康復(fù)快、術(shù)后并發(fā)癥少、術(shù)后局部復(fù)發(fā)率低的優(yōu)點(diǎn)，且手術(shù)時(shí)間、淋巴結(jié)清掃數(shù)量與開腹手術(shù)相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，是治療早期膽囊癌安全、有效的術(shù)式，療效肯定，值得在臨床推廣。同時(shí)本研究結(jié)果仍待更高質(zhì)量、更大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。