兒童藥物性膽管消失綜合征3 例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

楊花梅 李旭芳 譚麗梅 葉家衛(wèi) 房春曉 陳敏霞 楊峰霞 佘蘭輝 曾凡森 徐 翼

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心感染性疾病科（廣東廣州 510120）

膽管消失綜合征（vanishing bile duct syndrome，VBDS）是由多種因素引起的以肝內(nèi)部分膽管上皮持續(xù)進(jìn)行性損傷致肝內(nèi)膽管樹破壞和消失為病理特征，以膽汁淤積為主要臨床表現(xiàn)的一類疾病[1]。臨床通過肝組織活檢，在10個及以上門管區(qū)內(nèi)，發(fā)現(xiàn)50%以上的小葉間膽管缺失，即可確診為肝內(nèi)膽管缺失。VBDS的病因主要包括先天畸形、免疫、腫瘤、藥物、毒物、感染及缺血缺氧等；其中藥物相關(guān)損傷是VBDS 的重要病因之一[2]。文獻(xiàn)報告，有多種藥物會引起成人VBDS，包括抗生素、非類固醇類抗炎藥、降脂藥、降壓藥、降糖藥、抗病毒藥、抗驚厥藥、中草藥、抗精神病藥和性激素等[3-4]。但兒童藥物相關(guān)的VBDS 報道相對較少?，F(xiàn)報告3例兒童經(jīng)肝組織活檢確診為藥物性VBDS的臨床資料。

1 臨床資料

例1，女，8歲，于2014年2月因皮膚黃染伴瘙癢5月余收入廣州市婦女兒童醫(yī)療中心感染科。入院前5月余患兒無明顯誘因出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，期間伴皮膚瘙癢，尿深黃色，大便顏色稍淺。外院曾查肝功能氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高、膽紅素中度升高，腹部超聲肝稍大，膽囊壁增厚，脾未見異常；予護(hù)肝、退黃治療效果不佳?；純杭韧?、生長發(fā)育史、家族史無特殊。入院體格檢查：神清，精神反應(yīng)可，全身皮膚、鞏膜中度黃染，未見皮下出血點(diǎn)、瘀點(diǎn)瘀斑，腹軟，肝肋下3 cm，質(zhì)中，脾肋下未及，無壓痛，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶在正常范圍或偶爾稍高，總膽紅素最高149 μmol/L，總膽汁酸500 μmol/ L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶無異常，甲乙丙戊型肝炎、巨細(xì)胞病毒、EB 病毒、自免肝抗體等均陰性，凝血功能、細(xì)胞及體液免疫功能未見異常，血氨基酸、血?；鈮A、尿有機(jī)酸分析未見異常。腹部磁共振成像示肝脾稍大、膽囊未見明顯顯示。肝臟穿刺活檢病理示肝輕度水腫伴肝細(xì)胞淤膽改變。予熊去氧膽酸利膽、護(hù)肝、退黃等治療后，患兒肝功能指標(biāo)較入院好轉(zhuǎn)出院。出院后患兒定期規(guī)律隨診，長期予熊去氧膽酸利膽治療，皮膚黃染消退緩慢?？紤]患兒皮膚黃染消退緩慢且病因未明，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理審核及家屬知情同意予完善亞全外顯子基因4 000 種疾病篩查，結(jié)果無明顯致病性改變。為進(jìn)一步明確肝臟損害情況于2019月2月再次肝臟穿刺活檢，病理診斷：肝硬化，淤膽性肝炎，考慮藥物性肝損傷伴小膽管缺失（淤膽性，圖1）。進(jìn)一步追問病史，患兒在2013 年9 月前因肛門脫垂，有連續(xù)多次服用中藥史（具體成分不詳）。繼續(xù)予熊去氧膽酸利膽、退黃治療。目前隨診1年余，患兒皮膚黃染逐漸減輕。

圖1 例1 患兒肝組織病理結(jié)果

例2，男，7歲，于2019年10月因皮膚鞏膜黃染伴瘙癢2周余收入廣州市婦女兒童醫(yī)療中心感染科?；純喝朐呵? 周無明顯誘因出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，尿色深黃，偶爾排白色大便；當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查肝功能氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素明顯異常；B 超示膽囊結(jié)石、胰腺增大；經(jīng)抗感染、護(hù)肝等治療，效果欠佳。患兒生長發(fā)育史、家族史無特殊。入院體格檢查：神清，精神反應(yīng)可，全身皮膚鞏膜重度黃染，腹稍脹，腹軟，肝右鎖骨中線肋下5 cm，劍突下6 cm，脾左肋下4 cm，質(zhì)偏中，無壓痛，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫。患兒皮膚黃染3 天前因腹痛，口服黃連素治療。實(shí)驗(yàn)室檢查：谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶176 U/ L，總膽紅素284 μmol/L，總膽汁酸331 μmol/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶418 U/L，ⅠgG、ⅠgA、補(bǔ)體C 3輕度升高，凝血功能、細(xì)胞免疫功能未見異常，甲乙丙丁戊肝炎、弓形蟲、風(fēng)疹、人微小病毒B19、肝寄生蟲、梅毒螺旋體、人體免疫缺損病毒、巨細(xì)胞病毒、EB 病毒均陰性，血單純皰疹病毒抗體陽性、DNA定量陰性，抗平滑肌抗體陽性、余自身免疫性肝病抗體陰性，銅藍(lán)蛋白、24小時尿銅、血漿氨基酸分析、血?；鈮A、尿有機(jī)酸分析均未見異常。B 超示肝大、膽囊壁稍增厚。磁共振膽胰管成像示肝臟、胰腺體積增大，膽囊萎縮，肝內(nèi)外膽管未見擴(kuò)張及充盈缺損。予熊去氧膽酸利膽、退黃等對癥支持治療，黃疸消退欠佳。肝臟穿刺病理診斷：VBDS，符合藥物性肝損傷（圖2A）。術(shù)后加用甲基潑尼松龍治療，皮膚黃染逐漸消退，甲基潑尼松龍逐漸減停，繼續(xù)熊去氧膽酸利膽，隨訪至術(shù)后3個月，皮膚黃染已消退，肝臟生化指標(biāo)基本恢復(fù)正常。

圖2 例2 和例3 患兒肝組織病理結(jié)果 (HE×400)

例3，男，9月齡，于2019年10月因皮膚鞏膜黃染20余天入廣州市婦女兒童醫(yī)療中心感染科?；純喝朐呵?0余天因重癥肺炎于外院住院治療，好轉(zhuǎn)后出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，大便由黃轉(zhuǎn)為灰白色，尿色加深；查膽紅素、膽汁酸明顯增高；予護(hù)肝、退黃、利膽加潑尼松抗炎治療后，皮膚黃染未見明顯好轉(zhuǎn)；期間有多次使用哌拉西林舒巴坦、阿奇霉素等藥物?；純荷L發(fā)育史、家族史無特殊。入院體格檢查：神清，反應(yīng)可，全身皮膚、鞏膜重度黃染，未見皮下出血點(diǎn)、瘀點(diǎn)瘀斑，腹軟，肝肋下4 cm，質(zhì)中，脾肋下未及。實(shí)驗(yàn)室檢查：谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶146 U/L，總膽紅素176 μmol/L，總膽汁酸785 μmol/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶2846 U/L，凝血功能、甲狀腺功能、細(xì)胞及體液免疫功能未見異常，血巨細(xì)胞病毒 DNA定量陽性，甲乙丙丁戊肝抗體、弓形蟲抗體、單純皰疹病毒抗體、風(fēng)疹抗體、梅毒螺旋體、人體免疫缺損病毒、EB 病毒均陰性，血漿氨基酸分析、血酰基肉堿、尿有機(jī)酸分析未見異常。B超示肝大，膽囊、脾、胰未見明顯異常。磁共振膽胰管成像示肝大，脾臟稍大，肝內(nèi)膽管顯示細(xì)小，左右肝管匯合遠(yuǎn)端、肝總管及膽總管未見異常，膽囊細(xì)小。予熊去氧膽酸等利膽、退黃、護(hù)肝等治療。肝臟穿刺活檢病理示淤膽性肝病，考慮藥物相關(guān)性VBDS 可能（圖2 B）。術(shù)后加用潑尼松治療，患兒皮膚鞏膜黃染較前明顯改善，潑尼松逐漸減停，繼續(xù)熊去氧膽酸利膽。隨訪至術(shù)后3 個月皮膚黃染已消退，肝臟生化指標(biāo)基本恢復(fù)正常。

2 討論

藥物性肝損傷在兒童肝損傷病因中占比逐年升高[5-6]。藥物引起的肝損傷既可以發(fā)生于毛細(xì)膽管，也可以發(fā)生于各級膽管水平，因藥物或其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的各級膽管損傷持續(xù)進(jìn)展可演變?yōu)樗幬镄訴BDS。藥物性VBDS發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能是由藥物的毒素直接損傷或免疫反應(yīng)引起，其中藥物或其代謝物可作為半抗原，誘導(dǎo)機(jī)體對膽管上皮產(chǎn)生免疫反應(yīng)，破壞肝內(nèi)膽管，并致膽汁淤積[7]。

VBDS 臨床表現(xiàn)多樣，以膽汁淤積相關(guān)表現(xiàn)為主[8]。本組藥物性VBDS患兒以皮膚鞏膜黃染為主要突出表現(xiàn)，其次伴有瘙癢、排陶土樣大便、尿色加深等；實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)中重度高直接膽紅素血癥及輕度轉(zhuǎn)氨酶增高，另外伴高膽固醇血癥、膽汁酸和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶亦有明顯升高。這些異常在規(guī)律治療3個月左右基本恢復(fù)正常。本組患兒的影像學(xué)檢查除膽囊充盈差之外無特異性改變。膽囊充盈差，提示患兒膽汁排出異常；無其他特殊性改變可能與主要累及小膽管相關(guān)[9]。本組患兒均通過肝臟活組織檢查最后明確診斷。肝臟活組織檢查是診斷膽管消失和最終明確VBDS的重要手段。本組患兒中，2 例在病程3～4 周行肝臟活組織檢查，病理檢查示膽管減少病變；另1例在病程5月余第1 次肝臟活組織檢查病理并未發(fā)現(xiàn)膽管減少，在病程近5年半后再次肝臟活組織檢查才發(fā)現(xiàn)膽管減少。由此，膽汁淤積性肝炎需要動態(tài)復(fù)查肝臟活組織檢查。

本組3例藥物性VBDS患兒，分別曾應(yīng)用黃連素、哌拉西林舒巴坦、阿奇霉素及中藥。抗生素及中草藥是導(dǎo)致藥物性VBDS最常見的兩類藥物。本組3例患兒預(yù)后有所不同，例2、例3分別為中藥類抗菌藥物和抗生素類誘導(dǎo)的VBDS，在早期明確診斷后積極予糖皮質(zhì)激素及熊去氧膽酸規(guī)律治療，皮膚鞏膜黃染消退及相應(yīng)生化檢驗(yàn)指標(biāo)恢復(fù)較快，3 個月左右基本恢復(fù)正常。而例1為中草藥誘導(dǎo)的VBDS，確診時間較晚，早期因患兒依從性差不規(guī)律治療，臨床癥狀有所反復(fù)且恢復(fù)較慢；在時隔5年第2次肝臟組織活檢后，才規(guī)律用熊去氧膽酸治療，隨診至今約1 年多時間，患兒仍有輕度膽紅素增高及明顯膽汁酸增高。本組3例患兒的診療經(jīng)過提示，早期診斷及規(guī)律治療明顯影響預(yù)后；因肝臟活組織檢查術(shù)的局限性，易導(dǎo)致VBDS 的漏診或延誤診斷，所以根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查，必要時應(yīng)早期復(fù)查肝臟活組織檢查。

研究表明，藥物性VBDS根據(jù)臨床特征及膽管損傷消失級別和嚴(yán)重程度可出現(xiàn)兩種結(jié)局：第一種是當(dāng)藥物只損傷較小級別膽管時，肝功能多保留，肝生化和膽汁淤積可逐漸代償改善甚至恢復(fù)正常；第二種是當(dāng)藥物損傷較大級別膽管時，可導(dǎo)致肝臟長期慢性淤膽及膽汁性肝纖維化，甚至進(jìn)展為膽汁性肝硬化和肝衰竭[4，10-12］。由此推測，例2、例3VBDS可能為此第一種形式。藥物引起的VBDS大多侵犯肝內(nèi)膽管樹直徑＜30 μm的終末小分支，因此對整個肝臟膽汁排流的影響較小，預(yù)后相對較好。而例1 患兒中草藥誘導(dǎo)的VBDS可能為第二種形式。例1首次入院（病程5月余）第1 次肝穿刺活檢示肝輕度水腫伴肝細(xì)胞淤膽改變，到病變后期（病程5.5年）第2次肝穿刺活檢示肝硬化，淤膽性肝炎，考慮藥物性肝損傷伴小膽管缺失（淤膽性）。這種形式的藥物性VBDS，肝臟損害進(jìn)展明顯，預(yù)后相對較差；部分隨時間推移黃疸慢慢消退，也有部分慢慢出現(xiàn)肝硬化、肝衰竭，需要進(jìn)一步肝臟移植。目前例1 患兒的黃疸在慢慢消退中，仍在隨診中。盡管在38%的VBDS的患者中，VBDS引起的肝損傷是不可逆的，最終導(dǎo)致肝相關(guān)死亡和肝移植；但藥物性VBDS的預(yù)后似乎比其他原因的VBDS好[13]。

例1 患兒為由中草藥誘導(dǎo)的VBDS，臨床癥狀反復(fù)且恢復(fù)較慢，在病程5 個月左右第1 次肝穿刺活檢時只是提示有肝臟炎癥性膽汁淤積并沒有明確的相應(yīng)膽管的減少，而在病程5.5 年第2 次肝穿刺活檢時肝臟損傷進(jìn)一步進(jìn)展為VBDS且出現(xiàn)肝硬化。在此期間，雖然患兒已停用中草藥，但肝臟病理及臨床仍有進(jìn)一步的進(jìn)展；提示藥物使用可能只是誘因，在啟動了體內(nèi)的免疫損傷后，雖停用相關(guān)藥物，但藥物或其代謝產(chǎn)物所誘發(fā)的免疫變態(tài)反應(yīng)使膽管病變依然持續(xù)進(jìn)展。

總之，在兒童藥物性肝損害比較多見，但兒童藥物性VBDS在臨床診療中常常被忽視。當(dāng)臨床工作中遇到兒童黃疸型膽汁淤積性肝炎時，要注意排除藥物性VBDS，必要時行肝臟穿刺活檢可明確膽管損傷情況，同時幫助病因診斷；早期識別并停用相關(guān)藥物同時積極規(guī)律治療往往能控制病情，改善預(yù)后。因此，需要臨床醫(yī)師尤其兒科醫(yī)師予以重視并加以鑒別。