馬 齒 莧 抗 惡 性 腫 瘤 的 研 究 進 展▲

張秀玲 黃克強 張錫流 歐海玲

(廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院病理科，南寧市 530023，電子郵箱：414845910@qq.com)

【提要】 馬齒莧為我國傳統(tǒng)的藥食兼用植物，具有降血糖、降血脂、延緩衰老、軟化血管和抗腫瘤等多種藥理作用，因此其具有重要的開發(fā)應用價值。我國的癌癥發(fā)病率居高不下，抗腫瘤研究勢在必行。馬齒莧因具有抗腫瘤作用而受到廣泛的重視，本文就馬齒莧抗惡性腫瘤的研究進行綜述，為進一步研究如何應用馬齒莧來輔助治療惡性腫瘤等提供理論指導。

馬齒莧屬馬齒莧科，別名長壽菜、長命草，遍布全國，特別是廣西[1]。馬齒莧是我國傳統(tǒng)的中草藥，被原衛(wèi)生部歸入藥食同源的野生草本植物[1]。研究表明，馬齒莧具有降血糖、降血脂、軟化血管、延緩衰老和抗腫瘤等多種藥理功效[2]。同時，馬齒莧資源豐富易得，具有很好的開發(fā)應用前景。根據(jù)2020年全球最新癌癥負擔數(shù)據(jù)顯示，中國新發(fā)癌癥457萬人， 占全球23.7%，癌癥死亡人數(shù)300萬，占癌癥死亡總?cè)藬?shù)30%，兩者均位居全球第一[3]。我國癌癥負擔嚴峻，抗腫瘤研究勢在必行。而馬齒莧的抗腫瘤作用受到廣泛的重視，現(xiàn)對馬齒莧在惡性腫瘤中的作用研究進行綜述。

1 馬齒莧的抗肝癌作用

1.1 體外抑制作用 馬齒莧的提取物可抑制肝癌細胞增殖，并可誘導細胞凋亡。崔香淑等[4]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)馬齒莧正丁醇提取物干預后，人肝癌HepG-2細胞出現(xiàn)細胞變圓、胞質(zhì)內(nèi)顆粒增多及凋亡小體等病理變化，其可通過將細胞阻滯于S期、誘導細胞凋亡而顯著抑制人肝癌HepG-2細胞生長[4]。國外學者使用馬齒莧種子提取油干預人肝癌HepG-2細胞，也發(fā)現(xiàn)細胞活力下降，并出現(xiàn)形態(tài)變圓、黏附力下降及胞質(zhì)內(nèi)顆粒增多的情況[5]。有學者進一步分析馬齒莧中不同成分對肝癌細胞的作用，以探討其作用機制。例如，馬齒莧多糖可能通過降低肝細胞內(nèi)線粒體膜電位和提高細胞內(nèi)Ca2+濃度，來抑制人肝癌HepG-2細胞生長[6]。馬齒莧結合態(tài)多酚對人肝癌HepG-2細胞也有抑制作用，以作用時間36 h及濃度為0.4 g/L的作用最強；馬齒莧結合態(tài)多酚可能通過激活膜受體通路和線粒體介導的內(nèi)源性凋亡通路誘導肝癌HepG-2細胞凋亡[7]。另外，馬齒莧自由態(tài)多酚對人肝癌HepG-2細胞的抑制效果不如馬齒莧結合態(tài)多酚[7]。

此外，多個研究表明，馬齒莧中的多個成分對肝癌細胞具有濃度和時間依賴性。例如，馬齒莧多糖可濃度和時間依賴性地抑制人肝癌HepG-2細胞生長[6]，其對人肝癌SMMC7721、BEL-7402細胞生長的抑制作用也具有劑量效應關系[8-9]。同樣，馬齒莧生物堿也抑制人肝癌BEL-7402細胞增殖能力，并呈時間和劑量效應關系[10]；馬齒莧結合態(tài)多酚的作用時間達36 h及濃度為0.4 g/L時，對人肝癌HepG-2細胞的抑制作用最強[7]。另外，馬齒莧多糖對人肝癌HepG2細胞有一定的抑制作用，并呈劑量效應關系，作用時間48 h及濃度為5 mg/mL對人肝癌HepG2細胞抑制作用較強[11]。這可為馬齒莧抗腫瘤的劑量和干預時間選擇提供一定的參考。

1.2 體內(nèi)抗肝癌作用 目前，相關動物實驗表明馬齒莧可通過多種途徑發(fā)揮體內(nèi)抗肝癌作用。林玩福等[12]對肝癌肺轉(zhuǎn)移動物模型的代謝組學成分分析后發(fā)現(xiàn)，馬齒莧能抑制裸鼠肝癌的肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率，其可能通過調(diào)節(jié)血液氨基酸代謝、脂肪代謝、脂質(zhì)代謝而發(fā)揮抗腫瘤作用。Guoyin等[13]使用馬齒莧提取物治療誘癌劑亞硝基-二乙胺所致的小鼠肝癌，發(fā)現(xiàn)小鼠的肝臟病變明顯減輕，肝臟和血清中的ALT和AST水平下降，血清白細胞介素(interleukin,IL)-6、IL-1β、腫瘤壞死因子α和丙二醛含量均降低，且血清超氧化物歧化酶活性恢復[13];進一步分析發(fā)現(xiàn)，馬齒莧提取物的肝臟保護作用、抗炎和抗氧化作用，可能與磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K) /蛋白激酶B(protein kinase,AKT)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號通路和核因子-E2相關因子2(nuclear factor-E2-related factor 2,Nrf2)/血紅素加氧酶1(heme oxygenase 1,HO-1)/核因子κB(nuclear factor kappaB,NF-κB)信號通路的激活相關[14]。體內(nèi)實驗研究表明，馬齒莧可抑制人肝癌裸鼠皮下腫瘤的生長[15]；并且尿代謝分析發(fā)現(xiàn)，其抗肝癌作用與酪氨酸代謝、糖類代謝和脂類代謝密切相關[15]。

2 馬齒莧的抗消化道惡性腫瘤作用

馬齒莧可抑制結直腸癌細胞，其可能通過調(diào)控相關信號通路發(fā)揮作用。例如，馬齒莧水提取物和乙醇提取物均能抑制多種結直腸癌細胞系(LoVo 細胞、SW480 細胞、HCT-116細胞、HCT-8細胞)的生長，并有劑量和時間效應關系，且乙醇提取物較水提取物的抑癌作用更明顯；其中，馬齒莧提取物抑制人結腸癌HT-29干細胞的作用，與其下調(diào)細胞內(nèi)β-連環(huán)蛋白、Notch1及Notch2蛋白表達關系密切[16]。但有學者發(fā)現(xiàn)，馬齒莧多糖不能抑制人結腸腺癌LS180細胞[17]以及小鼠結腸癌CoCon-26細胞[9]的生長。這提示馬齒莧多糖體外抑制結直腸癌的作用可能對細胞系具有選擇性。

此外，馬齒莧對喉癌、食管癌和胃癌也有一定的抑制效果。研究顯示，馬齒莧脂肪酸和生物堿均對人喉表皮樣癌Hep-2細胞增殖有一定抑制作用；但是，濃度為10～100 μg/mL的馬齒莧總黃酮可促進人喉表皮樣癌Hep-2細胞生長，而當濃度≥200 μg/mL時才對人喉表皮樣癌Hep-2細胞增殖有一定抑制作用[18]。還有學者發(fā)現(xiàn)，馬齒莧多糖可有效限制人食管癌Eca-109細胞生長，并呈劑量和時間效應關系[19]；其對胃癌小鼠移植瘤生長也有抑制作用，這可能與增強機體免疫力和抗氧化能力相關[20]。本課題組的研究結果也顯示，馬齒莧多糖可抑制胃癌SGC7901細胞增殖能力，并促進其細胞凋亡[21]。

3 馬齒莧的抗乳腺癌作用

體外實驗表明，馬齒莧種子油可顯著抑制人乳腺癌細胞MCF-7的增殖能力，并呈劑量和時間效應關系[19]。有學者發(fā)現(xiàn)，馬齒莧多糖可以誘導小鼠乳腺癌4T1的樹突狀細胞激活和成熟，其可作為免疫調(diào)節(jié)劑增強樹突狀細胞疫苗抑制乳腺癌細胞的作用，其機制可能與Toll樣受體4/MyD88/NF-κB信號通路相關[22]。 體內(nèi)實驗進一步證實，馬齒莧多糖可通過誘導細胞凋亡和增強免疫反應進而抑制乳腺癌大鼠的瘤體生長，并降低乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率[22]。此外，楊華鋒等[23]發(fā)現(xiàn)，馬齒莧生物堿在乳腺癌裸鼠移植瘤內(nèi)有較強的親和力，對腫瘤細胞的作用為持續(xù)性和漸進性，其可限制移植瘤的生長，腫瘤組織出現(xiàn)大量細胞壞死及凋亡等病理改變。進一步研究后發(fā)現(xiàn)，馬齒莧生物堿可抑制腫瘤內(nèi)的血管生成因子表達和改變其細胞代謝，且腫瘤細胞膜上存在與馬齒莧生物堿結合的受體，促使馬齒莧生物堿隨時間和濃度的增加并在腫瘤部位高濃度聚集，從而抑制腫瘤細胞，而在正常組織內(nèi)不聚集因此無毒害作用[23]。以上結果表明，馬齒莧的有效成分在體內(nèi)外均能有效發(fā)揮抗乳腺癌作用，而這可能與誘導細胞凋亡、增強免疫反應、抑制腫瘤血管生成和改變細胞代謝等機制有關。

4 馬齒莧的抗宮頸癌作用

體外研究表明，馬齒莧種子油可顯著抑制人宮頸癌HeLa細胞的增殖能力，并呈劑量和時間效應關系[19]；馬齒莧多糖體[17]及生物堿均[17-18]對人宮頸癌HaLa細胞增殖有一定抑制作用；此外，馬齒莧腦苷A不僅能顯著誘導HeLa細胞凋亡，還能明顯抑制其侵襲和轉(zhuǎn)移，具有良好的抗宮頸癌作用[24]。動物實驗表明，高劑量的馬齒莧多糖可抑制小鼠U14宮頸癌荷瘤及腹水轉(zhuǎn)移瘤，且能降低其肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率[25]。馬齒莧多糖可降低荷瘤小鼠體內(nèi)的IL-4和IL-10表達水平，并提高IL-2和γ干擾素表達水平，同時下調(diào)腫瘤組織內(nèi)吲哚胺2,3-二氧化酶的表達，推測馬齒莧多糖的抗宮頸癌作用與提高免疫力、抑制免疫逃避有關[26]。還有學者發(fā)現(xiàn)，口服馬齒莧多糖可抑制小鼠宮頸癌的生長作用，機制是通過調(diào)控Toll 樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)-PI3K/AKT-NF-κB信號通路對抗小鼠宮頸癌誘導的腸道樹突細胞凋亡，增強機體免疫力而發(fā)揮抗腫瘤作用[27]。同時，有學者利用裸鼠皮下成瘤模型，發(fā)現(xiàn)馬齒莧多糖可有效地抑制宮頸癌裸鼠腫瘤的生長，提高裸鼠的免疫能力，同時促進移植瘤細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，其抑制PCNA、Eag1蛋白表達，從而抑制腫瘤的生長[28]。

上述結果提示，馬齒莧不僅有效限制宮頸癌細胞生長和誘導其凋亡，而且明顯抑制其侵襲和轉(zhuǎn)移能力，其抗腫瘤機制可能包括調(diào)控TLR4-PI3K/AKT-NF-κB信號通路、相關細胞因子從而增強機體免疫力，以及下調(diào)腫瘤組織內(nèi)吲哚胺2,3-二氧化酶的表達而抑制免疫逃逸。

5 馬齒莧的抗肺癌作用

馬齒莧提取物抑制人肺癌A549細胞增殖和誘導其細胞凋亡，并呈時間和濃度效應關系，而且使腫瘤細胞阻滯在G2/M期[29]。馬齒莧中的多種化合物對人肺癌A549細胞也有抑制作用，包括馬齒莧總黃酮[30]、馬齒莧生物堿[18]、馬齒莧多糖體[17]，其中馬齒莧總黃酮對人肺癌A549細胞生長的抑制作用具有濃度效應關系，濃度為420 μg/mL時對細胞A549 增殖的抑制率達74.62%，且與5-氟尿嘧啶的效果相似[30]。但羧甲基修飾的馬齒莧多糖對人肺癌A549細胞增殖的抑制作用不明顯，僅在24 h濃度5 mg/mL時，對A549細胞有一定的抑制作用[11]。體內(nèi)動物實驗表明，馬齒莧多糖可抑制Lewis肺癌荷瘤的生長，且提高小鼠體內(nèi)自然殺傷細胞的活性和促進淋巴細胞轉(zhuǎn)化，提示馬齒莧多糖的抗腫瘤作用與提高機體免疫力有關[31]。以上研究提示，馬齒莧中的多種化合物對肺癌細胞均有抑制作用，但不同成分、不同濃度作用的效果不同，其抗肺癌的作用機制可能與抑制免疫逃逸相關。

6 馬齒莧的抗肉瘤作用

研究表明，馬齒莧總黃酮對人胚胎性橫紋肌肉瘤RD細胞抑制作用較強，抑制率為50%[18]。體內(nèi)動物實驗顯示，馬齒莧多糖、脂肪酸、生物堿和總黃酮均對小鼠S180肉瘤生長有一定的抑制作用，抑制率分別是22.8%、21.1%、33.9%和38%[18]。另一動物實驗同樣表明，馬齒莧多糖可抑制小鼠S180實體瘤[8-9]和腹水轉(zhuǎn)移瘤的生長，其作用機制與改變細胞周期[8]以及提高細胞免疫力有關[9]。還有學者發(fā)現(xiàn)，馬齒莧正丁醇提取物也可抑制小鼠S180肉瘤的生長[32]，且高劑量組抑制率達64%。此外，馬齒莧提取的甜菜紅素也可有效抑制小鼠S180肉瘤的生長，同時可減輕化療藥環(huán)磷酰胺的副作用，如骨髓抑制、肝功能損害等[33]。

以上體內(nèi)實驗提示，馬齒莧可抑制小鼠S180肉瘤的生長，且其多種成分均可抑制腫瘤生長。但多種成分同時作用時，馬齒莧抑瘤效果是否會疊加，仍需進一步探究。

7 結論與展望

綜上所述，馬齒莧對肝癌、結直腸癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、宮頸癌、肺癌、喉癌和肉瘤等惡性腫瘤均有抑制作用。但馬齒莧中的不同成分、不同濃度和不同時間對腫瘤的作用也不同。結合相關文獻的結果，筆者對不同馬齒莧成分的體內(nèi)外抗惡性腫瘤作用進行了總結(見表1和表2)。目前，馬齒莧對惡性腫瘤的作用機制仍未完全明確。未來，隨著對馬齒莧研究的不斷深入和研究技術更新，馬齒莧治療和預防惡性腫瘤的作用將會被進一步證實，其作用機制也將會被闡明，從而為其應用于臨床提供有力的支持。

表1 不同馬齒莧成分對不同惡性腫瘤的體內(nèi)抑制作用

表2 不同馬齒莧成分對不同惡性腫瘤細胞的體外抑制作用