中國(guó)和東盟國(guó)家常用傳統(tǒng)藥物治療糖尿病及其并發(fā)癥藥理作用的研究進(jìn)展

李意春，郝二偉, 2#，劉婧曦，杜正彩, 2，白 鋼，張鐵軍4，Wattanathorn Jintanaporn5，Sirisa-ard Panee 6，Tang Pei-ling, 7，侯小濤, 2*，鄧家剛, 2*，劉昌孝4*

中國(guó)和東盟國(guó)家常用傳統(tǒng)藥物治療糖尿病及其并發(fā)癥藥理作用的研究進(jìn)展

李意春1，郝二偉1, 2#，劉婧曦1，杜正彩1, 2，白 鋼2,3，張鐵軍2, 4，Wattanathorn Jintanaporn2, 5，Sirisa-ard Panee2, 6，Tang Pei-ling1, 7，侯小濤1, 2*，鄧家剛1, 2*，劉昌孝2, 4*

1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 廣西中藥藥效研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西中醫(yī)藥科學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，廣西 南寧 530000 2. 廣西中醫(yī)藥大學(xué) 中國(guó)-東盟傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究國(guó)際合作聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，廣西 南寧 530200 3. 南開(kāi)大學(xué) 藥物化學(xué)生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300000 4. 天津藥物研究院，天津 300462 5. 孔敬大學(xué) 人類(lèi)高性能與健康促進(jìn)研究所，泰國(guó) 孔敬 40002 6. 泰國(guó)清邁大學(xué)藥學(xué)院 生藥學(xué)和制藥技術(shù)系，泰國(guó) 清邁 50200 7. 馬來(lái)西亞拉曼大學(xué)學(xué)院應(yīng)用科學(xué)學(xué)院 生物科學(xué)系，馬來(lái)西亞 吉隆坡 53300

糖尿病是一種由于體內(nèi)胰島素絕對(duì)或相對(duì)分泌不足而引起的以糖代謝紊亂為主的全身性疾病，嚴(yán)重威脅人類(lèi)的身心健康，而中國(guó)和東盟地區(qū)更是糖尿病高發(fā)地區(qū)，患病人數(shù)居全球第1位。通過(guò)查閱《中國(guó)-東盟傳統(tǒng)藥物志》，中國(guó)和東盟國(guó)家用于治療糖尿病、消渴癥的傳統(tǒng)藥物有81種，其中在中國(guó)和東盟國(guó)家中應(yīng)用較為廣泛且研究較為深入的有25種。利用中國(guó)知網(wǎng)、維普、Pubmed等數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)地查閱和整理國(guó)內(nèi)外關(guān)于25種傳統(tǒng)藥物治療糖尿病及其并發(fā)癥的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)25種藥物降血糖藥理作用及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述，傳統(tǒng)藥物改善糖尿病及其并發(fā)癥的作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制炎癥及過(guò)氧化反應(yīng)，調(diào)節(jié)糖脂，改善胰島素抵抗，提高胰島素敏感性，修復(fù)胰島細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌等途徑，可為開(kāi)發(fā)安全、有效的降糖藥以及加強(qiáng)中國(guó)和東盟國(guó)家進(jìn)一步的研究合作提供有益的參考。

中國(guó)-東盟；傳統(tǒng)藥物；糖尿??；并發(fā)癥；藥理作用；作用機(jī)制

糖尿病是繼惡性腫瘤、心腦血管疾病之后，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的第3大疾病。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，2019年全球20～79歲的成年人中有4.63億人患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2030年，糖尿病患者會(huì)達(dá)到5.784億；到2045年，糖尿病患者會(huì)達(dá)到7.02億[1]，其主要發(fā)病原因是人體完全不能分泌或不能分泌足夠的胰島素或無(wú)法有效使用胰島素，糖尿病分為1型糖尿病和2型糖尿病，1型糖尿病臨床多見(jiàn)于多飲、多尿、多食和消瘦；2型糖尿病多見(jiàn)于疲乏無(wú)力和肥胖。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）2019年糖尿病全球概況數(shù)據(jù)可知，中國(guó)-東盟國(guó)家地區(qū)糖尿病患病人數(shù)占全球第1位，見(jiàn)圖1。

東盟10國(guó)指文萊、柬埔寨、印度尼西亞、老撾、馬來(lái)西亞、緬甸、菲律賓、新加坡、泰國(guó)、越南。東盟國(guó)家地理位置極為重要，是“一帶一路”向南開(kāi)放、開(kāi)展區(qū)域合作的重要門(mén)戶(hù)。中國(guó)與東盟國(guó)家地域、自然環(huán)境相近，都有豐富的藥用生物資源，且具有醫(yī)藥文化的共通性，以及藥材資源和消費(fèi)市場(chǎng)的互補(bǔ)性，在傳統(tǒng)醫(yī)藥領(lǐng)域具有極大的研發(fā)合作潛力。本文針對(duì)在中國(guó)及東盟國(guó)家高發(fā)的糖尿病及其并發(fā)癥，概述常用于防治該病的傳統(tǒng)藥物近10年的藥理作用及其機(jī)制，并對(duì)發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行簡(jiǎn)要分析，為更好地利用中國(guó)及東盟國(guó)家的藥用資源、進(jìn)行深入的研究開(kāi)發(fā)和交流合作提供依據(jù)和參考。

圖1 2019年全球IDF地區(qū)糖尿病患病人數(shù)

1 中國(guó)-東盟常用于治療糖尿病的傳統(tǒng)藥物

《中國(guó)-東盟傳統(tǒng)藥物志》記載了中國(guó)及東盟10國(guó)常用350種傳統(tǒng)藥物的分布、化學(xué)成分、藥理作用及各國(guó)應(yīng)用情況[2]，據(jù)統(tǒng)計(jì)各國(guó)用于治療糖尿病、消渴癥的傳統(tǒng)藥物有81種，來(lái)自43科，見(jiàn)表1；其中苦瓜、匙羹藤、黃連等被多個(gè)國(guó)家用于治療糖尿病且研究較為深入，被多次報(bào)道。但是有些藥物如越南巴豆、鐵刀木、印尼莪術(shù)、桂葉山牽牛等雖有記載被東盟各國(guó)作為民間藥用，但是在機(jī)制和藥理方面的研究記載較少，本文依據(jù)藥物在中國(guó)-東盟國(guó)家的應(yīng)用和研究情況，篩選出25種應(yīng)用廣泛且研究深入的傳統(tǒng)藥物，分別是長(zhǎng)春花、蓮、余甘子、番茄、梔子、積雪草、穿心蓮、麥冬、匙羹藤、辣木、地黃、黃連、桑、葛、苦瓜、紅瓜、菊花、東革阿里、木蝴蝶、腎茶、車(chē)前、金櫻子、蒲桃、波葉青牛膽、甜玉米。

2 治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥效物質(zhì)

25種傳統(tǒng)藥物的降血糖活性成分多種多樣，主要有黃酮類(lèi)、生物堿類(lèi)、多糖類(lèi)、萜類(lèi)等化學(xué)成分，藥物的降血糖活性成分及其機(jī)制見(jiàn)表2。

表1 中國(guó)-東盟國(guó)家可以治療糖尿病的傳統(tǒng)藥物

3 中國(guó)-東盟常用傳統(tǒng)藥物治療糖尿病的藥理作用及其機(jī)制

3.1 降糖作用

3.1.1 對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制作用 α-葡萄糖苷酶抑制劑通過(guò)抑制小腸黏膜刷狀緣的α-葡萄糖苷酶以延緩碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖。劉率男等[3]研究發(fā)現(xiàn)α-葡萄糖苷酶抑制劑桑枝總生物堿能夠抑制蔗糖酶和麥芽糖酶的活性，是一個(gè)選擇性的雙糖酶抑制劑；長(zhǎng)期給予桑枝總生物堿可以有效控制高糖飼養(yǎng)結(jié)合鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）小鼠及糖尿病前期肥胖性胰島素抵抗C57小鼠血糖波動(dòng)，改善糖脂代謝紊亂狀態(tài)。蒲桃枝葉醋酸乙酯及正丁醇部位分離出的2′,4′-二羥基-6′-甲氧基-3′-甲基查耳酮、槲皮苷能夠抑制α-葡萄糖苷酶活性[4]。葛根的活性成分daidzein、genistein、calycosin能夠抑制α-葡萄糖苷酶活性，此外三萜類(lèi)成分lupeol和lupenone能夠抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B）活性，是有效的PTP1B抑制劑[5]。梔子活性成分梔子黃能夠抑制豬胰腸來(lái)源的α-葡萄糖苷酶、大米來(lái)源α-葡萄糖苷酶和酵母來(lái)源α-葡萄糖苷酶活性，具有一定降血糖活性[6]。腎茶50%醇提取物能夠顯著降低糖尿病大鼠的血糖水平，對(duì)α-葡萄糖苷酶具有抑制作用[7]。

3.1.2 提高耐糖能力，增加肝糖原含量，抑制糖原的分解 葡萄糖利用障礙和糖異生增加也是導(dǎo)致高血糖的因素之一。早期發(fā)現(xiàn)并給予干預(yù)糖耐量減退，可減少糖尿病的發(fā)生。葛根總黃酮能抑制四氧嘧啶誘導(dǎo)糖尿病小鼠餐后血糖升高，增強(qiáng)糖尿病小鼠葡萄糖的負(fù)荷糖耐量，通過(guò)抑制小腸中α-葡萄糖苷酶的活性，降低葡萄糖的吸收，進(jìn)而降低糖尿病小鼠血糖含量[8]。麥冬提取物對(duì)實(shí)驗(yàn)性2型糖尿病大鼠具有一定的保護(hù)作用，能夠顯著降低2型糖尿病大鼠的血糖，提高大鼠對(duì)外源胰島素的敏感性及肝糖原、骨骼肌糖原含量；降低腎指數(shù)、尿蛋白排泄率及胰腺的組織病理?yè)p傷[9]。玉米須多糖可降低四氧嘧啶制備糖尿病小鼠的空腹血糖，提高肝糖原含量，同時(shí)還能減輕造模藥物及高血糖引起的肝損害[10]。9-Hydroxycanthin-6-one是東革阿里的降血糖活性成分，通過(guò)抑制Wnt信號(hào)通路抑制糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）介導(dǎo)的磷酸化以及抑制胞質(zhì)中的β-連環(huán)蛋白降解等作用發(fā)揮降血糖功能[11]。

3.1.3 促進(jìn)周?chē)M織對(duì)糖的利用 桑葉總黃酮能夠降低高脂飼養(yǎng)結(jié)合STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠的血糖水平，其機(jī)制是通過(guò)增加糖尿病大鼠骨骼肌中己糖激酶活性，抑制GSK-3β蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)肌糖原的合成貯存，減少血液中游離的葡萄糖，發(fā)揮降血糖作用[12]。地黃活性成分梓醇能夠降低STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠血糖，其降糖機(jī)制主要是通過(guò)增加糖尿病大鼠腎上腺分泌β-內(nèi)啡肽來(lái)增加葡萄糖利用率[13]。辣木甲醇提取物通過(guò)刺激胰島素釋放，促進(jìn)葡萄糖攝取和糖原合成顯著改善四氧嘧啶大鼠的糖耐量，使血清胰島素水平升高，提高糖原合成酶活性和糖原含量[14]。脫氧穿心蓮內(nèi)酯通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路，促進(jìn)GLUT4轉(zhuǎn)位至質(zhì)膜，從而提高大鼠L6骨骼肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，有效降低了STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的餐后血糖水平，并抑制了db/db小鼠的空腹血糖、血清胰島素、三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平的上升[15]。

3.2 降低氧化應(yīng)激

糖尿病的發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激有著密切的聯(lián)系[16]，氧化應(yīng)激可通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路損害胰島β細(xì)胞引起胰島細(xì)胞功能紊亂，這些信號(hào)通路與胰島素信號(hào)通路相互影響，導(dǎo)致胰島素抵抗[17]，降低過(guò)高的氧化應(yīng)激能夠改善糖尿病癥狀。葛根異黃酮能夠抑制STZ誘導(dǎo)糖尿病小鼠肝臟中丙二醛、蛋白羰基化水平的增加，增強(qiáng)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）活性，增強(qiáng)糖尿病小鼠的抗氧化能力，改善糖尿病小鼠糖脂代謝，對(duì)糖尿病小鼠具有一定保護(hù)作用[18]。番茄紅素通過(guò)激活高脂高糖及STZ誘導(dǎo)糖尿病小鼠體內(nèi)PI3K/Akt及其下游信號(hào)通路降低糖尿病小鼠胰腺中丙二醛水平，增加SOD、CAT、谷胱甘肽酶活力，從而抑制自由基的產(chǎn)生并加快其清除速率，提高抗氧化酶的活性從而實(shí)現(xiàn)降血糖的作用[19]。麥冬多糖能顯著降低STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠血清、肝、腎組織中丙二醛水平，提高谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）和SOD活性，具有強(qiáng)大的抗氧化活性；同時(shí)，麥冬多糖還能降低糖尿病大鼠生長(zhǎng)轉(zhuǎn)化因子-β1（transforminggrowth factor-β1，TGF-β1）和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）mRNA的表達(dá)，從而保護(hù)肝臟和腎臟免受糖尿病的損害[20]。黃連素通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2（NF-E2-related factor 2，Nrf2）介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)糖尿病大鼠抗氧化能力，降低糖尿病大鼠的肝質(zhì)量指數(shù)和丙二醛水平，升高SOD活性，上調(diào)肝臟中Nrf2、SOD、CAT、GSH-Px、血紅素氧合酶1（heme oxygenase 1，HO-1）mRNA及蛋白表達(dá)水平，對(duì)肝臟具有一定保護(hù)作用[21]。杭白菊總黃酮能夠降低糖尿病小鼠丙二醛水平，同時(shí)提高CAT、GSH-Px和SOD的活性，其作用機(jī)制可能與抗氧化能力有關(guān)[22]。

表2 25種傳統(tǒng)藥物的降血糖活性成分及其機(jī)制

3.3 改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性

3.3.1 增加胰島素受體數(shù)目及與胰島素的結(jié)合力 苦瓜總皂苷通過(guò)下調(diào)細(xì)胞因子信號(hào)抑制物3（suppressors of cytokine signaling 3，SOCS-3）和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）的mRNA和蛋白表達(dá)量來(lái)增強(qiáng)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用，改善高脂高糖結(jié)合STZ誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠的胰島素抵抗[23]。梔子苷通過(guò)增強(qiáng)胰島素受體表達(dá)，下調(diào)核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）表達(dá)，改善HepG2細(xì)胞胰島素抵抗[24]。積雪草醇提物可有效改善ZDF大鼠體質(zhì)量、空腹血糖、空腹血清胰島素及胰島素抵抗指數(shù)水平，其機(jī)制是上調(diào)肝臟中胰島素受體2（insulin receptor substrate-2，IRS-2）基因轉(zhuǎn)錄，增加下游3-磷酸肌醇依賴(lài)性蛋白激酶1基因轉(zhuǎn)錄，上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（glucose transporter 2，GLUT2）表達(dá)，有效改善胰島素抵抗[25]。

3.3.2 增加胰島素受體及底物的磷酸化 葛根含藥血清通過(guò)上調(diào)瘦素受體和IRS-2蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)以磷酸化PI3K/PDK為中心節(jié)點(diǎn)的的胰島素信號(hào)通路；上調(diào)IR-HepG2細(xì)胞GLUT1和GLUT2表達(dá)量及增加GLUT1轉(zhuǎn)位到肝細(xì)胞膜上，減輕葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙；通過(guò)PKB/Akt及其下游通路增加肝細(xì)胞內(nèi)糖原合成，增強(qiáng)HepG2細(xì)胞胰島素敏感性，改善糖代謝[26]?？喙峡傇碥胀ㄟ^(guò)上調(diào)蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）和腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）的mRNA以及蛋白表達(dá)量，改善高脂高糖結(jié)合STZ注射誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠的胰島素抵抗[27]。地黃的生物活性成分梓醇通過(guò)減輕脂肪組織炎癥和抑制JNK和NF-κB途徑來(lái)改善高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠胰島素抵抗[28]。木蝴蝶中的木蝴蝶苷A可以通過(guò)提高過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ）下游蛋白胰島素受體底物-1的磷酸化水平和GLUT2的表達(dá)量來(lái)增加葡萄糖吸收、增加胰島素的敏感性[29]。

3.3.3 增加GLUT4的含量 余甘子提取物可提高高脂飲食誘導(dǎo)糖尿病大鼠骨骼肌GLUT4 mRNA表達(dá)，增加GLUT4生物合成，提高PKB表達(dá)，促進(jìn)原存在于細(xì)胞內(nèi)被隔離的GLUT4蛋白易位到細(xì)胞表面，加速葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及外周組織對(duì)葡萄糖的利用，從而改善糖尿病大鼠胰島素抵抗[30]。苦瓜總皂苷能夠有效降低高脂高糖飲食結(jié)合STZ誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠的血糖和血清胰島素水平，其降血糖機(jī)制是促進(jìn)肝糖原合成、抑制肝糖原分解以及通過(guò)外周組織GLUT4表達(dá)增強(qiáng)進(jìn)而增加胰島素敏感性[31]。匙羹藤總皂苷能夠調(diào)節(jié)2型糖尿病小鼠糖脂代謝水平，改善胰島素抵抗，其作用機(jī)制是通過(guò)激活PPARγ增加其下游CAP轉(zhuǎn)錄水平，激活Cb1-CAP信號(hào)通路，增加GLUT4 mRNA表達(dá)，從提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)作用，改善胰島素抵抗[32]。

3.4 抑制炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)已成為胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能減退、代謝綜合征和心血管并發(fā)癥的“共同土壤”[33]，炎癥因子通過(guò)血液和（或）旁分泌的作用影響胰島素的敏感性和胰島β細(xì)胞功能，因此抑制炎癥因子能夠起到改善胰島素抵抗、保護(hù)胰島β細(xì)胞和降低血糖的作用[34-37]。余甘子提取物通過(guò)升高GLUT-2和PPARγ mRNA的表達(dá)和過(guò)氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件報(bào)告基因的活性，降低NF-κB報(bào)告基因的活性，從而抑制脂多糖誘導(dǎo)的人肝LO2細(xì)胞的炎癥反應(yīng)發(fā)揮降血糖作用[38]。黃連素通過(guò)IKK/NF-κB信號(hào)通路，抑制NF-κB核轉(zhuǎn)位，降低高脂飼料喂養(yǎng)聯(lián)合小劑量STZ誘導(dǎo)的妊娠期糖尿病大鼠肝臟組織中的炎癥反應(yīng)，從而改善胰島素抵抗，降低血糖水平[39]。蓮子芽通過(guò)調(diào)節(jié)促炎/抗炎細(xì)胞因子基因的表達(dá)，降低非肥胖糖尿病小鼠脾臟的絕對(duì)質(zhì)量，抑制脾細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6），降低IL-6/IL-10的分泌比值，保護(hù)非肥胖糖尿病小鼠的脾臟和肝臟免受自發(fā)性炎癥的影響[40]。

3.5 調(diào)脂作用

糖尿病患者往往伴隨高胰島素血癥及脂代謝異常，改善脂代謝紊亂帶來(lái)的糖、脂毒性和胰島素抵抗是治療糖尿病的關(guān)鍵。匙羹藤通過(guò)改善脂肪細(xì)胞因子TNF-α和脂聯(lián)素的表達(dá)，降低自發(fā)性2型糖尿db/db小鼠空腹血糖、血清胰島素、總膽固醇、LDL-C水平，提高胰島素敏感指數(shù)，改善糖尿病糖脂代謝紊亂，增加胰島素的敏感性[41]。蓮葉的生物堿成分nuciferine通過(guò)激活PPARα/PGC1α通路，改善高脂/STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的血脂狀況，減輕肝臟脂肪變性[42]。桑酮堿能夠顯著降低高脂飼料聯(lián)合STZ建立的2型糖尿病大鼠的空腹血糖、糖化血清蛋白、糖化血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、瘦素水平和胰島素抵抗指數(shù)，升高高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、脂聯(lián)素水平和胰島素敏感指數(shù)，通過(guò)改善2型糖尿病大鼠的胰島素抵抗和調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子水平，改善2型糖尿病大鼠糖脂代謝[43]。紅瓜甲醇提取物能夠恢復(fù)糖尿病大鼠的堿性磷酸酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙胺酸轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平，改善糖尿病大鼠的糖脂代謝[44]。

3.6 胰島素樣作用或修復(fù)胰島使其正常分泌

3.6.1 直接胰島素樣作用或直接促進(jìn)胰島素分泌 胰島素分泌不足是導(dǎo)致糖尿病病發(fā)的重要因素，傳統(tǒng)藥物通過(guò)直接胰島素樣作用，或直接促進(jìn)胰島素分泌降低血糖?？喙隙嚯?P被稱(chēng)為“植物胰島素”，通過(guò)直接胰島素樣作用，降低糖尿病大鼠血糖值[45]。長(zhǎng)春花中含有沒(méi)食子酸和綠原酸的酚類(lèi)部位對(duì)正常和糖尿病小鼠有降血糖作用，其作用機(jī)制是刺激胰島素分泌[46]。蓮子芽多糖通過(guò)升高糖尿病小鼠血清HDL-C，降低LDL-C和總膽固醇水平，改善糖尿病小鼠的血脂；并且增加胰島細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)胰島素分泌，保護(hù)胰島細(xì)胞[47]?？喙隙嗵荌Ia能明顯降低STZ糖尿病小鼠的血糖，升高血清胰島素濃度；且通過(guò)透射電鏡顯示，苦瓜多糖IIa能夠減STZ對(duì)小鼠胰腺組織損傷[48]。波葉青牛膽活性成分borapetol B能夠增加糖尿病大鼠的胰島素分泌。離體胰島灌流結(jié)果表明，borapetol B不會(huì)通過(guò)破壞胰島β細(xì)胞而導(dǎo)致胰島素泄漏，其通過(guò)刺激胰島素分泌，達(dá)到抗糖尿病作用[49]。

3.6.2 通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素 胰島β細(xì)胞分泌胰島素不足是引起機(jī)體高血糖的原因之一，通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞增加胰島素分泌可有效降低血糖值。桑葉多糖通過(guò)促進(jìn)凋亡抑制基因B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因的表達(dá)，同時(shí)抑制B細(xì)胞白血病-淋巴瘤-2相關(guān)X蛋白和半胱氨酸蛋白酶-3的表達(dá)，以降低高糖誘導(dǎo)的大鼠胰島素瘤INS-1細(xì)胞凋亡，促進(jìn)INS-1細(xì)胞胰島素分泌[50]。匙羹藤葉提取物通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，有效降低2型糖尿病患者的血糖，提高血漿胰島素和C肽水平[51]。梔子苷能夠降低高脂高糖飲食加腹腔注射STZ大鼠的空腹血糖，升高血清胰島素水平，具有降低血糖、促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島素的作用[52]。余甘子提取物能夠降低糖尿病大鼠的空腹血糖，提高糖尿病大鼠血清胰島素水平，增加胰島素與葡萄糖的比率；胰腺免疫染色顯示，余甘子提取物使糖尿病大鼠的β細(xì)胞增大，而使β細(xì)胞數(shù)目增加；顯著升高血漿總抗氧化劑和肝臟GSH水平，降低肝臟硫代巴比妥酸反應(yīng)物；其活性成分鞣花酸刺激了糖尿病大鼠離體胰島葡萄糖刺激的胰島素分泌，并降低糖尿病大鼠的糖耐量，表明余甘子提取物中的鞣花酸通過(guò)作用于胰腺β細(xì)胞發(fā)揮抗糖尿病作用[53]。

3.6.3 通過(guò)修復(fù)胰島β細(xì)胞維持胰島功能 胰島β細(xì)胞功能受損、胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足（胰島素抵抗），會(huì)使血糖升高，引發(fā)糖尿病[54]，因此保護(hù)、修復(fù)受損胰島β細(xì)胞是降低血糖的機(jī)制之一。余甘子降血糖活性成分沒(méi)食子酸通過(guò)下調(diào)炎癥相關(guān)因子NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor pyrin domain containing 3，NLRP3）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激因子硫氧還蛋白相互作用蛋白的表達(dá)，抑制高糖狀態(tài)下INS-1細(xì)胞凋亡，保護(hù)胰島細(xì)胞[55]。研究表明，桑葉可通過(guò)抑制2型糖尿病小鼠模型的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來(lái)維持胰島素水平和胰腺β細(xì)胞質(zhì)量，飲食桑葉能夠減少2型糖尿病db/db小鼠胰腺內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而減少細(xì)胞死亡以及促進(jìn)胰腺β細(xì)胞增殖和胰腺十二指腸同源框-1 mRNA的表達(dá)[56]。黃連通過(guò)減少TNF-α、C-反應(yīng)蛋白等炎癥因子表達(dá)，下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)PERK/ATF4/CHOP信號(hào)通道相關(guān)CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白（CCAAT/enhace-binding protein homologous protein，CHOP）、活化轉(zhuǎn)錄因子4（activating transcription factor 4，ATF4）、胰腺組織葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78和磷酸化蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（phosphorylated PKR like endoplasmic reticulum regulating kinase，p-PERK）因子表達(dá)，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，保護(hù)胰島β細(xì)胞，降低糖尿病大鼠的血糖值[57]。

4 治療糖尿病并發(fā)癥的藥理作用及其機(jī)制

長(zhǎng)期處于高血糖水平會(huì)導(dǎo)致心血管、眼、腎、神經(jīng)等微血管和大血管并發(fā)癥的出現(xiàn)。糖尿病并發(fā)癥是世界各地糖尿病患者死亡的主要原因，給國(guó)家醫(yī)療、生產(chǎn)力、經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)、弱勢(shì)家庭帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)。

4.1 糖尿病腎病

糖尿病腎病是糖尿病最主要的微血管病變之一，1/3的1型糖尿病或2型糖尿病患者會(huì)發(fā)展為糖尿病腎病，是終末期腎疾病的主要原因。糖尿病腎病病理特征是腎小球和腎小管肥大，基底膜增厚，細(xì)胞外基質(zhì)大量堆積和腎小球硬化等。積雪草含藥血清通過(guò)阻斷TGF-β1-CTGF-FN通路，降低高糖環(huán)境下體外培養(yǎng)大鼠近端腎小管上皮NRK52E細(xì)胞的結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor）、纖維連接蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）蛋白和mRNA表達(dá)水平，抑制腎間質(zhì)纖維化，進(jìn)而防治糖尿病腎病[58]。黃連素明顯抑制糖尿病小鼠血糖，腎質(zhì)量/體質(zhì)量比、血尿素氮、血肌酐和24 h尿蛋白異常增高；抑制腎臟肥大、FN和Ⅳ型膠原積聚，其作用機(jī)制是通過(guò)抑制腎臟鞘氨醇激酶-1-磷酸鞘氨醇（sphingosine kinase sphingosine 1-phosphate，SphK-S1P）信號(hào)通路激活，減少腎臟鞘氨醇激酶1型（sphingosine kinase 1，SphK1）活性、mRNA和蛋白表達(dá)，降低S1P的生成[59]。地黃的活性成分梓醇能夠下調(diào)STZ構(gòu)建的糖尿病小鼠腎臟生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白10的過(guò)表達(dá)，上調(diào)IGF-1/IGF-1R磷酸化表達(dá)，對(duì)糖尿病腎病具有保護(hù)作用[60]。車(chē)前草水提物能夠修復(fù)血糖代謝異常造成的腎組織損傷，隨給藥濃度增加，其抑制血清中與腎纖維化密切相關(guān)胱蛋白酶抑制劑C、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1、TGF-β1、Ⅳ型膠原異常表達(dá)作用增強(qiáng)，其機(jī)制可能與p38 MAPK通路受到抑制及PPAR γ通路受到激活有關(guān)[61]。

4.2 糖尿病心肌病

鋅/番茄紅素能夠降低糖尿病大鼠的血糖，當(dāng)機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，番茄紅素與鋅結(jié)合，番茄紅素可能可以代替金屬硫蛋白清除自由基的作用，起到改善心肌能量代謝異常、氧化應(yīng)激異常，對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病小鼠心肌達(dá)到保護(hù)作用[62]。苦瓜總皂苷通過(guò)調(diào)控高脂高糖飲食聯(lián)合STZ誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠心肌組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-9和HO-1，顯著降低2型糖尿病大鼠血糖，心功能CK、肌酸激酶同工酶、LDH和羥丁酸脫氫酶，對(duì)糖尿病大鼠心肌具有一定保護(hù)作用[63]。積雪草酸調(diào)節(jié)糖尿病大鼠心臟氧化還原平衡，恢復(fù)糖尿病大鼠心臟SOD、CAT等抗氧化酶活性，降低丙二醛含量，此外還能抑制Fe2＋和Vit C誘導(dǎo)的線粒體損傷腫脹和膜電位下降，減輕線粒體損傷程度，抑制線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化，改善糖尿病大鼠心臟損傷[64]。梔子苷通過(guò)沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator，SIRT 1）介導(dǎo)的TGF-β/ac-Smad3信號(hào)通路及氧化應(yīng)激，抑制高糖誘導(dǎo)大鼠心臟成纖維CF細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化及膠原合成，改善糖尿病心肌損傷[65]。

4.3 糖尿病腦病

糖尿病腦病又稱(chēng)糖尿病認(rèn)知障礙，指的是糖尿病引起的認(rèn)知障礙和大腦的神經(jīng)生理及結(jié)構(gòu)的改變，臨床表現(xiàn)為記憶力減退，語(yǔ)言表達(dá)、理解能力下降，反應(yīng)遲鈍，注意力下降等特征[66]。小檗堿可提高db/db小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，緩解了db/db小鼠海馬的神經(jīng)退行性變和神經(jīng)炎癥水平，其機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)控SIRT1/ER stress通路實(shí)現(xiàn)[67]。荷花種胚生物堿成分neferine通過(guò)抑制氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥反應(yīng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，調(diào)節(jié)NLRP3炎癥體通路，改善糖尿病db/db小鼠的學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知功能障礙[68]。何首烏通過(guò)抑制1型糖尿病大鼠腦組織及血清肌球蛋白輕鏈激酶表達(dá)，減輕血腦屏障損傷，從而保護(hù)糖尿病大鼠認(rèn)知功能[69]。穿心蓮內(nèi)酯能夠減輕認(rèn)知障礙、降低乙酰膽堿酯酶活性、氧化應(yīng)激、改善糖尿病高血糖和胰島素缺乏，對(duì)糖尿病大鼠認(rèn)知功能具有一定改善功能[70]。

4.4 糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變會(huì)使視網(wǎng)膜毛細(xì)血管損傷、毛細(xì)血管滲漏和毛細(xì)血管阻塞。它可能會(huì)導(dǎo)致視力下降，并最終導(dǎo)致失明。糖尿病視網(wǎng)膜病變是導(dǎo)致處于工作年齡（20～65歲）的成人視力下降的主要原因，約1/3的糖尿病患者具有一定程度的糖尿病視網(wǎng)膜病變，而1/10的患者將出現(xiàn)威脅視力的病情。番茄紅素通過(guò)降低血漿中內(nèi)皮素水平、提高血漿中降鈣素基因相關(guān)蛋白水平和下調(diào)視網(wǎng)膜中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而抑制視網(wǎng)膜增厚減輕STZ誘導(dǎo)大鼠的視網(wǎng)膜病變[71]。葛根素能夠降低STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的血糖水平，具有一定的降血糖作用；通過(guò)Nrf2/HO-1信號(hào)通路減輕氧化應(yīng)激，阻止糖尿病大鼠白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展。顯著降低糖尿病大鼠白內(nèi)障發(fā)生率；降低氧化應(yīng)激，恢復(fù)丙二醛和谷胱甘肽的水平，GSH-Px的活性。此外，降低視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和白細(xì)胞介素-1 mRNA的表達(dá)水平，上調(diào)Nrf2 mRNA和HO-1 mRNA的表達(dá)水平，從而抑制氧化應(yīng)激[72]。金櫻子提取物通過(guò)誘導(dǎo)HO-1的表達(dá)，抑制高糖條件下晶狀體上皮細(xì)胞活性氧的產(chǎn)生，增加線粒體膜電位的表達(dá)。其保護(hù)作用是通過(guò)PI3K/Akt和Nrf2/Are途徑介導(dǎo)的[73]。

傳統(tǒng)藥物治療糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的機(jī)制見(jiàn)圖2。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

《中國(guó)-東盟傳統(tǒng)藥物志》是我國(guó)第一部由中國(guó)專(zhuān)家聯(lián)合東盟7國(guó)專(zhuān)家在世界普遍高度關(guān)注傳統(tǒng)醫(yī)藥的時(shí)代背景下，歷經(jīng)5年共同編撰的具有各國(guó)傳統(tǒng)藥物特色的學(xué)術(shù)專(zhuān)著，該書(shū)的出版問(wèn)世，為中國(guó)和東盟各國(guó)開(kāi)展傳統(tǒng)藥用植物資源和文獻(xiàn)研究提供了示范，對(duì)于增進(jìn)我國(guó)與東盟國(guó)家在傳統(tǒng)藥物研究方面的合作與交流，提升我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)科在東盟國(guó)家的學(xué)術(shù)地位，具有極其重要的作用。本文首先以《中國(guó)-東盟傳統(tǒng)藥物志》為依據(jù)，從書(shū)中統(tǒng)計(jì)各國(guó)用于糖尿病的傳統(tǒng)藥物，繼而利用中國(guó)知網(wǎng)、維普、Pubmed等數(shù)據(jù)庫(kù)，以藥物拉丁名和糖尿病、降血糖、胰島素關(guān)鍵詞，查詢(xún)從2010—2020年的公開(kāi)發(fā)表的研究文獻(xiàn)，從而篩選出在中國(guó)-東盟國(guó)家應(yīng)用較為廣泛且研究深入傳統(tǒng)藥物有25種，并對(duì)這25種傳統(tǒng)藥物治療糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的作用及其機(jī)制進(jìn)行歸納整理，發(fā)現(xiàn)它們改善糖尿病及其并發(fā)癥的機(jī)制是多樣的，包括抑制炎癥及過(guò)氧化反應(yīng)、調(diào)節(jié)糖脂、改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性、修復(fù)胰島細(xì)胞促進(jìn)胰島素分泌等，見(jiàn)圖2。而且，隨著傳統(tǒng)藥物治療糖尿病及其并發(fā)癥研究的深入，傳統(tǒng)藥物的降血糖活性物質(zhì)不斷被發(fā)現(xiàn)。中國(guó)及東盟國(guó)家豐富的藥用植物資源為各國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥的發(fā)展提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)和可靠的保障，中國(guó)與東盟地區(qū)國(guó)家相鄰，生態(tài)環(huán)境和人文環(huán)境相似，傳統(tǒng)醫(yī)藥方面的往來(lái)與交流具有悠久的歷史，本文對(duì)中國(guó)-東盟國(guó)家常用的25種傳統(tǒng)藥物治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥理作用進(jìn)行總結(jié)，可為開(kāi)發(fā)安全、有效的降糖藥以及加強(qiáng)中國(guó)及東盟國(guó)家進(jìn)一步的研究合作提供一些有益的參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on pharmacological effects of traditional medicines in China and ASEAN countries in treatment of diabetes and its complications

LI Yi-chun1, HAO Er-wei1, 2, LIU Jing-xi1, DU Zheng-cai1, 2, BAI Gang2, 3, ZHANG Tie-jun2, 4, WATTANATHORNJintanaporn2, 5, SIRISA-ARD Panee2, 6, TANG Pei-ling1, 7, HOU Xiao-tao1, 2, DENG Jia-gang1, 2, LIU Chang-xiao2, 4

1. Guangxi Scientific Research Center of Traditional Chinese Medicine, Guangxi Key Laboratory of Efficacy Study on Chinese Materia Media, School of Pharmacy,Guangxi University of ChinesMedicine, Nanning 530000, China 2. China-ASEAN Joint Laboratory for International Cooperation in Traditional Medicine Research, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530200, China 3.State Key Laboratory of Medicinal Chemical Biology, Nankai University, Tianjin 300000, China 4. Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China 5.Research Institute for Human High Performance and Health Promotion, Khon Kaen University, Khon Kaen 40002, Thailand 6.Department of Pharmacognosy and Pharmaceutical Technology, Faculty of Pharmacy, University of Chiangmai, Chiangmai 50200, Thailand 7. Department of Bioscience, Faculty of Applied Sciences, Tunku Abdul Rahman University College, Kuala Lumpur 53300, Malaysia

Diabetes is a systemic disease due to insufficient or relative secretion of insulin in the body, which leads to glucose metabolism disorder. It seriously threatens the physical and mental health of human beings. China and ASEAN are both high-risk regions of diabetes, with the top 1 patients in the world. By reviewing the book, 81 spieces of traditional medicines can be used to treat diabetes and Xiaoke in China and ASEAN countries, and 25 types that are widely used and studied in depth in China and ASEAN countries. CNKI, Vip, Pubmed and other databases are systematically searched and domestic and foreign literatures about 25 species of traditional medicines for the treatment of diabetes and its complications are organized in this paper. By reviewing the pharmacological effects of 25 species of traditional medicine and their mechanism of action, traditional medicines to improve the mechanism of diabetes and its complications are mainly through inhibiting inflammation and peroxidation, regulating glycolipids, improving insulin resistance, improving insulin sensitivity, repairing islet cells and promoting insulin secretion and so on, which can provide some useful references for development of safe and effective hypoglycemic agents and strengthening the further research cooperation between China and ASEAN countries.

China-ASEAN; traditional medicine; diabetes; complication; pharmacological effects; mechanism of action

R286.7

A

0253 - 2670(2021)04 - 1165 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.04.031

2020-06-15

中國(guó)-東盟傳統(tǒng)藥物研究國(guó)際合作聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室建設(shè)（二期）；廣西科技基地和人才專(zhuān)項(xiàng)（桂科AD19110155）

李意春（1997—），女，廣西人，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幓钚猿煞旨百|(zhì)量控制研究。Tel: 18778291719 E-mail: 1075424315@qq.com

侯小濤，博士生導(dǎo)師，教授，主要從事中藥活性成分與質(zhì)量控制研究。E-mail: xthou@126.com

鄧家剛，博士生導(dǎo)師，廣西終身教授，主要從事中藥基礎(chǔ)理論與藥效篩選研究。E-mail: dengjg53@126.com

劉昌孝，中國(guó)工程院院士，從事藥物代謝與藥動(dòng)學(xué)研究。E-mail: liuchangxiao@163.com

#并列第一作者：郝二偉，男，研究員，主要從事中藥藥效篩選及基礎(chǔ)理論研究。Tel: 13407725749 E-mail: ewhao@163.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]