長骨造釉細胞瘤的手術(shù)治療及預(yù)后16例分析

鄧志平 宮麗華 張清 郝林 魚鋒 丁宜 牛曉輝

作者單位：100035北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科 (鄧志平、張清、郝林、魚鋒、牛曉輝)，病理科 (宮麗華、丁宜)

長骨造釉細胞瘤極其罕見，約占骨原發(fā)腫瘤的 0.5%[1]，主要發(fā)生在脛骨干的皮質(zhì)，也有發(fā)生于其它骨骼的報道[2-4]。長骨造釉細胞瘤是一種低度惡性的骨腫瘤，病程往往較長，對放療及化療不敏感，主要的治療方法為手術(shù)。治療后可以發(fā)生局部復(fù)發(fā)，肺轉(zhuǎn)移，也有發(fā)生去分化成為高度惡性腫瘤的報道[5-7]。因為與骨性纖維結(jié)構(gòu)不良 (osteofibrous dysplasia，OFD) 在影像上及病理上有相似性，須與其鑒別。病理上可將造釉細胞瘤分為經(jīng)典型和骨性纖維結(jié)構(gòu)不良樣型 (OFD樣) 造釉細胞瘤[8]，最近的報道也有作者提出去分化型造釉細胞瘤的概念[5-7]。因為長骨造釉細胞瘤的罕見性，既往國內(nèi)報道較少，本研究回顧分析我科收治的 16例，以探討其手術(shù)治療及預(yù)后。

資料與方法

一、納入標準與排除標準

1.納入標準：(1) 1999年 11月至 2014年3月，在我院治療的長骨造釉細胞瘤患者；(2) 病理診斷為長骨造釉細胞瘤者；(3) 接受手術(shù)治療的造釉細胞瘤患者；(4) 隨訪時間 ＞ 5年者。

2.排除標準：(1) 非長骨的其它部位造釉細胞瘤；(2) 隨訪時間 ＜ 5年者；(3) 病理專家復(fù)習(xí)切片后排除造釉細胞瘤者。

二、臨床及影像資料

本組共納入 16例，男 9例，女 7例。年齡 14～42歲，中位年齡 21.5歲。患者就診的癥狀包括疼痛8例 (1～36個月)，腫脹畸形 7例 (3～120個月)，病理骨折 1例。腫瘤病灶的部位包括脛骨單發(fā)6例，脛骨多發(fā) 5例，同側(cè)脛骨及腓骨 4例，腓骨單發(fā) 1例。腫瘤均位于皮質(zhì)，X線片上可見溶骨性破壞 (圖 1)，CT或 MRI橫斷位上可以見到皮質(zhì)破壞(圖 2)，病灶內(nèi)可見強化。

三、病理特點

光鏡下可以見到活躍增生的纖維組織中摻雜上皮性成分，兩者分布及比例不同，見到明顯的巢狀上皮細胞團則可診斷為經(jīng)典型造釉細胞瘤 (圖 3)。如果 HE切片上大部分都為 OFD結(jié)構(gòu)，仔細尋找才能找到少數(shù)成簇的上皮細胞，則需要結(jié)合免疫組化進行診斷，如果 CK陽性，符合上皮細胞，則可診斷為 OFD型造釉細胞瘤 (圖 4)。如果 HE切片上仔細尋找仍找不到上皮細胞而僅僅是免疫組化提示 CK陽性，則不能診斷 OFD型造釉細胞瘤。最終11例為經(jīng)典型造釉細胞瘤，5例診斷為 OFD樣造釉細胞瘤。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采用 SPSS 23.0統(tǒng)計軟件，使用 Kaplan-Meier進行生存率分析。

結(jié)果

一、手術(shù)治療

1.經(jīng)典型造釉細胞瘤的治療：10例經(jīng)典型造釉細胞瘤術(shù)前經(jīng)穿刺活檢或前次手術(shù)的病理切片會診而診斷為經(jīng)典型造釉細胞瘤，其中行瘤段切除9例，切除后 7例行大段異體骨重建 (圖 5)，1例行滅活骨重建，1例腓骨遠端患者切除后未重建；1例行脛骨皮質(zhì)切除、髓內(nèi)針固定異體骨植骨術(shù)。脛腓骨同時受累的患者脛骨瘤段截除時同時行腓骨瘤段截除，腓骨未行重建。1例術(shù)前穿刺診斷為 OFD，行刮除植骨術(shù)，術(shù)后病理回報為經(jīng)典型造釉細胞瘤。術(shù)后外科邊界評價為囊內(nèi)邊界 1例，邊緣邊界3例，廣泛邊界 7例。

2.OFD樣造釉細胞瘤的治療：4例根據(jù)術(shù)前穿刺活檢或前次病理切片診斷為 OFD樣造釉細胞瘤，3例行瘤段截除大段異體骨重建術(shù)，1例行刮除骨水泥填充術(shù)。1例穿刺診斷為 OFD，行刮除植骨術(shù)，術(shù)后病理診斷為 OFD樣造釉細胞瘤。術(shù)后外科邊界評估為囊內(nèi)邊界 2例，廣泛邊界 3例。

二、隨訪結(jié)果

本組 16例，術(shù)后隨訪 65～184個月，中位隨訪109個月。局部復(fù)發(fā) 4例，總復(fù)發(fā)率為 25% (4/ 16)，其中經(jīng)典型造釉細胞瘤復(fù)發(fā) 3例，復(fù)發(fā)率為 27.3%(3/ 11)，分別在術(shù)后 9、19、84個月復(fù)發(fā)，局部復(fù)發(fā)的 3例均行截肢術(shù)。OFD樣造釉細胞瘤復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)率為 20% (1/ 5)，本例病變位于脛骨，受侵范圍廣泛，來我院前在外院行脛骨病變刮除植骨術(shù)，來我院時脛骨下段可見病灶，予以刮除骨水泥填充術(shù)，術(shù)后 6個月脛骨上段出現(xiàn)病灶，再次行刮除骨水泥填充術(shù)，之后復(fù)查未見復(fù)發(fā)。沒有 OFD樣造釉細胞瘤進展為經(jīng)典型造釉細胞瘤。1例腓骨經(jīng)典型造釉細胞瘤初次手術(shù)后 7年脛骨出現(xiàn)病灶，予以瘤段截除切除滅活骨重建術(shù)。經(jīng)典型造釉細胞瘤是低度惡性骨腫瘤，需要達到廣泛外科邊界，如果為邊緣或囊內(nèi)邊界則為邊界不夠，邊界不夠組復(fù)發(fā)率為 50%(2/ 4)，邊界足夠組復(fù)發(fā)率則為 14.3% (1/ 7)。既往有刮除病史 5例，初次手術(shù) 6例，復(fù)發(fā)率分別為 60%(3/ 5) 和 0% (0/ 6)。本組研究中 3例患者因腫瘤復(fù)發(fā)截肢，1例因嚴重異體骨感染截肢，最終 4例截肢，12例保肢，保肢率為 75% (12/ 16)。

圖1 a～b：正側(cè)位 X線片，可見脛骨前側(cè)皮質(zhì)溶骨性破壞圖2 CT可見脛骨皮質(zhì)破壞。圖3 經(jīng)典型造釉細胞瘤 a：術(shù)后標本剖面圖；b：(HE × 200) 下可見巢狀上皮細胞；c：(免疫組化×200) 提示 CK陽性圖4 OFD型造釉細胞瘤病理圖 a：(HE×200) 下可見大部分為骨纖維結(jié)構(gòu)不良，極少數(shù)上皮細胞；b：(免疫組化×300) 提示 CK陽性圖5 a～b：術(shù)后 12.5年正側(cè)位 X線片F(xiàn)ig.1 a -b:AP and lateral views of the tibia with osteolytic lesion at the anterior cortexFig.2 CT scan showed cortical erosion of the tibiaFig.3 Classic adamantinoma a:Specimen after resection,coronal plane; b:The nests of epithelial cells in HE stain (× 200); c:The cytokeratin(CK) was positive for epithelial cells in immunohistochemical stain (× 200)Fig.4 OFD-like adamantinoma a:Osteofibrous dysplasia structure and epithelial cells in HE stain (× 200); b:The cytokeratin (CK) was positive for epithelial cells in immunohistochemical stain (× 200)Fig.5 a -b:AP and lateral views of the tibia 12.5 years after surgery

肺轉(zhuǎn)移 2例，分別發(fā)生于術(shù)后 20、106個月，總轉(zhuǎn)移率為 12.5% (2/ 16)，均為經(jīng)典型造釉細胞瘤，最終 2例死于肺轉(zhuǎn)移。隨訪結(jié)束時，2例死于肺轉(zhuǎn)移，其余患者均存活，5年生存率為 100%，10年生存率為 90%，15年生存率為 75%。其中 11例經(jīng)典型造釉細胞瘤的 5年生存率為 100%，10年生存率為88.9%，15年生存率為 71.1% (圖 6)。

討論

一、長骨造釉細胞瘤的診斷和分型

圖6 經(jīng)典型 AD生存曲線Fig.6 Kaplan-Meier survival curve of classic admantinoma

長骨造釉細胞瘤發(fā)病率低，好發(fā)于脛骨干的前方皮質(zhì)，影像學(xué)上表現(xiàn)為溶骨性破壞，可以侵犯到髓腔或形成軟組織腫塊。診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像和病理，造釉細胞瘤的臨床表現(xiàn)和影像與 OFD相似性大，因此病理檢查在診斷中作用最大。鏡下造釉細胞瘤表現(xiàn)為纖維組織背景下可以見到上皮樣成分，根據(jù)纖維組織和上皮成分分布及比例的不同，可以將造釉細胞瘤分為經(jīng)典型和 OFD樣兩種亞型。經(jīng)典型造釉細胞瘤在 HE切片上可見到巢狀上皮細胞團，免疫組化 CK陽性；如果 HE切片上大部分表現(xiàn)為 OFD結(jié)構(gòu)，仔細尋找后能找到少數(shù)成簇的上皮細胞，并且免疫組化顯示 CK陽性則符合上皮細胞，可診斷為 OFD樣造釉細胞瘤。Ali等[9]對經(jīng)典型和OFD樣造釉細胞瘤進行了分子學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn) RNA序列數(shù)據(jù)的層次聚類分析可以在分子水平上區(qū)分這兩個亞型，差異表達基因分析顯示在經(jīng)典型造釉細胞瘤和 OFD樣造釉細胞瘤中存在明顯不同的通路，突顯出這兩種亞型的不同組織病理學(xué)特征。在一些個案報道中，經(jīng)典型造釉細胞瘤可發(fā)生退分化，鏡下可以見到高度惡性的結(jié)構(gòu)，因此提出了去分化型造釉細胞瘤的亞型。本組病例經(jīng)病理專家再次讀片，最終明確診斷經(jīng)典型造釉細胞瘤 11例，OFD樣造釉細胞瘤 5例，沒有去分化型造釉細胞瘤。

二、OFD，OFD樣造釉細胞瘤和經(jīng)典型造釉細胞瘤的關(guān)系

根據(jù)與 OFD的臨床表現(xiàn)、影像以及病理上的相似性，有學(xué)者提出 OFD與造釉細胞瘤屬于同一類疾病，并且 OFD可以進展為造釉細胞瘤。在 Springfield等[10]的研究中，3例 OFD最終進展為 OFD樣造釉細胞瘤。Hazelbag等[8]的研究中 2例 OFD樣造釉細胞瘤在復(fù)發(fā)時診斷已經(jīng)變成了經(jīng)典型造釉細胞瘤。有個案報道也提示 OFD也可以直接進展為經(jīng)典型造釉細胞瘤[11]，最近 Scholfield等[12]的研究，共納入42例，其中 10例 OFD樣造釉細胞瘤，21例經(jīng)典型造釉細胞瘤，經(jīng)長時間的隨訪，6例最初診斷為OFD的患者最終診斷為 OFD樣造釉細胞瘤，沒有OFD或 OFD樣造釉細胞瘤進展為經(jīng)典型造釉細胞瘤。對于 OFD，OFD樣造釉細胞瘤及經(jīng)典型造釉細胞瘤的診斷，病理取材很重要，因為 OFD樣造釉細胞瘤中僅僅在仔細尋找的情況下才可能找到上皮細胞，因此取材的誤差可能會導(dǎo)致 OFD樣造釉細胞瘤被診斷為 OFD。本組 1例術(shù)前穿刺診斷為 OFD但術(shù)后病理為 OFD樣造釉細胞瘤，但沒有 OFD樣造釉細胞瘤進展為經(jīng)典型造釉細胞瘤。對于經(jīng)典型造釉細胞瘤，病理取材部位同樣非常重要，本組中 1例患者在外院行刮除植骨術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)后來我院，行穿刺活檢提示為 OFD，因此再次行刮除術(shù)，術(shù)后病理報告為經(jīng)典型造釉細胞瘤，因此病理取材的部位對于最終的正確診斷極為重要。

三、經(jīng)典型與 OFD型的手術(shù)治療和預(yù)后

造釉細胞瘤的臨床病程長，文獻中有遠期復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的報道，Houdek等[13]的研究中，手術(shù)到局部復(fù)發(fā)的時間平均 8年 (2～16年)，發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的時間 4個月～21年，平均 7年。本組也有 1例患者術(shù)后 84個月局部復(fù)發(fā)，106個月發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，因此造釉細胞瘤需要長時間的隨訪。OFD樣造釉細胞瘤雖然是造釉細胞瘤的一種亞型，但其臨床病程表現(xiàn)為中間性腫瘤的特點。Scholfield等[12]的研究中，7例 OFD樣造釉細胞瘤 1例復(fù)發(fā)，但是沒有發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，Kuruvilla等[14]的研究中有 5例 OFD樣造釉細胞瘤均行刮除術(shù)，3例復(fù)發(fā)，但并沒有轉(zhuǎn)移的報道。復(fù)發(fā)的病例中 2例有病理性骨折。在其它的個案報道中 OFD樣造釉細胞瘤也沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移的報道[15-16]。本研究也有類似的結(jié)果，1例刮除的 OFD樣造釉細胞瘤有復(fù)發(fā)但再次刮除后預(yù)后好，沒有轉(zhuǎn)移。經(jīng)典型造釉細胞瘤表現(xiàn)出低度惡性腫瘤的特點，遠處轉(zhuǎn)移率在 20%～30%，5年生存率為92%～95.5%[12-13,17-18]，本研究結(jié)果與文獻類似。Qureshi等[18]的研究表明邊界是影響局部復(fù)發(fā)的因素，如果未達到廣泛邊界會增加局部復(fù)發(fā)率，本研究也類似，邊界不夠 (囊內(nèi)及邊緣) 和邊界足夠的復(fù)發(fā)率分別為 50%、14.3%，雖然因為病例數(shù)太小沒有統(tǒng)計學(xué)差異，但差異確實是存在的。既往刮除手術(shù)史也是影響預(yù)后的因素，由于既往刮除往往由非骨腫瘤?？漆t(yī)師進行，其刮除的徹底性不夠，對周圍軟組織的保護不夠，可能造成污染，腫瘤細胞播散，因此既往有手術(shù)史的患者再次手術(shù)時需要特別注意軟組織邊界達到廣泛。文獻和本研究均表明OFD樣造釉細胞瘤和經(jīng)典型造釉細胞瘤預(yù)后不同，OFD樣造釉細胞瘤表現(xiàn)為中間性腫瘤的特點，經(jīng)典型造釉細胞瘤表現(xiàn)為低度惡性，因此手術(shù)時需要區(qū)別對待，如果腫瘤范圍可以進行擴大刮除時，OFD樣造釉細胞瘤應(yīng)考慮行擴大刮除術(shù)，因為行瘤段截除重建時有發(fā)生并發(fā)癥的可能，本研究中就有 1例因為嚴重異體骨感染而行截肢的情況。

總之，長骨造釉細胞瘤是一種罕見的原發(fā)骨腫瘤，經(jīng)典型造釉細胞瘤表現(xiàn)出低度惡性特征，需要手術(shù)廣泛切除，OFD樣造釉細胞瘤的自然病程表現(xiàn)出中間性腫瘤的特點，擴大刮除能得到很好的局部控制。造釉細胞瘤需要長期隨訪，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生的時間可能較晚。