重組人血小板生成素聯(lián)合免疫球蛋白治療膿毒癥相關性血小板減少癥療效評價*

彭秋琰，洪 燕，劉光明，宋永玲，王 強，熊雨美，朱翠平

（廣東省廣州市婦女兒童醫(yī)療中心，廣東 廣州 510120）

膿毒癥是機體對感染反應失調導致的器官功能障礙[1-2]。血小板（PLT）減少是其獨立危險因素之一，PLT減少的程度與膿毒癥患者預后具有相關性[3]。危重癥死亡患者PLT多處于較低水平，且PLT水平下降越快，病死率越高[4]。因此，改善PLT功能和糾正PLT減少已成為膿毒癥的臨床研究熱點。靜脈注射用人免疫球蛋白（IVIG）含有豐富的免疫球蛋白（IgG）抗體，具預防感染和調節(jié)免疫作用，目前已應用于特發(fā)性血小板減少的治療[5]，療效顯著。重組人血小板生成素（rhTPO）可促進PLT的生成，多用于治療化療后的PLT減少[6]。目前，臨床已將IVIG或rhTPO單獨應用于治療膿毒癥相關性PLT減少癥[7-8]。本研究中探討了rhTPO聯(lián)合IVIG治療膿毒癥相關性PLT減少癥的療效及安全性。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合中華醫(yī)學會2014年版膿毒癥診斷標準[9]；外周血小板計數(shù)≤50×109/L。均自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

排除標準：其他原因導致PLT減少；肝腎功能障礙；行放化療；脾功能亢進或行脾切除術；重癥膿毒癥。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2016年5月至2019年6月收治的膿毒癥相關性PLT減少癥患者90例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各45例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=45）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n=45）

1.2 方法

兩組患者均予機械通氣、抗感染、抗凝等基礎治療。對照組加用靜注人免疫球蛋白（pH4）（廣西冠峰生物制品有限公司，國藥準字S20013065，規(guī)格為每瓶5%25 mL）0.4 g/（kg·d），每天 1 次，持續(xù)給藥 5 d。觀察組患者在對照組基礎上加用重組人血小板生成素注射液（沈陽三生制藥有限責任公司，國藥準字S20050049，規(guī)格為每支7 500 U/mL），皮下注射15 000 U，每天1次，14 d為1個療程，外周PLT計數(shù)＞100×109/L或外周PLT計數(shù)增高≥50×109/L時停止給藥；IVIG給藥方法同對照組。兩組患者均持續(xù)治療28 d。

1.3 觀察指標

采用全自動血細胞分析儀測定患者治療前后的外周血PLT計數(shù)；采用急性生理和慢性健康狀況Ⅲ評分（APACHEⅢ）[10]評估疾病嚴重程度，得分越高表示病情越嚴重；觀察治療過程中PLT、濃縮紅細胞及血漿等血制品使用情況；觀察PLT水平恢復正常時間、住重癥監(jiān)護病房（ICU）時間及28 d病死率；分別于治療前后取患者清晨空腹外周靜脈血，抗凝處理后，離心、分離血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血漿腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平、血管性血友病因子（vWF）和干擾素 -γ（IFN-γ）水平，試劑盒購自北京晶美公司；觀察患者用藥安全性。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

結果見表2至表5。兩組患者均未發(fā)生嚴重不良反應。

表2 兩組患者外周血PLT水平及APACHE-Ⅲ評分比較（±s，n=45）Tab.2 Comparison of the PLT count in peripheral blood and Apache-Ⅲ scores between the two groups（±s，n=45）

表2 兩組患者外周血PLT水平及APACHE-Ⅲ評分比較（±s，n=45）Tab.2 Comparison of the PLT count in peripheral blood and Apache-Ⅲ scores between the two groups（±s，n=45）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05。表5同。Note：Compared with those before treatment，aP ＜ 0.05，as well as Tab.5.

組別PLT（×109/L） APACHE-Ⅲ評分（分）觀察組對照組t值P值治療前7.47±1.22 7.58±1.04 0.460 0.646治療后135.68±12.19a 77.26±7.13a 27.750＜0.001治療前63.45±6.75 65.48±6.12 1.496 0.139治療后27.05±2.27a 45.13±4.14a 25.688＜0.001

表3 兩組患者血液制品輸注情況比較（±s，n=45）Tab.3 Comparison of infusion volume of blood products between the two groups（±s，n=45）

表3 兩組患者血液制品輸注情況比較（±s，n=45）Tab.3 Comparison of infusion volume of blood products between the two groups（±s，n=45）

組別PLT（U） 濃縮紅細胞（U） 血漿（mL）觀察組對照組t值P值1.62±0.25 2.23±0.36 9.336＜0.001 1.01±0.14 3.12±0.29 43.954＜0.001 112.15±9.68 346.15±28.12 52.782＜0.001

表4 兩組患者預后比較（n=45）Tab.4 Comparison ofthepatients′prognosisbetween thetwo groups（n=45）

表5 兩組患者血漿TNF-α，vWF，IFN-γ水平比較（±s，n=45）Tab.5 Comparison of plasma TNF-α，vWF and IFN levels between the two groups（±s，n=45）

表5 兩組患者血漿TNF-α，vWF，IFN-γ水平比較（±s，n=45）Tab.5 Comparison of plasma TNF-α，vWF and IFN levels between the two groups（±s，n=45）

組別TNF-α（pg/mL） vWF（ng/mL） IFN-γ（ng/L）觀察組對照組t值P值治療前66.65±6.05 65.13±6.27 1.170 0.245治療后18.13±1.25a 25.41±2.17a 19.501＜0.001治療前148.02±10.14 151.02±10.65 1.368 0.175治療后114.12±8.17a 142.16±9.27a 15.223＜0.00治療前124.62±12.03 124.86±12.56 0.093 0.927治療后68.24±6.48a 79.31±7.39a 7.555＜0.001

3 討論

膿毒癥的發(fā)病機制涉及炎性反應、感染、凝血障礙和代謝紊亂等，PLT與炎性反應和凝血障礙有關[11]，膿毒癥患者機體自身免疫反應激活PLT，促使PLT聚集，PLT與被激活的內皮細胞互相作用導致機體反應進一步增強，促進了內皮細胞的黏附和炎性因子的釋放，加劇PLT數(shù)量減少和炎性反應[12-13]。糾正PLT減少有利于改善膿毒癥患者的預后[14]。臨床治療膿毒癥PLT減少癥多采用PLT輸注法，但缺點是儲存難度大、可加劇血液疾病的傳播及凝血。

IVIG可中和多種內毒素和外來抗原，清除被激活的補體成分和脂多糖，通過促進抗炎因子的釋放起到抗炎作用。此外，IVIG還具有抑制PLT與免疫復合物結合的作用，可有效阻斷Fc受體功能，使PLT抗體無法生成，從而抑制PLT的減少[15]。rhTPO取自基因重組后的中國倉鼠卵巢細胞，經提純后rhTPO的作用與內源性PLT生成素類似，是一種內源性生長因子，可促進巨核細胞增殖，全程參與其分化、成熟，可在短時間內提升膿毒癥患者的PLT計數(shù)[16-17]。本研究中，治療后觀察組的PLT計數(shù)與APACHE-Ⅲ評分均顯著優(yōu)于對照組，且PLT、濃縮紅細胞及血漿的輸注量及PLT水平恢復正常時間、住ICU時間均顯著低于對照組，表明rhTPO聯(lián)合IVIG治療膿毒癥相關性PLT減少癥可有效糾正PLT減少，緩解病情，且能減少血液制品的使用，改善預后，這可能與rhTPO能在短時間內提升患者的PLT有關。

TNF-α是炎性反應的啟動因子，可與血管內皮細胞產生黏附作用，損傷血管內皮細胞，參與炎性反應，促進白細胞介素 1（IL-1）、轉化生長因子 -β（TGF-β）等炎性因子的釋放，促進炎性反應發(fā)生[18]，故膿毒癥相關性PLT減少癥與炎性反應的發(fā)生密切相關。vWF由多聚糖蛋白合成，主要來源于血管內皮細胞，內皮細胞受損時，大量vWF進入血液的活化血小板，vWF水平可反映其受損程度，兩者呈正相關[19]。此外，vWF水平與機體炎性反應密切相關[20]，故vWF水平可反映機體血管內皮細胞受損和機體炎性反應情況。IFN-γ的作用是介導細胞免疫反應，由Th1細胞因子分泌，當體內Th1細胞增多，Th1/Th2細胞比例失調，則細胞毒性隨之增強，血小板可進一步被破壞，IFN-γ與炎性反應的發(fā)生密切相關。本研究中，治療后，觀察組的TNF-α及vWF水平均顯著低于對照組，表明rhTPO聯(lián)合IVIG治療膿毒癥相關性PLT減少癥可保護血管內皮細胞，緩解機體炎癥。兩藥聯(lián)用，協(xié)同增效。且兩組均未發(fā)生嚴重不良反應，表明聯(lián)合用藥安全性好。

綜上所述，rhTPO聯(lián)合IVIG治療膿毒癥相關性PLT減少癥，可有效改善PLT減少，緩解病情，減少血液制品的使用，縮短住ICU的時間及PLT恢復正常時間，改善機體炎性狀態(tài)，且安全性好。